絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險(xiǎn)與肌源性因子及骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究

彭竑程 李雨真 華臻 王建偉 陳浩 梁杰*

1.錫山區(qū)人民醫(yī)院東亭分院,江蘇 無(wú)錫 214101

2.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023

3.南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附院,江蘇 無(wú)錫 214071

骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后女性高發(fā)的一種骨代謝疾病,易致腰髖橈等骨折的發(fā)生。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,中國(guó)50歲以上女性骨質(zhì)疏松患病率高達(dá)20.7 %,60歲以上患病人群中女性占比急劇增加[1]。中國(guó)女性比其他人群更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折,估約40 %女性在絕經(jīng)后會(huì)經(jīng)歷骨質(zhì)疏松性骨折[2]。我國(guó)絕經(jīng)后女性常常伴隨著骨量減少和肌肉減少這兩大癥狀,這種混合性因素被認(rèn)為是絕經(jīng)后女性發(fā)生骨折的主要原因之一。

現(xiàn)代研究表明骨骼與肌肉密不可分,在生理、解剖、遺傳及功能上相互依存,形成“肌骨單位復(fù)合體”概念,兩者之間存在同步力-機(jī)械感受效應(yīng)以及偶聯(lián)肌骨內(nèi)環(huán)境的調(diào)控因子,這兩種模式雖然機(jī)制不盡相同,但最終都是通過(guò)信號(hào)傳遞共同調(diào)控骨代謝,維持骨骼之間成骨與破骨的動(dòng)態(tài)平衡[3-4]。近年來(lái),越多研究證實(shí)了肌肉通過(guò)內(nèi)分泌及旁分泌等肌源性因子參與對(duì)骨骼的調(diào)控,并且已然確定其與骨密度、骨骼肌肌力、肌肉質(zhì)量及功能存在相關(guān)性。肌肉分泌因子如irisin、MSTN等以及肌骨界面間調(diào)控因子胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)等促使肌骨間信號(hào)串?dāng)_,形成調(diào)控肌肉質(zhì)量與骨骼間分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控骨代謝平衡[5-7]。目前關(guān)于骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究逐漸展開(kāi),然而這些肌骨代謝物是否能與骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)尚未見(jiàn)研究。因此,筆者就此探究絕經(jīng)后女性人群肌骨代謝指標(biāo)、BMI及BS與FRAX評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系,為后續(xù)優(yōu)化骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供依據(jù),以期為絕經(jīng)后女性早期篩查及預(yù)防骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生提供更經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的參考。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

收集2021年6月至2022年6月于江蘇省無(wú)錫市南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院門診就診絕經(jīng)性女性患者215例,受試者來(lái)源于無(wú)錫本地社區(qū)鄉(xiāng)鎮(zhèn),年齡48～81歲,平均年齡為63.6歲。納入標(biāo)準(zhǔn):自然絕經(jīng)1年以上,絕經(jīng)年齡45歲以上的健康婦女。排除標(biāo)準(zhǔn):既往骨折病史、自身免疫性疾病、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺相關(guān)病變、糖尿病、骨軟化癥、肝腎功能不全、腫瘤艾滋等影響生存的嚴(yán)重疾病、精神意識(shí)障礙、骨代謝異常病變及半年內(nèi)服用過(guò)影響骨代謝藥物者。經(jīng)篩查后共有184例絕經(jīng)后女性符合參與研究,所有受試者均簽署知情同意書,且本研究通過(guò)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查受理號(hào):YKT2021032905)。

1.2 方法

1.2.1基線資料:由無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科醫(yī)生收集受試者身高、體重、既往骨折史、吸煙飲酒史、激素使用史、父母骨折史等,以用于進(jìn)行計(jì)算BMI、BS及FRAX評(píng)分。BMI=體重(kg)/身高2(m2);體表面積(女)=0.007 3×身高(m)+0.012 7×體重(kg)-0.210 6。

1.2.2骨密度測(cè)定:由無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院放射科醫(yī)生采用美國(guó)GE-LUNAR Prodigy公司的雙能X線骨密度儀(型號(hào):YM0070330)檢查184例絕經(jīng)后女性腰椎及股骨頸骨密度。

1.2.3肌骨代謝指標(biāo):由無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室采用比色法測(cè)定鈣磷指標(biāo),固定時(shí)間法測(cè)定肌酐,酶動(dòng)力法測(cè)定ALP,ELISA檢測(cè)P1NP、irisin、MSTN、IGF-1和FGF-2。

1.2.4骨折風(fēng)險(xiǎn):采用FRAX評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn),數(shù)據(jù)經(jīng)3人輸入核對(duì),保證數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確。登錄FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/),測(cè)評(píng)系統(tǒng)中采用Asia-china,輸入“股骨頸BMD”預(yù)測(cè)10年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(the probability of major osteoporptic fracture,PMOF)及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)(probability of hip fracture,PHF)。根據(jù)文獻(xiàn)確定骨折風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)閾值[8-9],依據(jù)干預(yù)閾值分為低風(fēng)險(xiǎn)組(PMOF<4 %)、高風(fēng)險(xiǎn)組(PMOF≥4 %或PHF≥1.3 %)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(極小值～極大值)表示;采用單因素方差分析不同年齡、骨量組間各指標(biāo)差異及變化趨勢(shì),若組間存在差異,進(jìn)一步采用LSD法進(jìn)行兩兩比較,t檢驗(yàn)比較不同風(fēng)險(xiǎn)組間各指標(biāo)差異;采用Pearson或Spearman線性分析肌骨代謝指標(biāo)、BMI、BS與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。二元Logistic回歸分析骨折風(fēng)險(xiǎn)概率與相關(guān)變量間的關(guān)系。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

184例絕經(jīng)后女性受試者中骨質(zhì)疏松88例,骨量減少65例,正常骨量31例。全部受試者平均年齡(63.6±7.0)歲,平均BMI(23.30±2.76)kg/m2,平均BS(1.77±0.12)m2,平均股骨頸BMD(0.80±0.13)g/cm2,全身主要骨折FRAX及髖部骨折FRAX概率平均為6.07 %和2.69 %,見(jiàn)表1。

表1 患者的一般基線資料表

2.2 各肌骨代謝指標(biāo)、BMI及BS間的差異分析

按年齡、骨量、骨折風(fēng)險(xiǎn)分組分析各肌骨代謝指標(biāo)、BMI及BS間的差異。年齡組間BMD、PMOF及PHF差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),SCr在55歲年齡段以上差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Ca在高年齡段與較低年齡組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),余指標(biāo)之間差異不明顯(見(jiàn)表2);骨量組間BMI、BS、ALP、PMOF及PHF差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),年齡、SCr、Ca、P等肌骨代謝指標(biāo)差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3);FRAX不同風(fēng)險(xiǎn)組年齡、BS、BMD、Ca、ALP、PINP、irisin及MSTN

表2 年齡分組間的各項(xiàng)指標(biāo)比較

表3 骨量分組間的各項(xiàng)指標(biāo)的比較

之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),BMI、SCr、P、IGF-1、FGF-2及鈣磷乘積差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 FRAX不同風(fēng)險(xiǎn)組間的各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.3 FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)概率及BMD與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析

FRAX骨折概率與年齡、PINP、MSTN成正相關(guān)(P<0.05),與BMI、BS、BMD及irisin成負(fù)相關(guān)(P<0.05),BMD與年齡、BMI、BS、Ca、ALP、PINP、irisin及MSTN存在相關(guān)性(P<0.05),相關(guān)性絕對(duì)值由大到小分別為PMOF、PHF、年齡、BS、BMI、PINP、irisin、MSTN、ALP和Ca,本研究中FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)概率、BMD與SCr、P、IGF-1及FGF-2均未見(jiàn)明顯相關(guān)性。見(jiàn)表5。

表5 骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)與各變量的相關(guān)性分析

2.4 FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)與肌骨代謝指標(biāo)、BMI及BS的多因素回歸分析

在排除骨密度對(duì)FRAX骨折概率的高度影響下,相關(guān)性分析顯示骨折風(fēng)險(xiǎn)與年齡、PINP、MSTN、BMI、BS及irisin相關(guān),以此為自變量,以FRAX低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)作因變量行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、PINP與irisin仍在回歸方程,因此這3個(gè)變量可以被看作骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要相關(guān)因素,見(jiàn)圖1。

圖1 骨折風(fēng)險(xiǎn)多因素Logistic分析

3 討論

骨質(zhì)疏松癥已然成為全球嚴(yán)重影響中老年人群身心健康的重大衛(wèi)生問(wèn)題,其中女性人群發(fā)病率占70 %左右,因此絕經(jīng)后女性需要格外關(guān)注自身骨質(zhì)情況[10]。目前,大量研究證實(shí)肌肉減少與骨質(zhì)疏松之間關(guān)系緊密,肌痿則骨廢,骨痿則肌弱。密切關(guān)注肌肉情況可能是早期有效預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、降低骨折發(fā)生率的重要途徑,雖然相關(guān)研究也證明肌肉量、肌力和肌肉功能與MOF、HF呈負(fù)相關(guān),是骨折發(fā)生的保護(hù)性因素,但臨床上全身肌肉含量較難得以評(píng)估和計(jì)算,因此通過(guò)肌骨代謝指標(biāo)測(cè)定、體質(zhì)指數(shù)及體表面積評(píng)估能有效針對(duì)肌肉因素對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為骨密度僅僅作為評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松而并不能全部反映骨折風(fēng)險(xiǎn)以及作為預(yù)防骨折發(fā)生的金標(biāo)準(zhǔn),因此,筆者通過(guò)納入蘇南地區(qū)絕經(jīng)后女性人群,分析臨床肌骨代謝指標(biāo)、體質(zhì)指數(shù)及體表面積隨年齡、骨量、骨折風(fēng)險(xiǎn)間變化差異,及與骨折風(fēng)險(xiǎn)及骨密度間的相關(guān)性,探究除骨密度之外對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的重要因素。

本研究選擇肌肉骨骼相關(guān)因素研究,常規(guī)指標(biāo)包括體質(zhì)指數(shù)、體表面積,二者粗略反映人群的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),不同的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)骨重建平衡的影響不同[11]。骨代謝指標(biāo)主要涉及血鈣、血磷、鈣磷乘積、ALP及PINP,鈣磷作為無(wú)機(jī)成分,含量減少會(huì)致使骨骼脆弱,骨折易于發(fā)生,調(diào)節(jié)鈣磷平衡,將使骨鹽沉積與溶解速率正常,此外間接也反映出經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)人群的營(yíng)養(yǎng)狀況;ALP作為重要的骨代謝調(diào)節(jié)標(biāo)志,一般認(rèn)為在骨折后會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化;PINP是重要骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物,可以反映體內(nèi)骨形成的狀態(tài),常被推薦用于骨松骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。肌肉相關(guān)指標(biāo)涉及SCr、irisin、MSTN、IGF-1及FGF-2,研究表明血清肌酐與肌肉相關(guān),能簡(jiǎn)易估算肌肉含量;irisin于2012年由Bostrom研究發(fā)現(xiàn),大量研究表明其對(duì)骨骼及多種骨細(xì)胞的影響,主要通過(guò)促成骨及抑制破骨細(xì)胞活性參與對(duì)骨骼的調(diào)控[6];MSTN是作為骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的負(fù)調(diào)節(jié)因子,Elkasrawy等[12]證明其直接作用于骨祖細(xì)胞的增殖分化,其拮抗劑可增加肌肉質(zhì)量,增強(qiáng)骨強(qiáng)度;IGF-1和FGF-2定位于肌骨交界面,是通過(guò)肌肉與骨膜表面的旁分泌串?dāng)_實(shí)現(xiàn)肌骨間生化通訊一定程度上反映出肌骨代謝情況[7]。目前國(guó)內(nèi)外專家和指南均推薦FRAX評(píng)估工具作為骨折風(fēng)險(xiǎn)篩檢的方法,但是,值得一提的是,FRAX風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具在各國(guó)家應(yīng)用時(shí)具有不同的評(píng)估及干預(yù)閾值,例如,美國(guó)將FRAX-MOF≥20 %或FRAX-HF≥3 %作為高低風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),英國(guó)將FRAX-MOF≥7 %作為干預(yù)治療的評(píng)定界限,也有存在同一國(guó)家不同地區(qū)的特定閾值不同[13-15]。本研究參考國(guó)內(nèi)外大樣本統(tǒng)計(jì)分析確立中國(guó)的FRAX-MOF≥4 %或FRAX-HF≥1.3 %作為高風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)閾值進(jìn)行研究[8-9],為更好地研究該地區(qū)骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素提供依據(jù)。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不同國(guó)家地區(qū)絕經(jīng)后女性影響骨折風(fēng)險(xiǎn)的主要因素存在差異。本研究結(jié)果顯示絕經(jīng)后女性FRAX不同風(fēng)險(xiǎn)組年齡、BS、BMD、Ca、ALP、PINP、irisin及MSTN間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,BMI、SCr、P、IGF-1、FGF-2及鈣磷乘積差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且FRAX骨折概率與年齡、BMI、BS、PINP、MSTN、irisin及BMD存在相關(guān)性(P<0.05),相關(guān)性絕對(duì)值除BMD外均在0.4以下,屬于輕度相關(guān),但考慮到骨密度對(duì)PMOF及PHF的強(qiáng)相關(guān)與FRAX工具計(jì)算有關(guān),予以排除后以FRAX低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)作因變量,相關(guān)因素做為協(xié)變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析,初步結(jié)論示年齡、PINP與irisin 3個(gè)變量可以被看作骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要相關(guān)因素,本研究反映出一些肌骨代謝指標(biāo)可以作為骨折風(fēng)險(xiǎn)的可參考因素,有效為建立骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供依據(jù)。PINP作為臨床常見(jiàn)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物,反映骨形成能力強(qiáng)弱,多數(shù)研究表明PINP水平升高與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān),PINP作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素在骨折風(fēng)險(xiǎn)程度預(yù)測(cè)和骨量丟失率檢測(cè)中有較好的適用性[16-17],這與我們的研究相符。同時(shí),本研究也證實(shí)陳巧聰?shù)萚18]有關(guān)肌肉質(zhì)量、肌力等因素作為骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素的可靠性,肌肉含量減少、肌力下降等因素可能會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)概率。因此,通過(guò)肌骨代謝指標(biāo)測(cè)定可以通過(guò)定量評(píng)估驗(yàn)證骨折風(fēng)險(xiǎn)程度高低,肌源性因子以及骨代謝指標(biāo)在一定程度下能反映肌肉及骨骼的質(zhì)量和功能。

雖然研究已證實(shí)年齡、irisin及PINP是骨折風(fēng)險(xiǎn)的可參考因素,但卻無(wú)法定義一個(gè)明確的骨折閾值來(lái)衡量,上述研究的FRAX干預(yù)閾值也只是通過(guò)文獻(xiàn)檢索最適合亞洲地區(qū)人群的,研究證實(shí)在FRAX-MOF≥4 %或FRAX-HF≥1.3 %時(shí)進(jìn)行干預(yù)時(shí)取得的經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)最大[19]。因此,我們?nèi)孕枰ㄟ^(guò)進(jìn)一步研究來(lái)確定符合該地區(qū)干預(yù)閾值來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素驗(yàn)證,這是制定風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型前的重要一步。因此對(duì)于本研究中與骨折風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)但未能留在多因素回歸方程中的指標(biāo),如MSTN、BS、Ca及ALP,這些考慮到干預(yù)閾值選擇的差異影響,因此后續(xù)研究需要更多關(guān)注。此外,血磷及肌酐在本研究中變化不明顯,血清肌酐僅表現(xiàn)出隨年齡升高有上升趨勢(shì),但在不同骨量組間卻未見(jiàn)顯著差異,因此通過(guò)肌酐評(píng)估肌肉含量可能性需要進(jìn)一步確認(rèn),抑或通過(guò)尿肌酐水平評(píng)估更為可靠。血磷在絕經(jīng)后女性人群中會(huì)因雌激素下降、生長(zhǎng)激素增加而升高,而本研究中未見(jiàn)這種趨勢(shì),可能與本地飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)程度相關(guān),通過(guò)本研究顯示絕經(jīng)后女性鈣磷乘積值基本上穩(wěn)定在35～40 mg2/dL2之間,說(shuō)明骨鹽沉積與骨鹽溶解均正常范圍內(nèi)影響成骨作用,間接也反映出經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)人群的營(yíng)養(yǎng)狀況[20-22]。因此,影響骨質(zhì)疏松性骨折的因素需要綜合考慮年齡、肌肉情況、營(yíng)養(yǎng)以及疾病藥物等條件及自身閾值的選擇。

綜上所述,肌源性因子可以作為骨折風(fēng)險(xiǎn)考慮的可靠因素,骨骼與肌肉作為相互依存的統(tǒng)一體,以及現(xiàn)階段對(duì)肌骨單位復(fù)合體分子層面研究的深入,進(jìn)一步證實(shí)增強(qiáng)肌肉健康、改善肌肉質(zhì)量及肌源性因子分泌能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此在參考FRAX工具評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)還可以選擇一些與肌肉有關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,這可以大大提高骨折風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性。本研究受制樣本量偏小、FRAX干預(yù)閾值的靈敏度和特異性以及對(duì)肌骨代謝指標(biāo)檢測(cè)的誤差,在此后研究中需要補(bǔ)足,進(jìn)一步關(guān)注肌肉相關(guān)因素有助于更精確評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn),為后續(xù)優(yōu)化骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型堅(jiān)定基礎(chǔ)。