臨床藥師參與1 例新型冠狀病毒肺炎患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片的藥學(xué)服務(wù)

胡曉荔，許 悅，毛 棉

（1. 上海市公惠醫(yī)院，上海 200436； 2. 四川省腫瘤醫(yī)院·四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，四川成都 610041）

2019 年末，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發(fā)，其第5 代奧密克戎（Omicron）變異毒株刺突蛋白的數(shù)量變化，使COVID-19 疫苗產(chǎn)生的抗體有效性降低［1］，導(dǎo)致感染率上升。輝瑞公司研發(fā)的COVID-19 治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）對(duì)新型冠狀病毒第5代突變體表現(xiàn)出高效的抑制作用［2］。2022年2月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《藥品管理法》附條件批準(zhǔn)奈瑪特韋片/利托那韋片的進(jìn)口注冊(cè)，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕度至中度COVID- 19 患者，如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》（以下簡(jiǎn)稱《試行第九版》）中，診療方案納入特異性抗新型冠狀病毒藥物奈瑪特韋片/利托那韋片。本研究中，臨床藥師參與1 例COVID - 19 老年患者的救治，優(yōu)化了奈瑪特韋片/利托那韋片的服用方式，并對(duì)同時(shí)給予瑞舒伐他汀鈣片出現(xiàn)肝功能異?；颊哌M(jìn)行了用藥調(diào)整，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，82歲，因“新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性10天”入院。2022 年4 月25 日，檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性，有咳嗽咳痰，無(wú)發(fā)熱、胸悶、氣促等癥狀。5 月4 日，擬診斷為COVID-19（輕癥）收治入院。既往有乳腺癌、宮頸癌手術(shù)史40年，肺氣腫史20年，高血壓史20年，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史20 年，房顫、腦梗死史20 年?，F(xiàn)規(guī)律口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg、每晚1次，沙庫(kù)巴曲纈沙坦膠囊100 mg、每日1 次。無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，無(wú)家族遺傳史。體格檢查示，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音，雙下肢無(wú)水腫。

1.2 治療經(jīng)過(guò)

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示，白細(xì)胞（WBC）4.77 × 109/ L，中性粒細(xì)胞百分比（Neut%）67.44%；生化全項(xiàng)示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）8 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）23 U/L，堿性磷酸酶（ALP）85 U/L，總膽紅素（TBiL）13μmol/L；胸部CT 示，兩肺支氣管擴(kuò)張伴感染，肺氣腫，兩肺纖維灶，主動(dòng)脈、冠脈硬化。經(jīng)驗(yàn)性予以頭孢唑肟2 g、靜脈滴注、每日2 次抗感染，氨溴索30 mg、靜脈滴注、每日2次化痰、補(bǔ)液等對(duì)癥處理。5月12 日（D9），患者呼吸頻率25 次/分，心率93 次/分，氧飽和度93%，咳嗽咳痰加重，乏力不適。5 月13 日（D10），患者神志模糊，血常規(guī)示，WBC 10.17×109/L，Neut% 80.11%，C 反應(yīng)蛋白（CRP）94.63 mg/L；生化全項(xiàng)示，ALT 79 U/ L，AST 160 U/ L，ALP 111 U/ L，TBiL 22 μmol / L；N端B 型利鈉肽前體（NT - proBNP）＞35 000.0 pg/ mL。房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc）評(píng)分大于2分，抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED）評(píng)分大于3分，予呋塞米20 mg、靜脈注射、立即執(zhí)行利尿，低分子量肝素鈣4 100 AXaIU 抗凝等對(duì)癥處理?；颊郀I(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（NRS）評(píng)分大于3 分，腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估（PG-SGA）評(píng)分為10 分，存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，留置胃管，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液500 mL管喂、每日1次。5月12日，核酸初次陰性。5月13日，復(fù)查核酸為陽(yáng)性。5月15日（D12），醫(yī)師予以奈瑪特韋片/ 利托那韋片抗病毒治療，每12 h 口服1次，連續(xù)服用5 d。患者留置胃管，藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，指導(dǎo)護(hù)士制備奈瑪特韋片/利托那韋片混懸液，同時(shí)告知患者家屬藥物與其他食物藥物、間隔2 h。5 月17 日（D14），患者意識(shí)逐漸恢復(fù)正常，偶有咳嗽咳痰，生化全項(xiàng)示，ALT 297 U/ L，AST 281 U/ L，ALP 104 U/ L，TBiL 10μmol/L；轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高。臨床藥師考慮奈瑪特韋片/利托那韋片與瑞舒伐他汀鈣片可能存在藥物相互作用，通過(guò)抑制瑞舒伐他汀經(jīng)OATP1B1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致瑞舒伐他汀濃度升高。建議調(diào)整瑞舒伐他汀鈣片劑量為5 mg、每日1 次，醫(yī)師采納。計(jì)算R值確認(rèn)患者肝功能異常為肝細(xì)胞損傷型，建議給予異甘草酸鎂保肝治療，醫(yī)師采納。5 月18 日（D15），患者一般情況好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽咳痰，生化全項(xiàng)示，ALT 161 U/L，AST 95 U/L，TBiL 7 μmol/ L；轉(zhuǎn)氨酶較前下降。5 月19 日（D16），血常規(guī)示，WBC 7.96 × 109/ L，Neut% 76.11%，停用奈瑪特韋片/ 利托那韋片。5 月20 日（D17），ALT 87 U/ L，AST 38 U/L，ALP 68 U/L，TBiL 10μmol/L。5 月20 日、5月21日，患者新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性，于5月22日出院?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸Fig.1 Important clinical information and treatment timeline during the patient's hospitalization

2 討論

2.1 奈瑪特韋片/利托那韋片的臨床指征

奈瑪特韋主要阻斷蛋白酶介導(dǎo)的產(chǎn)物加工合成，抑制病毒復(fù)制，具有抗病毒作用。利托那韋是抗病毒藥增強(qiáng)劑，可減緩細(xì)胞色素P4503A（CYP3A）介導(dǎo)的奈瑪特韋的代謝，提高其治療濃度，協(xié)同抗病毒作用。奈瑪特韋與利托那韋均高度依賴CYP3A 清除的藥物，若與CYP3A 抑制劑合用會(huì)導(dǎo)致奈瑪特韋的濃度增加，可能引發(fā)不良反應(yīng)；若與CYP3A 誘導(dǎo)劑合用可能會(huì)加速奈瑪特韋和利托那韋的代謝，降低血藥濃度，導(dǎo)致療效降低或耐藥［3］。《試行第九版》中指出，奈瑪特韋片/利托那韋片適用人群為發(fā)病5 d 以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素，如大于60 歲老年人，以及心腦血管疾?。ê哐獕海⒙苑尾考膊?、糖尿病、慢性肝臟、腎臟疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病者等的成人和青少年（12～17 歲，體質(zhì)量≥40 kg）。此患者雖已確診多日，考慮老齡、疾病進(jìn)展，且無(wú)其他治療手段，具有使用該藥的臨床指征。

2.2 奈瑪特韋片/利托那韋片的服用方式

此患者意識(shí)模糊，留置胃管，考慮病情進(jìn)展，擬給予奈瑪特韋片/利托那韋片抗病毒治療。藥品說(shuō)明書提示，片劑需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。經(jīng)藥師查閱相關(guān)資料，了解到奈瑪特韋片/利托那韋片為速釋膜包衣片劑，咀嚼、掰開或壓碎并不改變其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。根據(jù)廠家提供的配制方法配制奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液。具體操作：取奈瑪特韋片2 片和預(yù)先粉碎成細(xì)小碎末的利托那韋片1 片，分別置不同的20 mL 注射器中。注意不要壓碎奈瑪特韋片，分別注水10 mL，并抽取空氣至15 mL 處，連續(xù)搖動(dòng)15 s，如藥片粘在注射器壁上，則輕輕敲擊使其脫落，并確保與水接觸，平放至少3 min，至完全溶解，分別得到乳白色的奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液。室溫4 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好，分別經(jīng)飼管給藥，首先給予奈瑪特韋混懸液，沖管后于5 min內(nèi)將利托那韋混懸液注入飼管，沖管［4］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，奈瑪特韋混懸液250 mg 和利托那韋混懸液100 mg 在不與食物同服情況下，奈瑪特韋最高血藥濃度（Cmax）為2 500 ng/mL，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為3 h，這與奈瑪特韋片/ 利托那韋片口服的即Cmax為2 210 ng/mL、tmax為3.0 h無(wú)異［5］。最終確定分別制備奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液，間隔2 min管喂。

2.3 引起肝功能異常的原因

此患者既往用藥史顯示長(zhǎng)期規(guī)律服用瑞舒伐他汀鈣片，入院時(shí)生化指標(biāo)正常，無(wú)甲、乙、丙型肝病史，肝功能正常。給予頭孢唑肟抗感染治療、氨溴索化痰8 d后，咳嗽咳痰未改善。D10，患者神志模糊，乏力不適，食欲減退，咳嗽咳痰癥狀較前有所加重，生化提示ALT 79 U/L，AST 160 U/L，ALP 111 U/L，TBiL 22μmol/L?；颊甙Y狀加重，轉(zhuǎn)氨酶升高，需首先考慮COVID-19引起的肝功能異常［6］。有研究報(bào)道，COVID-19 引起的肝功能異常發(fā)生率為14.8%～53.0%，主要表現(xiàn)為ALT /AST 異常，TBiL 輕度升高［7］。重癥COVID-19 患者肝功能異常的比例明顯高于非重癥患者［8］，且肝功能異常的患者更易進(jìn)展為重癥肺炎［9］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，COVID - 19 患者的嚴(yán)重急性肝功能異常與炎性指標(biāo)升高顯著相關(guān)，發(fā)生急性肝功能異常的患者有更嚴(yán)重的臨床病程，以及更高的重癥監(jiān)護(hù)病房入住率、插管、腎臟代替治療和死亡率［10］，故患者感染加重所致肝功能異常可能性存在。同時(shí)，藥師通過(guò)梳理患者的藥物治療史，發(fā)現(xiàn)患者入院時(shí)肝功能正常，排除既往用藥史所致肝功能異常。入院后給予頭孢唑肟、氨溴索、低分子量肝素鈣，頭孢唑肟引起的不良反應(yīng)主要為全身性損害（過(guò)敏性休克）、皮膚、血液循環(huán)系統(tǒng)損害，鮮有提及肝功能異常［11］；氨溴索未見肝功能異常的報(bào)道；低分子量肝素鈣可能會(huì)導(dǎo)致肝功能損傷。但相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)升高時(shí)間在5～7 d，且通常為一過(guò)性［12］，使用低分子量肝素鈣3 d 后，患者出現(xiàn)肝功能異常，存在時(shí)間差異。故藥物所致肝功能異常的可能性較小，結(jié)合患者病情進(jìn)展，考慮新型冠狀病毒感染所致肝功能損傷可能性大。

病理結(jié)果顯示，新型冠狀病毒所致肝功能異常主要是新型冠狀病毒的直接細(xì)胞毒性，肝細(xì)胞漿內(nèi)存在穗狀結(jié)構(gòu)的新型冠狀病毒顆粒，線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，糖原顆粒減少，組織學(xué)上可見大量肝細(xì)胞凋亡和部分雙核肝細(xì)胞，免疫組化結(jié)果顯示缺乏CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞［13］。有研究報(bào)道，新型冠狀病毒感染可激活人體免疫細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞的過(guò)度聚集、促炎細(xì)胞因子大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致肺、肝臟、心肌、腎臟等多器官損害［14］。因此，細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID - 19 患者發(fā)生肝功能損傷的重要原因之一。

D12，患者病情進(jìn)展，給予奈瑪特韋片/ 利托那韋片，服用2 d 后，患者神志清醒，偶有咳嗽，咳痰情況較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示，WBC 7.07 × 109/ L，Neut%75.41%，CRP 40.96 mg/L；生化全項(xiàng)示，ALT 297 U/L，AST 281 U/L，ALP 104 U/L，TBiL 10 μmol/L?；颊咭话闱闆r好轉(zhuǎn)，但轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高。一項(xiàng)納入2 246 例確診為新型冠狀病毒感染的非住院成人受試者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，奈瑪特韋片/利托那韋片組（n=1 120）和安慰劑組（n= 1 126）轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率分別為1.5%和2.4%［15］，顯著低于安慰劑組，提示奈瑪特韋片/利托那韋片所致肝功能異常的可能性較小。他汀類藥物引起肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為2.0%～2.7%［16-17］。一項(xiàng)納入672 例高脂血癥患者服用他汀類藥物后肝功能異常的研究結(jié)果顯示，1 倍正常值上限（ULN）＜ALT ＜3 ULN 的發(fā)生率為3.4%，ALT ≥3 ULN 的發(fā)生率為0.9%［18］。高劑量他汀藥物組強(qiáng)化調(diào)脂較正常劑量他汀類藥物患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高［19］。瑞舒伐他汀是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）高親和力的底物，利托那韋可抑制瑞舒伐他汀經(jīng)OATP1B1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致瑞舒伐他汀不能進(jìn)入肝細(xì)胞阻止膽固醇合成，使得其峰濃度升高，但不影響其半衰期［20］。有研究表明，含有利托那韋的復(fù)方制劑與瑞舒伐他汀聯(lián)用時(shí)瑞舒伐他汀Cmax為20.2 ng/mL，較單用時(shí)的4.34 ng/mL提高了近5 倍；半衰期從9.5 h 降至8.6 h，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。瑞舒伐他汀血漿濃度升高會(huì)提高轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)［22］。他汀類藥物所致轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制尚不明確，但具有一定的可預(yù)見性。可能原因是他汀類藥物誘導(dǎo)天門冬氨酸蛋白水解酶活化，增加肝細(xì)胞的凋亡，降低線粒體的輔酶Q10 水平，增加脫氧核糖核酸（DNA）氧化損傷，減少腺苷三磷酸（ATP）的合成。有研究報(bào)道，他汀類藥物通過(guò)改變小分子核糖核酸- 33（miRNA - 33）水平而改變膽汁的分泌速率，改變膽囊中膽汁的恢復(fù)，介導(dǎo)肝功能損害［23-25］。

此患者使用奈瑪特韋片/ 利托那韋片2 d 后，ALT和AST 分別升高至297 U/L 和281 U/L，奈瑪特韋片/利托那韋片可能導(dǎo)致瑞舒伐他汀鈣片血藥濃度升高，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高。采用諾氏評(píng)分（ADRs Naranjo）量表對(duì)奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片導(dǎo)致肝功能異常的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片的評(píng)分為6 分，很可能；奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片的評(píng)分均為5分，很可能。故患者轉(zhuǎn)氨酶升高考慮為奈瑪特韋片/利托那韋片聯(lián)用瑞舒伐他汀鈣片所致可能性大，但不能排除奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片單用的可能性。

2.4 藥學(xué)服務(wù)在新藥臨床使用中的重要性

藥學(xué)服務(wù)是醫(yī)療服務(wù)的組成部分［26］，是促進(jìn)合理用藥、提高醫(yī)療質(zhì)量、保證患者用藥安全的重要環(huán)節(jié)［27］。中國(guó)藥學(xué)會(huì)《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)》明確指出，藥師的工作內(nèi)容除傳統(tǒng)的藥品保障任務(wù)外，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，積極參與到患者的藥物治療中，在審方、調(diào)配、安全性監(jiān)測(cè)或藥物重整等環(huán)節(jié)中關(guān)注可能出現(xiàn)的藥物相互作用、不良反應(yīng)、重復(fù)用藥等風(fēng)險(xiǎn)，為臨床安全、合理、有效用藥發(fā)揮積極作用［28］。

患者安置胃管后，藥師重整醫(yī)囑，瑞舒伐他汀鈣片、沙庫(kù)巴曲纈沙坦膠囊均可通過(guò)管喂，碾碎或掰開膠囊不影響其藥代動(dòng)力學(xué)和療效。藥師排除藥品不良反應(yīng)，與醫(yī)師共同制訂奈瑪特韋片/ 利托那韋片給藥方案，查閱文獻(xiàn)后指導(dǎo)護(hù)士制備奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液，間隔5 min 內(nèi)給藥，且與其他食物、藥物間隔2 h給予?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，表明給藥方式可保證療效。

患者服用奈瑪特韋片/利托那韋片2 d后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)一步升高，排除疾病進(jìn)展后考慮為奈瑪特韋片/利托那韋片與瑞舒伐他汀鈣片的藥物相互作用所致。奈瑪特韋片/利托那韋片是CYP3A4 的抑制劑，瑞舒伐他汀鈣片不通過(guò)CYP3A4 代謝，藥品不良反應(yīng)可能與CYP 代謝酶的關(guān)系較小，但奈瑪特韋片/利托那韋片可抑制OATP1B1，抑制了OATP1B1 介導(dǎo)的瑞舒伐他汀鈣片的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致瑞舒伐他汀鈣片血藥濃度升高［21］。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）基于受損靶細(xì)胞類型對(duì)藥物性肝損傷（DILI）的分類標(biāo)準(zhǔn)，患者ALT 297 U/L，≥3 ULN，ALP 104 U/L，R≥5，考慮為肝細(xì)胞損傷型［29］，藥師建議加用異甘草酸鎂保肝治療，并調(diào)整瑞舒伐他汀鈣片劑量為5 mg、每日1 次。復(fù)查生化全項(xiàng)示，ALT 87 U/L，AST 38 U/L，ALP 68 U/L，TBiL 10μmol/L，肝功能好轉(zhuǎn)，2 d后2次核酸檢測(cè)陰性，出院。

2.5 小結(jié)

COVID - 19 患者合并肝功能異常發(fā)生率較高，藥師排除其他藥品不良反應(yīng)，考慮疾病進(jìn)展，制訂奈瑪特韋片/利托那韋片給藥方案。藥師查閱相關(guān)資料，確定制作混懸液方式，經(jīng)后續(xù)試驗(yàn)證實(shí)口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯差異。奈瑪特韋片/ 利托那韋片可能存在潛在藥物相互作用、發(fā)生藥品不良反應(yīng)，除應(yīng)盡量避免聯(lián)用經(jīng)CYP3A 代謝的藥物、食物外，考慮到經(jīng)OATP1B1 轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用，藥師建議醫(yī)師調(diào)整瑞舒伐他汀鈣片的劑量，并確定患者為肝細(xì)胞損傷型，選擇異甘草酸鎂保肝治療。藥師積極參與患者的藥物治療方案的制訂，選擇管喂給藥方式，密切關(guān)注藥物的相互作用和不良反應(yīng)，保證了藥品的安全、有效、合理使用。