達(dá)格列凈、沙格列汀分別聯(lián)用二甲雙胍對2 型糖尿病患者糖脂代謝的影響*

李 梅，虞 澤，宋傳軍，付聿明，趙麗君，吳繼紅，徐樂怡，徐正龍△

（1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬興化市人民醫(yī)院，江蘇泰州 225700； 2. 阿德萊德大學(xué)阿德萊德健康與醫(yī)學(xué)科學(xué)院，澳大利亞5000； 3. 甘肅省武威市涼州區(qū)醫(yī)院，甘肅武威 733000； 4. 徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇徐州 221004）

2 型糖尿?。═2DM）以慢性高血糖和碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝紊亂為特征，單一藥物治療已不能滿足臨床需求。雖然二甲雙胍為一線口服降糖藥物，但鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體- 2（SGLT2）抑制劑和二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑可提供額外的血糖和體質(zhì)量控制，低血糖風(fēng)險(xiǎn)最?。?-2］。達(dá)格列凈屬SGLT2 抑制劑，不依賴胰島素，可將多余的糖從尿中排出。沙格列汀屬DPP4抑制劑，可提高人體胰高血糖素樣肽- 1（GLP - 1）水平，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌，抑制α 細(xì)胞分泌，提高血糖控制效果。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了血糖水平和血脂之間的相關(guān)性［3］。本研究中比較了達(dá)格列凈、沙格列汀分別聯(lián)用二甲雙胍對T2DM 患者血糖和血脂指標(biāo)的影響，為T2DM的臨床診治提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；年齡超過20歲，接受治療至少3 個月并定期隨訪血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C）和血脂。本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號為JSXHRYLL - NK - 201922），患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥；哺乳期；嚴(yán)重肝、腎功能不全；血液疾病、胰腺炎病史、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、血糖控制失敗；對本研究中所用藥物存在禁忌證。

病例選擇與分組：選取揚(yáng)州大學(xué)附屬興化市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2019 年8 月至2022 年12 月收治的T2DM患者60 例，隨機(jī)分為達(dá)格列凈組（35 例）和沙格列汀組（25 例）。沙格列汀組患者男20 例，女5 例；達(dá)格列凈組患者男26 例，女9 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

沙格列汀組患者予沙格列汀片（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193008，規(guī)格為每片5 mg），每日1 次，每次5 mg，晨服；聯(lián)用鹽酸二甲雙胍緩釋片（悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051289，規(guī)格為每片0.5 g），每日2 次，每次0.5 g，餐后服用。達(dá)格列凈組患者予達(dá)格列凈片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準(zhǔn)字HJ20170119，規(guī)格為每片10 mg（以C21H25ClO6計(jì)）］，每日1次，每次10 mg，晨服；聯(lián)用鹽酸二甲雙胍緩釋片，每日2次，每次0.5 g，餐后服用。兩組患者均干預(yù)3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

監(jiān)測并記錄患者的血糖指標(biāo)，包括空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、HbA1C；血脂指標(biāo)，包括肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），腎功能指標(biāo)血肌酐（SCr）、血尿酸（SUA）；低血糖、其他功能器官損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用X±s表示。采用Shapiro-Wilks檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；反之，則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以干預(yù)組（沙格列汀組和達(dá)格列凈組，組間效應(yīng)），采樣時間（干預(yù)前和干預(yù)3 個月后，時間效應(yīng)），性別（男性和女性），干預(yù)組與采樣時間的交叉效應(yīng)（時間×組間效應(yīng)）作為自變量固定效應(yīng)因子；以受試者編號作為隨機(jī)因子，進(jìn)行混合線性模型分析，檢驗(yàn)干預(yù)3 個月后的組間差異，并采用Bonferroni校正后的事后檢驗(yàn)。對進(jìn)行混合線性模型分析的殘差進(jìn)行Q-Q 作圖和正態(tài)性檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，則對因變量進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后再次進(jìn)行混合線性模型分析。采用Jamovi 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和混合線性模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有指標(biāo)整體上都不呈正態(tài)分布（Shapiro - Wilk檢驗(yàn)P＜0.05），故需使用對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，轉(zhuǎn)換后數(shù)據(jù)整體呈正態(tài)分布。固定效應(yīng)模型校準(zhǔn)性別后，時間效應(yīng)、組間效應(yīng)總體上顯著（P＜0.05），表明干預(yù)3個月后與干預(yù)前比較差異顯著，事后檢驗(yàn)結(jié)果可采納。

對血糖指標(biāo)的影響：由于HbA1C和PBG數(shù)據(jù)收集缺失，故未進(jìn)行分析。由表2 和圖1 可知，達(dá)格列凈組與沙格列汀組患者的FBG均顯著降低（時間效應(yīng)P=0.005），由于時間×組間效應(yīng)分析的P=0.035，故可進(jìn)行事后分析；結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組患者的FBG 降低更顯著（P=0.001）。

圖1 2種治療方案對FBG的影響Fig.1 Effects of two treatment regimens on FBG

表2 2種治療方案對FBG的影響Tab.2 Effects of two treatment regimens on FBG

對血脂指標(biāo)的影響：達(dá)格列凈組與沙格列汀組患者的肝、腎功能指標(biāo)ALT，AST，HDL-C，SCr，SUA 均無顯著差異（P＞0.05），故未進(jìn)行分析。由圖2 可知，達(dá)格列凈組和沙格列汀組患者的LDL-C 和TC 均顯著降低（P=0.011，＜0.001）；TG均無顯著差異（P=0.310），雖時間×組間效應(yīng)分析的P=0.030，但事后分析已失去意義；達(dá)格列凈組干預(yù)3個月后TG降低趨勢明顯（P=0.091）。

圖2 2種治療方案對血脂指標(biāo)的影響A.TC B.TG C.LDL-CFig.2 Effects of two treatment regimens on blood lipids indicators

安全性：兩組均未發(fā)生低血糖、其他器官功能損害等不良反應(yīng)。

3 討論

T2DM 是進(jìn)行性疾病，單一藥物控制血糖效果不佳，通常需聯(lián)用其他藥物［4-5］。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)用二甲雙胍與沙格列汀聯(lián)用二甲雙胍均能降低FBG，前者效果更好；2 種治療方案均能降低LDL-C 和TC，但TG 的降低作用不顯著，前者干預(yù)3 個月后TG 降低趨勢更明顯。

二甲雙胍治療T2DM，可增加胰島素敏感性，減慢脂肪分解的速率，從而減少肝臟中游離脂肪酸的轉(zhuǎn)化［6-7］。SOLYMáR 等［8］的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可降低60 歲患者的體質(zhì)量，改善其血脂指標(biāo)。SGLT2 抑制劑通過增加尿葡萄糖排泄來降低血漿葡萄糖水平，由于其不依賴胰島素的作用機(jī)制，可與其他降糖藥（包括胰島素）聯(lián)用，低血糖風(fēng)險(xiǎn)最?。?-10］。T2DM的表型和病理生理學(xué)存在種族差異。SCHEEN［11］比較了SGLT2 抑制劑聯(lián)用二甲雙胍與安慰劑聯(lián)用二甲雙胍治療亞洲和非亞洲T2DM 患者的療效，結(jié)果顯示，前者治療亞洲和非亞洲患者的臨床療效相當(dāng)。DPP4 抑制劑影響T2DM 患者血脂譜的作用機(jī)制尚不清楚，可能與GLP - 1 受體有關(guān)?；趯δc促胰島素失活的預(yù)防，DPP4 抑制劑可能抑制胃腸道脂質(zhì)的吸收。LIN 等［4］和STEPHAN 等［12］的研究顯示，DPP4 抑制劑單用或與其他口服降糖藥聯(lián)用都能改善T2DM 患者的血糖。MEN等［13］、阿克拜爾·烏普等［14］、王彪等［15］的研究結(jié)果顯示，沙格列汀與其他DPP4 抑制劑的療效相當(dāng)，但控制血糖的效果劣于利拉魯肽和達(dá)格列凈。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)用二甲雙胍與沙格列汀聯(lián)用二甲雙胍均能有效控制T2DM 患者的血糖和血脂指標(biāo)，前者降低FBG 作用更顯著。由于本研究中樣本量偏小，觀察時間較短，干預(yù)后采血時間略有差異，今后需進(jìn)行更大樣本量的長期臨床觀察加以驗(yàn)證。