痛瀉要方合四逆散治療腹瀉型腸易激綜合征療效及安全性系統(tǒng)評價*

胡彥君，黃潔瑤，肖亞平，方 偉，楊浩然，鐘良才，羅小河，李柏群

（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院，重慶 404000）

腸易激綜合征（IBS）為臨床常見慢性腸道功能紊亂性疾病，持續(xù)、反復(fù)發(fā)作，臨床主要表現(xiàn)為排松散便或水樣便，主要癥狀為腹痛或腹部不適，常伴排便習(xí)慣改變和（或）大便性狀異常［1］，女性發(fā)病率為男性的2～4 倍［2］。根據(jù)癥狀，腹瀉型IBS（IBS-D）為IBS 最常見的一個亞型［3］，其具有普遍性、慢性、反復(fù)性的特點，且常與其他功能性腸道疾病有重疊癥狀［4］，無明顯致死性，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與身心健康。目前，IBS-D尚無理想的治療方法和藥物。止瀉藥、5-羥色胺（5-HT）劑和解痙藥通常用作一線或二線治療藥物，但重復(fù)和長期使用存在耐藥性［5］，也易發(fā)生不良反應(yīng)［6］。痛瀉要方記載于朱丹溪的《丹溪心法·泄瀉卷》，被歷代醫(yī)家作為治療肝郁脾虛型泄瀉的首選方劑，治療包括IBS-D 在內(nèi)的胃腸道功能障礙疾病的療效較好［7］。四逆散是張仲景在《傷寒論》中記載的治療溫?zé)岵〉拇硖幏剑Ｓ糜谥委熞蚋斡羝碌碾涓固弁春托估轮氐茸C候。痛瀉要方通過減輕行為痛覺、內(nèi)臟超敏反應(yīng)和止瀉來減輕IBS-D 癥狀，能抑制蛋白酶激活受體2（PAR-2）表達，降低結(jié)腸黏膜中P 物質(zhì)（SP）、腫瘤壞死因子- α（TNF-α 和白細(xì)胞介素-6）（IL-6）的水平，并減少糞便絲氨酸蛋白酶［8］。四逆散已被廣泛用于治療肝炎、功能性消化不良、抑郁癥、胃腸道等疾?。?］，其治療IBS 的療效較好，且不良反應(yīng)較少［10］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四逆散可顯著提高模型大鼠的腹部縮回反射（AWR）的最小容量閾值，并能緩解內(nèi)臟超敏反應(yīng)狀態(tài)［11-12］。兩方合用，既可疏肝條達氣機，又可補脾升發(fā)陽氣。為此，本研究中采用Meta 分析的方法評價了痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 的有效性與安全性，為臨床應(yīng)用提供循證參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 的隨機對照試驗（RCT）。無論是否實施盲法、分配隱藏及報道失訪和退出情況，僅限中英文文獻。研究對象為IBS - D 患者，符合《2020 年中國腸易激綜合征專家共識意見》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，臨床分型為腹瀉型；年齡、性別不限，組間基線一致性良好；無嚴(yán)重的心、肝、腎功能異常；非孕婦、兒童及老年患者；無潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸道腫瘤等器質(zhì)性病變，無痢疾、腸寄生蟲、乳糖不耐受癥、藥品不良反應(yīng)引起的排便異常；無消化系統(tǒng)手術(shù)史和精神病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：僅有摘要；臨床診斷符合IBS，但臨床分型為便秘型或腹瀉與便秘交替型；無對照藥品；重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)重復(fù)或錯誤；數(shù)據(jù)無法提取和利用。

1.2 文獻檢索策略

采用計算機檢索PubMed，The Cochrane Library，Embase，Medline 及中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫，檢索時限為自建庫起至2022 年2 月。中文數(shù)據(jù)庫采用題名和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索，檢索詞為“痛瀉要方”“四逆散”“腸易激綜合征”及“痛瀉要方”AND“四逆散”AND“腸易激綜合征”；英文檢索詞為“Tongxie Yaofang”“Sinisan”“irritable bowel syndrome（IBS）”及“Tongxie Yaofang”AND“Sinisan”AND“irritable bowel syndrome”O(jiān)R“IBS”。包括會議論文和學(xué)位論文。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由2 位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻和提取數(shù)據(jù)。首先閱讀文題及摘要進行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻，并交叉核對，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進一步閱讀全文進行復(fù)篩，如遇分歧則與第三方討論決定，直到達成一致意見。提取納入研究中第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等信息。其中，結(jié)局指標(biāo)包括①腹痛、腹脹、腹瀉癥狀積分，②總有效率，③5 - 羥色胺（5 - HT）水平，④中醫(yī)癥狀總積分，⑤大便次數(shù)、大便性狀、體倦乏力癥狀積分，⑥復(fù)發(fā)率，⑦血清白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素8（IL-8）水平，⑧不良反應(yīng)，⑨生活質(zhì)量。

按Cochrane 評價手冊中的風(fēng)險偏倚評估工具進行質(zhì)量評價，包括隨機分配方法、隱蔽分組、是否采用盲法、是否對結(jié)局評估實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。由2 位評價員獨立完成，再進行交叉核對。如遇分歧則雙方討論決定，或由第三方裁決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件處理數(shù)據(jù)。二分類結(jié)局指標(biāo)的效益值用相對危險度（RR）表示，連續(xù)結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)采用均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（95%CI）。通過Q檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間的P≥0.1 且I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；反之，則進行敏感性分析，再采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。若異質(zhì)性過大，則僅作描述性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。針對文獻數(shù)不少于10篇的指標(biāo)作倒漏斗圖分析，觀察其分布形態(tài)，判斷是否有發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入文獻基本信息

初步檢索出相關(guān)文獻65 篇，經(jīng)過NoteExpress 軟件查重剔除后獲得文獻43 篇；通過閱讀文獻標(biāo)題和摘要后獲得文獻24篇，去除非RCT、疾病分型不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及不相關(guān)文獻，剩余17 篇文獻；再閱讀全文后排除4篇無陽性對照、1篇指標(biāo)不符合要求、2篇數(shù)據(jù)無法提取的文獻。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

最終共納入10 篇文獻［13-22］，均為中文文獻，未見多中心試驗研究，發(fā)表時間為2011 年至2016 年，涉及IBS - D 患者692 例。其中，試驗組（采用痛瀉要方合四逆散治療）361例，對照組（采用化學(xué)藥物治療）331例。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

納入的研究質(zhì)量不高。10 項研究［13-22］均提及隨機分組，2 項研究［13，22］采用隨機數(shù)字表法；1 項研究［18］采用就診先后順序隨機分組；1項研究［16］采用平行對照方法，按患者就診的先后順序進行編號，采用DPS 統(tǒng)計軟件的完全隨機分組；其余6 項研［14-15，17，19-21］究均未詳細(xì)描述隨機方法。所有研究均未交代分配隱藏方式。3 項研究［16，21-22］報道了“隨訪”“復(fù)發(fā)率”，隨訪時間為6個月，但未詳細(xì)描述隨訪方式；2項研究［16，18］報道了未出現(xiàn)病例退出或失訪情況。5 項研究［15-16，18-20］報道了不良反應(yīng)。所有研究均未描述盲法的實施過程，也無對結(jié)局評價者設(shè)盲，無利益沖突的聲明描述。選擇性報告研究和其他偏倚來源均不清楚。所有研究均提及患者年齡、性別等一般資料具有可比性。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具進行納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價。結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果Fig.2 Results of quality evaluation of included studies

2.3 Meta 分析

總有效率：10項研究［13-22］比較了痛瀉要方合四逆散與其他方法治療IBS-D的總有效率。各研究的P=0.98，I2=0，表明異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果試驗組的總有效率顯著優(yōu)于對照組［OR=3.88，95%CI（2.52，5.99），P＜0.01］。詳見圖3 A。

圖3 痛瀉要方合四逆散治療腹瀉型腸易激綜合征療效Meta分析森林圖A.Total effective rate B.Total score of TCM symptoms C.Scores of abdominal pain，bloating，and diarrhea symptoms D.Scores of stool and fatigue symptomFig.3 Meta-analysis plot of the two groups

中醫(yī)癥狀總積分：3 項研究［15-16，18］報道了中醫(yī)癥狀總積分，各研究的P=0.06，I2=64%，表明異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果3 項研究試驗組患者中醫(yī)癥狀總積分均顯著低于對照組［MD=-1.01，95%CI（-1.30，-0.72），P＜0.01］。詳見圖3 B。為降低研究間的異質(zhì)性，對結(jié)局指標(biāo)單項癥狀積分（腹痛、腹脹、腹瀉和大便次數(shù)、體倦乏力）等異質(zhì)性因素進行亞組分析，以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。4 項研究［14，16，18，20］報道了腹痛（215 例）、腹脹癥狀（208 例）積分情況，2 項研究［14，20］報道了腹瀉癥狀（106 例）積分情況，各研究的P＞0.1，I2= 0，表明異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果試驗組患者腹痛、腹脹、腹瀉癥狀積分均明顯低于對照組［MD= - 0.27，95%CI（- 0.33，- 0.21），P＜0.01］。詳見圖3 C。大便與體倦乏力癥狀積分：2 項研究［16，18］報道了大便次數(shù)（107例）、大便性狀（115例）、體倦乏力癥狀（95例）積分情況，各研究的P＞0.1，I2=11%，表明異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果試驗組患者大便次數(shù)、大便性狀、體倦乏力癥狀積分均顯著低于對照組［MD= -0.21，95%CI（-0.32，-0.10），P＜0.01］。詳見圖3 D。

復(fù)發(fā)率：3 項研究［16，21-22］比較了痛瀉要方合四逆散與其他藥物治療IBS-D 的復(fù)發(fā)率。文獻［16］研究顯示，試驗組復(fù)發(fā)1 例，復(fù)發(fā)率4.00%；對照組復(fù)發(fā)3 例，復(fù)發(fā)率12.00%。文獻［21］研究顯示，隨訪1個月后，所有患者均無復(fù)發(fā)。文獻［22］研究顯示，試驗組隨訪24 例，5 例失訪，復(fù)發(fā)4 例；對照組隨訪18 例，失訪4 例，復(fù)發(fā)10 例。結(jié)果顯示，試驗組復(fù)發(fā)率低于對照組，但需更多臨床研究進一步驗證。

安全性評價：納入研究的10 項RCT 中，1 項研究［18］觀察的65 例患者在治療過程中均未出現(xiàn)肝腎功能、尿糞常規(guī)、心電圖異常情況及不良反應(yīng)；有4 項研究［15-16，19-20］僅報道了試驗組和對照組均未發(fā)生不良反應(yīng)；其余研究未報道不良反應(yīng)?？梢?，納入研究對不良反應(yīng)的報道較少，推測在臨床應(yīng)用中，痛瀉要方合四逆散治療IBS-D的不良反應(yīng)較少。

其他：有3項研究分別比較了痛瀉要方合四逆散與其他藥物對IBS - D 患者治療前后大便急迫與肛門墜脹［14］、5 - HT 水平［14］、IL - 8/ IL - 1β 水平［13］、睡眠障礙及焦慮程度［16］的改善情況。結(jié)果顯示，試驗組優(yōu)于對照組。但上述文獻提供的數(shù)據(jù)資料不完整，且樣本量偏小，故無法進行數(shù)據(jù)合并分析。

2.4 發(fā)表偏倚分析

倒漏斗圖適用于研究文獻數(shù)量不少于10 篇的情況。本研究中僅總有效率分析共納入10項研究，其他結(jié)局指標(biāo)納入文獻量均少于10 篇，故僅對其總有效率進行倒漏斗圖分析，結(jié)果見圖4。可見，整體圖形呈不對稱性，提示可能存在發(fā)表偏移或方法學(xué)質(zhì)量低，原因可能與盲法、分配隱藏的實施不嚴(yán)謹(jǐn)，或納入試驗樣本量小有關(guān)；2 篇研究［13-14］由于數(shù)據(jù)權(quán)重一致，導(dǎo)致結(jié)果完全重合。

圖4 總有效率的偏倚分析倒漏斗圖Fig.4 Inverted funnel plot of bias analysis for total effective rate

2.5 用藥分析

2.5.1 用藥頻次

將納入研究的痛瀉要方合四逆散加減方具體藥物組方頻次進行分析，共有20 味中藥，中藥出現(xiàn)頻次數(shù)見圖5。20 味中藥使用總頻次為75 次，使用頻次不少于5次的中藥共8味，前6味（柴胡、白芍、白術(shù)、防風(fēng)、陳皮、甘草）使用頻次較高，共出現(xiàn)48次，占總使用頻次的64.00%；其余12味中藥使用頻次較少。

圖5 納入文獻的藥物組方頻次Fig.5 Frequency for the compositions of included studies

2.5.2 藥物功效分類及使用頻次

根據(jù)中國中醫(yī)藥出版社出版的《中藥學(xué)》對20味中藥按藥物功效進行分類，使用頻次由高而低依次為補虛藥、理氣藥、解表藥、活血止痛藥、利水滲濕藥、收澀藥、消食藥、清熱藥。詳見表2。

表2 藥物功效分類及使用頻次統(tǒng)計（n=75）Tab.2 Frequency statistics of drug classification by efficacy（n=75）

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析

IBS - D 是一種慢性功能性胃腸道疾病，為IBS 常見的亞型之一，特征是腹痛/不適和腹瀉，且無明顯的病理學(xué)依據(jù)［23］，患者的生活質(zhì)量低于其他亞型［24］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBS - D 屬“泄瀉”“腹痛”等范疇，因飲食不節(jié)、內(nèi)傷走情、感受外邪、勞役稟賦等致肝脾失調(diào)，脾運失常，肝氣郁結(jié)，進而橫逆乘脾，致脾胃升降失調(diào)、氣機逆亂，出現(xiàn)腹痛、泄瀉等癥狀［25］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBS-D發(fā)病機制主要包括胃腸道功能異常、內(nèi)臟感覺異常、腸黏膜免疫活性增加、腸通透性增加、腦腸相互作用、腸道感染等［26］。治療藥物有洛哌丁胺/ 膽汁酸螯合劑、解痙劑、三環(huán)類抗抑郁藥和利福昔明等［27］，但效果不佳。以往RCT 結(jié)果顯示，痛瀉要方合四逆散可顯著緩解D-IBS患者的癥狀，并改善其生活質(zhì)量［13-22］。

中醫(yī)藥治療IBS - D 能“無失天信，無逆氣宜”，辨證論治在控制疾病病情、預(yù)防IBS-D 復(fù)發(fā)等方面具有顯著優(yōu)勢［28］。痛瀉要方合四逆散中，柴胡疏肝解郁、升陽舉陷，白芍養(yǎng)肝陰、調(diào)肝氣、緩急止痛，白術(shù)燥濕利水、補氣健脾，枳實破氣除痞、疏暢氣機，防風(fēng)升清止瀉，陳皮理氣調(diào)中、醒脾燥濕，甘草緩急止痛、益氣和中并調(diào)和諸藥，諸藥合用具有疏肝理脾、調(diào)氣機止痛瀉的功效，可有效改善患者的病情。痛瀉要方具有緩解平滑肌收縮和減少內(nèi)臟超敏性的功效，可能與結(jié)腸組織中5 - HT 和P 物質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān)［29］；四逆散中主要成分芍藥苷、柚皮苷、甘草酸可能是治療IBS的潛在成分［30］。范玉玲等［31］對四逆散治療IBS的綜合療效進行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，四逆散加減治療IBS 的臨床療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)療法。盡管痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 在臨床和基礎(chǔ)研究方面均已獲得一定效果，但目前臨床上仍缺乏較高循證證據(jù)的支持。

本研究中對納入的10 篇文獻進行了綜合分析，結(jié)果顯示，痛瀉要方合四逆散治療IBS-D的總有效率，腹痛、腹脹、腹瀉癥狀積分，大便次數(shù)、大便性狀、體倦乏力癥狀積分均顯著優(yōu)于對照組；且臨床癥狀存在明顯異質(zhì)性，可能由于針對臨床總有效率和癥狀評分的評估標(biāo)準(zhǔn)不同；試驗組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，但需更多臨床研究進一步驗證；兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

在用藥分析上，本研究結(jié)果顯示，使用頻次較高的6 味中藥為柴胡、白芍、白術(shù)、防風(fēng)、陳皮、甘草。其中，柴胡升陽舉瀉、疏肝理氣，白術(shù)健脾益氣，白芍止痛理氣、活血養(yǎng)血，防風(fēng)升清止瀉、燥濕止痙，陳皮理氣疏肝、調(diào)暢氣機，甘草補脾益氣、調(diào)和諸藥。這些高頻藥物提示中藥治療IBS-D 宜疏肝健脾，滲濕止瀉，調(diào)和脾胃。使用頻率最高的為補虛藥，其次為理氣藥，提示臨床治療IBS-D 可采用疏肝理脾的治療原則及補而不滯的用藥理念。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價及研究局限性

10項研究中，僅2項研究采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，2 項研究采用就診先后順序進行隨機分組，其余文獻僅簡單提及隨機，未對隨機序列的產(chǎn)生進行描述，導(dǎo)致在隨機風(fēng)險評價時多數(shù)研究存在的風(fēng)險是不確定的，增加了研究過程中的選擇偏倚；所有研究均未描述盲法的實施過程，導(dǎo)致無法避免測量偏倚和實施偏倚，影響研究結(jié)果的真實性和客觀可靠性；所有研究均未報道分配隱藏方案，則無法避免選擇偏倚；只有2項研究報道無脫落、病例退出情況，其余研究均未報道，故無充分信息判斷結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整。納入研究多采用臨床癥狀、體征等綜合指標(biāo)，未采用反映IBS-D患者心理狀態(tài)的評價指標(biāo)，故存在觀察評價體系不完善。且多數(shù)研究未在研究目的中寫明觀察指標(biāo)，直接報道研究結(jié)果，故無充分信息判斷是否為選擇性報道結(jié)局。所有研究均未報道研究方案的注冊、樣本數(shù)計算、利益沖突等情況，導(dǎo)致研究結(jié)果的質(zhì)量無法保證。目前，有關(guān)痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 的臨床RCT 較少，且均未估算樣本含量，納入研究的樣本都普遍偏小，最少僅23例患者，檢驗效能較低，研究結(jié)果的可靠性和可信度有待進一步確認(rèn)。在結(jié)局指標(biāo)方面，總有效率為復(fù)合型的結(jié)局指標(biāo)，尚缺乏統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)，且指標(biāo)報告不統(tǒng)一，難以進行客觀、公正地評價，也給二次文獻分析帶來困難。在安全性方面，本研究中僅有5 篇文獻報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況［15-16，18-20］。

3.3 展望

痛瀉要方合四逆散治療IBS-D 療效良好，能顯著改善患者腹痛、腹脹、腹瀉、大便次數(shù)增多、體倦乏力等臨床癥狀。但受納入研究質(zhì)量的限制，上述結(jié)論，特別是安全性尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT 進一步驗證。未來的研究應(yīng)加強方案的頂層設(shè)計，選取客觀、公認(rèn)的結(jié)局評價指標(biāo)，RCT 研究結(jié)果應(yīng)嚴(yán)格按國際公認(rèn)的《隨機對照試驗報告規(guī)范》等進行報告，嚴(yán)格進行質(zhì)量控制，如隨機、分配隱藏、結(jié)果分析等各個環(huán)節(jié)，使研究結(jié)論更客觀、準(zhǔn)確。