血栓調(diào)節(jié)蛋白和一氧化氮合酶在急性缺血性卒中患者中的變化及意義

汪 寧, 孫 軍, 劉 義, 鋒高軍, 劉圓方, 裴 雙,楊銀雪, 張在行, 張冬煥, 溫昌明

(河南省南陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科腦血管介入病區(qū), 河南 南陽, 473000)

急性缺血性卒中(AIS)是臨床常見的腦血管疾病之一,具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。早期神經(jīng)功能惡化(END)是AIS患者發(fā)病7 d內(nèi)常見并發(fā)癥之一,指經(jīng)血管內(nèi)規(guī)范化治療后,病情仍持續(xù)進展,神經(jīng)功能損傷呈進行性加重的現(xiàn)象。既往報道[3]稱,中國AIS患者END發(fā)生率約為30%, 且END是導(dǎo)致AIS患者高致殘率及高病死率的獨立危險因素。血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)作為血管內(nèi)凝血抑制因子,與凝血酶結(jié)合后可降低凝血酶的凝血活性,并促進凝血酶促凝作用轉(zhuǎn)為抗凝作用,在心腦血管疾病中占據(jù)重要位置。一氧化氮合酶(NOS)是存在于神經(jīng)吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的一種同工酶,可催化一氧化氮(NO), 與血管內(nèi)皮功能異常、腦梗死、缺血性腦卒中神經(jīng)毒性作用息息相關(guān)[4-5]。目前,END的發(fā)病機制尚無定論,早期發(fā)現(xiàn)END發(fā)生的危險因素對于改善AIS患者的預(yù)后具有重要意義。本研究探討TM、NOS在合并END與不合并END的ASI患者中的變化差異及其對END的預(yù)測價值,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取南陽市中心醫(yī)院2019年7月—2021年7月收治的90例AIS患者作為研究對象,患者入院前均未接受手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)影像學(xué)檢查確診AIS者; ② 發(fā)病后24 h內(nèi)入院,且入院時美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)[7]評分≤6分者; ③ 無其他感染、炎性反應(yīng)綜合征等疾病者; ④ 本人或其家屬知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 伴有嚴(yán)重器官功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病者; ② 伴有大面積腦梗死、心功能分級Ⅱ級及以上者; ③ 既往有精神類疾病史者; ④ 中途退出研究者。

根據(jù)發(fā)病7 d后神經(jīng)功能缺損量表(NDS)評分,將90例患者分為END組(NDS評分≥15分)29例和非END組(NDS評分<15分)61例。END組男19例,女10例,年齡62～73歲,平均(67.12±4.38)歲; 非END組男40例,女21例,年齡61～73歲,平均(67.08±4.41)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(編號2019010)。

1.2 方法

1.2.1 TM、NOS水平檢測: 分別于血管內(nèi)治療前、治療后3 d抽取患者空腹靜脈血5 mL, 置于含抗凝素離心管中,以3 000轉(zhuǎn)/min速度離心(離心半徑12.5 cm)15 min后分離上層血清,均分置于1號、2號離心管中,于-80 ℃條件下保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗法檢測1號離心管血清中TM水平,分光光度法檢測2號離心管血清中NOS水平。試劑盒均購于南京建成生物工程研究所。

1.2.2 NDS評分評估: 于入院后7 d時評估患者NDS評分, NDS包括意識、水平凝視功能、言語、肌力等8項內(nèi)容,滿分45分, NDS評分≥15分定義為存在神經(jīng)功能異常[8]。

1.2.3 臨床資料收集: 收集AIS患者發(fā)生END的可能影響因素,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、發(fā)作至入院時間、入院時生命體征(呼吸、血壓)、既往病史(高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病)、NIHSS評分、早期卒中風(fēng)險預(yù)測量表(ABCD2)評分和實驗室指標(biāo)[血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)、TM、NOS]水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 TM、NOS水平比較

治療前, 2組TM、NOS水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后3 d時, 2組TM、NOS水平低于治療前,且非END組TM、NOS水平低于END組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療前后TM、NOS水平比較

2.2 AIS患者發(fā)生END的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示, 2組患者性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、酗酒史、入院時生命體征(呼吸、血壓)、既往病史、NIHSS評分、ABCD2評分、UA、TG、CRP、FIB比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 與非END組比較, END組患者年齡較大,發(fā)作至入院時間較長, TM、NOS水平均較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 AIS患者發(fā)生END的單因素分析

2.3 AIS患者發(fā)生END危險因素的Logistic回歸分析

將END作為因變量(發(fā)生=1, 未發(fā)生=0), 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(賦值方法見表3), 進行Logistic回歸分析。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡≥65歲、發(fā)作至入院時間長、TM水平高、NOS水平高均為AIS患者發(fā)生END的獨立危險因素(P<0.05), 見表4。

表3 自變量賦值方法

表4 AIS患者發(fā)生END危險因素的Logistic回歸分析

2.4 TM、NOS水平對AIS患者END的預(yù)測價值

ROC曲線顯示, TM水平預(yù)測AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度、曲線下面積(AUC)分別為61.28%、86.19%、0.779; NOS水平預(yù)測AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度、AUC分別為68.64%、84.29%、0.724, 見圖1、表5。

圖1 TM、NOS水平預(yù)測AIS患者END的ROC曲線

表5 TM、NOS水平對AIS患者發(fā)生END的預(yù)測效能

3 討 論

AIS發(fā)作主要起因于局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的腦組織缺血、缺氧性病變壞死,高血壓、高脂血癥等均為誘發(fā)AIS的獨立危險因素[9]。隨著中國人口老齡化進程加快,老年人群AIS發(fā)病率逐年上升,且多數(shù)患者伴有冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病,增加了END發(fā)生風(fēng)險,不利于患者預(yù)后,同時給家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[10-11]。END發(fā)生機制復(fù)雜且目前尚未被完全闡明[12], 探索可有效預(yù)測AIS患者發(fā)生END的生物學(xué)標(biāo)志物對疾病診治具有重要的臨床意義。本研究單因素分析結(jié)果顯示,與非END組比較, END組患者年齡較大,發(fā)作至入院時間較長,TM、NOS水平較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

TM存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中,正常情況下濃度較低,可調(diào)節(jié)機體凝血與抗凝血的平衡,內(nèi)皮細(xì)胞受到損害可刺激TM釋放,此時TM作為細(xì)胞黏附因子參與心腦血管疾病的發(fā)生及進展。王海霞等[13]發(fā)現(xiàn), TM對內(nèi)皮損傷誘發(fā)的動脈粥樣硬化、腦梗死等心腦血管疾病具有一定預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示, END組TM水平顯著高于非END組,且Logistic回歸分析結(jié)果顯示TM水平升高是AIS患者發(fā)生END的獨立危險因素,表明內(nèi)皮細(xì)胞損傷在AIS患者END疾病進展中具有重要作用。NO可通過擴張腦血管、抑制血小板聚集等抗血栓作用保護神經(jīng)功能,與神經(jīng)沖動傳導(dǎo)、心腦血管功能變化等存在相關(guān)性。NO作為機體重要的信使分子,在腦梗死、腦卒中等多種疾病的病理機制中占據(jù)重要位置, NOS作為NO同工酶,其表達(dá)水平可間接影響細(xì)胞線粒體功能,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等生理過程,但AIS患者發(fā)生END后的NOS變化目前尚無定論[14-15]。本研究結(jié)果顯示, END組NOS水平顯著高于非END組,且Logistic回歸分析結(jié)果顯示NOS是AIS患者發(fā)生END的獨立危險因素,表明AIS患者發(fā)生END與NOS產(chǎn)生的神經(jīng)損傷作用相關(guān)。這或許是因為NOS可介導(dǎo)谷氨酸毒性,通過加重炎癥反應(yīng)等途徑產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用,參與機體遲發(fā)性神經(jīng)元損傷,繼而促使AIS患者發(fā)生END。MUIA C M等[16]發(fā)現(xiàn)性別、AIS持續(xù)時間可影響END的發(fā)生及進展,本研究則未發(fā)現(xiàn)性別比例、AIS持續(xù)時間與END相關(guān),這可能與本研究納入樣本量有限而導(dǎo)致結(jié)果存在偏差有關(guān),后續(xù)可針對性進一步深入研究加以驗證。

AIS發(fā)生后,病變腦組織側(cè)支循環(huán)供血不足,腦細(xì)胞有氧代謝減少,血管調(diào)節(jié)能力異常,可誘發(fā)END, TM、NOS水平亦隨之升高[17]。本研究ROC曲線顯示, TM水平預(yù)測AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度分別為61.28%、86.19%, NOS水平預(yù)測AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度分別為68.64%、84.29%, 提示TM、NOS可作為預(yù)測AIS患者發(fā)生END的生物學(xué)指標(biāo)。但END病情大多呈階梯式發(fā)展, TM、NOS水平是否對中晚期神經(jīng)功能惡化同樣具有預(yù)測作用有待繼續(xù)深入研究。

綜上所述,發(fā)生END的AIS患者血清TM、NOS水平較高, TM、NOS可作為預(yù)測AIS患者發(fā)生END的生物學(xué)指標(biāo)。但本研究為單中心回顧性研究,且樣本量相對較少,相關(guān)結(jié)論仍需未來開展多中心大樣本量臨床研究進一步佐證。