新型炎性指標(biāo)對老年重度慢性阻塞性肺疾病并發(fā)心房顫動的預(yù)測價值

徐俊偉, 王林林, 蔡穎穎, 陸治平, 王 治, 文高艷

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院/南京市胸科醫(yī)院, 1. 心血管內(nèi)科, 2. 呼吸內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

衰老是慢性阻塞性肺疾病(COPD)和心房顫動(AF)共同的獨(dú)立危險因素[1-2]。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究[3-5]均證實(shí)合并COPD時更易發(fā)生AF。流行病學(xué)調(diào)查[6]顯示, 65～80歲人群AF患病率為2.0%～8.8%, 老年人群患病率顯著增高。AF是腦卒中的獨(dú)立危險因素[7]。世界衛(wèi)生組織[8]估計(jì),全世界約有3.28億COPD患者, COPD是目前全球第4大死亡原因。COPD患病率隨著年齡的增長而增高,研究[9-10]預(yù)測中國到2033年將有6 500萬例患者死于COPD及其合并癥,其中COPD合并AF患者具有較高的致殘率及病死率。研究[11-12]報(bào)道,單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)及紅細(xì)胞分布寬度(RDW)等新型炎性指標(biāo)可能是AF導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)、心肌梗死后、冠狀動脈搭橋術(shù)后AF發(fā)作的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究探討MHR、NLR和RDW聯(lián)合檢測對老年重度COPD患者AF發(fā)作及AF嚴(yán)重程度的預(yù)測價值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016—2022年南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院胸科院區(qū)(原東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院)呼吸科和心血管內(nèi)科收治的穩(wěn)定期重度COPD患者為研究對象,根據(jù)是否發(fā)生非瓣膜性AF及AF分型分為3組: ① COPD組50例,穩(wěn)定期COPD不合并AF發(fā)作患者; ② 45例穩(wěn)定期COPD合并陣發(fā)性非瓣膜性房顫(PAF)患者設(shè)為COPD合并PAF組; ③ 48例穩(wěn)定期COPD合并持續(xù)性或長程持續(xù)性或永久性非瓣膜性房顫(SAF)患者設(shè)為COPD合并SAF組。3組患者接受相同的COPD常規(guī)治療方案。

診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 穩(wěn)定期COPD診斷符合2023年慢性阻塞性肺疾病全球倡議組織(GOLD)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13], 即有危險因素暴露史、(慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難)癥狀和體征及肺功能檢查等臨床資料,并排除可引起類似癥狀和持續(xù)氣流受限的其他疾病。肺功能檢查表現(xiàn)為持續(xù)氣流受限,吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)<70%, 根據(jù)肺功能分級為輕度(FEV1/FVC≥80%)、中度(FEV1/FVC在50%～<80%)、重度(FEV1/FVC在30%～<50%)、極重度(FEV1/FVC<30%)。穩(wěn)定期COPD 被定義為在過去4周內(nèi)沒有惡化,癥狀恢復(fù)到急性加重前表現(xiàn)。② AF診斷符合歐洲心臟病學(xué)會《心房顫動的診斷和管理指南2020》[14]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)患者病史、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動態(tài)心電圖診斷為AF。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≥60歲者; ② 符合重度COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ③ 符合AF診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ④ 簽署知情同意書者。上述條件均需滿足。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 病例資料不完整者,包括血常規(guī)、生化檢驗(yàn)、心臟彩超、胸部CT、肺功能等; ②COPD急性發(fā)作期或COPD病情嚴(yán)重者; ③ 高血壓控制不良者(收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg); ④ 合并嚴(yán)重的心臟瓣膜病或瓣膜性AF或嚴(yán)重的肺源性心臟病者; ⑤ 合并嚴(yán)重的心力衰竭(Ⅳ級)或肝腎功能不全者; ⑥伴造血系統(tǒng)或腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者; ⑦ 合并其他類型心律失常者(例如陣發(fā)性室上速和預(yù)激綜合征等); ⑧ 2個月內(nèi)有急性冠狀動脈綜合征或腦卒中病史者、手術(shù)史者; ⑨ 近期存在嚴(yán)重感染或使用抗炎藥物者; ⑩ Ⅰ型和Ⅱ型呼吸衰竭者。符合上述任何一項(xiàng)者即被排除。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審查批件號: 2022-KY104-01), 所有受試患者均在充分了解診療目的及風(fēng)險的情況下,自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 所有受試者均由心血管內(nèi)科?？漆t(yī)師詢問病史,采集相關(guān)資料,記錄現(xiàn)病史和既往史(例如高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死等病史資料),并進(jìn)行體格檢查,測量心率、身高、體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測: 所有受試者均要求空腹10～12 h, 并于次日清晨抽取肘靜脈血樣本,采用MEK-6318全自動血細(xì)胞分析儀(光電株式會社,日本)檢測紅細(xì)胞(RBC)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(M)、RDW、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)、白細(xì)胞(WBC)等指標(biāo)。采用BECKMAN-AU5800全自動生化分析儀(Olympus, 日本)檢測生化指標(biāo)如肌酐(Cr)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。所有檢測均由同一名檢驗(yàn)科中級職稱及以上人員嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程完成。

表1 3組患者基線資料比較

1.2.3 器械檢查: ① 72 h動態(tài)心電圖。采用動態(tài)心電圖檢查儀(Mamarquette MARS 3000, 美國)連續(xù)72 h記錄患者AF發(fā)作情況。② 超聲心動圖。采用彩色超聲多普勒心動圖儀(HpSONOS 5500, 美國)測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房內(nèi)徑(LAD)等指標(biāo),以上測量值都是連續(xù)3個心動周期的測量均值。③ 肺功能。采用肺功能儀(MINATO AS-507, 日本)測量患者肺功能。④ 胸部CT平掃: 采用256排CT(Brilliance iCT, 荷蘭)檢查患者慢性支氣管炎、肺氣腫情況。上述指標(biāo)檢測均由同一名?？浦髦渭耙陨下毞Q醫(yī)師完成并出具報(bào)告。

1.2.4 觀察指標(biāo): ① NLR, NLR=N(×109/L)/L(×109/L); ② MHR, MHR=單核細(xì)胞(×109/L)/高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L); ③ RDW。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 3組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn); 不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析影響老年COPD患者AF發(fā)作的因素,并對多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立預(yù)測因子行受試者工作特征(ROC)曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

COPD組、COPD合并PAF組、COPD合并SAF組基線資料比較顯示, MHR、NLR、RDW、M、HDL-C的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); COPD合并SAF組LAD大于COPD組、COPD合并PAF組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 MHR、NLR和RDW的Logistic回歸分析

以是否發(fā)生PAF為因變量,以MHR、NLR和RDW為自變量,進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正了各項(xiàng)指標(biāo)后, MHR(OR=1.438, 95%CI: 1.107～2.962,P=0.029)、NLR(OR=2.715, 95%CI: 1.066～8.537,P=0.042)是老年重度COPD患者發(fā)生PAF的獨(dú)立預(yù)測因子。RDW樣本均數(shù)在組間有差異,但經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)并非老年重度CODP患者發(fā)生PAF的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.077)。以是否發(fā)生SAF為因變量,以MHR、NLR和RDW為自變量,進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正了各項(xiàng)指標(biāo)后, MHR(OR=1.477, 95%CI: 1.091～2.951,P=0.031)、NLR(OR=2.628, 95%CI: 1.017～7.063,P=0.036)和RDW(OR=1.149, 95%CI: 1.003～4.655,P=0.047)均是老年重度CODP患者發(fā)生SAF的獨(dú)立預(yù)測因子,見表2。

2.3 MHR、NLR和RDW預(yù)測PAF和SAF發(fā)生的診斷效能

對MHR、NLR這2個獨(dú)立預(yù)測因子進(jìn)一步行ROC曲線分析,評估其預(yù)測老年重度COPD患者發(fā)生PAF的診斷效能,結(jié)果提示當(dāng)單獨(dú)使用NLR時,曲線下面積(AUC)為0.732(95%CI: 0.575～0.829), NLR臨界值為1.930, 當(dāng)NLR>1.930時, PAF發(fā)生率明顯增加,敏感度為78%, 特異度為88%, 約登指數(shù)為0.791; 當(dāng)單獨(dú)使用MHR時,AUC為0.644(95%CI: 0.556～0.831), MHR臨界值為0.405, 當(dāng)MHR>0.405時, PAF發(fā)生率明顯增加,敏感度為73%, 特異度為80%, 約登指數(shù)為0.653; 當(dāng)NLR和MHR聯(lián)合預(yù)測時,診斷效能最佳,AUC為0.803(95%CI: 0.619～0.897)。見表3、圖1。

圖1 MHR、NLR預(yù)測PAF的ROC曲線

表3 MHR、NLR預(yù)測PAF的診斷效能

對MHR、NLR和RDW這3個獨(dú)立預(yù)測因子進(jìn)一步行ROC曲線分析,評估其預(yù)測老年重度COPD患者發(fā)生SAF的診斷效能,結(jié)果提示當(dāng)單獨(dú)使用RDW時,AUC為0.708(95%CI: 0.642～0.873), RDW臨界值為13.165%,當(dāng)RDW>13.165%時, SAF發(fā)生率明顯增加,敏感度為94%, 特異度為80%, 約登指數(shù)為0.738; 當(dāng)單獨(dú)使用MHR時,AUC為0.693(95%CI: 0.519～0.766), MHR臨界值為0.581, 當(dāng)MHR>0.581時, SAF發(fā)生率明顯增加,敏感度為83%, 特異度為92%, 約登指數(shù)為0.753; 當(dāng)單獨(dú)使用NLR時,AUC為0.736(95%CI: 0.549～0.822), NLR臨界值為2.667, 當(dāng)NLR>2.667時, SAF發(fā)生率明顯增加,敏感度為91%, 特異度為87%, 約登指數(shù)為0.651; 當(dāng)NLR、MHR和RDW聯(lián)合預(yù)測時診斷效能最佳,AUC為0.824(95%CI: 0.738～0.916)。見表4、圖2。

圖2 MHR、NLR及RDW預(yù)測SAF的ROC曲線

表4 MHR、NLR和RDW預(yù)測SAF的診斷效能

3 討 論

本研究初,作者隨機(jī)抽取了本院近10年收治的300例COPD患者,按照COPD嚴(yán)重程度觀察AF患病率,依次為輕度者AF患病率4.00%, 中度者5.67%, 重度者8.67%, 極重度者11.00%, 可見隨著COPD病情的進(jìn)展,合并AF的概率逐步增高。因此,本研究將受試人群集中在AF發(fā)病率較高的重度COPD患者,排除了不同COPD嚴(yán)重程度對RDW等炎性指標(biāo)的影響[15]。

COPD與AF常常呈共患狀態(tài),且二者相互聯(lián)系,相互促進(jìn)[16]。鹿特丹的一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn), COPD人群要比非COPD人群并發(fā)AF的概率高28%, 在COPD急性加重期或者COPD頻繁發(fā)作的患者中, AF發(fā)病率為非COPD人群的2倍。反向研究[18]還證實(shí)AF患者中合并COPD人群在導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)、腦卒中和全因死亡率方面均顯著高于非COPD人群。氧化應(yīng)激(包括線粒體氧化應(yīng)激)[19]和炎癥反應(yīng)[20]是COPD和AF發(fā)生、發(fā)展的共同致病機(jī)制。研究[17]證實(shí)COPD患者全身性炎癥在AF發(fā)生的諸多驅(qū)動因素中至關(guān)重要。炎癥反應(yīng)引起AF的啟動,而AF又導(dǎo)致炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)AF的維持。同時,炎癥反應(yīng)還可導(dǎo)致炎癥浸潤、心肌細(xì)胞壞死和纖維化,進(jìn)一步引發(fā)心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而促使AF的發(fā)生和持續(xù)[21-22]。由此可見,炎癥反應(yīng)是COPD患者并發(fā)AF的重要機(jī)制之一。

MHR是同時反映炎性與抗炎2個反向的復(fù)合指標(biāo),單核細(xì)胞生成于骨髓,可與巨噬細(xì)胞等共同分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1), MCP-1 反過來又促進(jìn)單核細(xì)胞表達(dá)黏附分子,誘導(dǎo)炎性介質(zhì)分泌,最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng); HDL則具有拮抗單核細(xì)胞發(fā)揮抗炎的作用。既往研究[11]證實(shí), MHR是AF導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)、雙腔起搏器植入術(shù)后發(fā)生無癥狀性AF、冠狀動脈搭橋術(shù)后AF發(fā)作以及心肌梗死后AF發(fā)作的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究證實(shí)MHR對老年重度COPD患者發(fā)生AF和AF的嚴(yán)重程度具有診斷價值,且與NLR、RDW聯(lián)合應(yīng)用時診斷效能最佳。NLR反映了體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平的平衡狀態(tài)。研究[23]認(rèn)為, NLR參與了AF的發(fā)生、維持,其可作為冠狀動脈搭橋患者術(shù)后并發(fā)AF、射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究證實(shí)NLR對老年重度COPD患者發(fā)生AF和AF的嚴(yán)重程度具有診斷價值,且與MHR、RDW聯(lián)合應(yīng)用時診斷效能最佳。RDW最初作為貧血的輔助診斷,目前認(rèn)為RDW與心血管事件具有相關(guān)性[24]。研究[25]報(bào)道RDW對AF風(fēng)險的評估具有重要價值, RDW值越高,發(fā)生AF風(fēng)險越高, RDW是AF發(fā)生的獨(dú)立危險因素。本研究證實(shí)RDW是老年重度COPD患者發(fā)生SAF的獨(dú)立預(yù)測因子,尤其與MHR、NLR聯(lián)合應(yīng)用時診斷效能更佳,但對PAF無診斷價值。

本研究的創(chuàng)新: ① 本研究探索了MHR、NLR和RDW在COPD人群中評估AF發(fā)病的應(yīng)用價值; ② 本研究證實(shí)了MHR、NLR可以作為老年COPD患者AF嚴(yán)重程度的分級指標(biāo),而RDW只在老年COPD合并SAF中具有一定價值,對合并PAF無診斷意義; ③ 為解決NLR、RDW在AF應(yīng)用中尚存的爭議提供了部分臨床證據(jù); ④ 將PAF與SAF分開研究,為提高COPD患者PAF的診斷率提供了一部分臨床數(shù)據(jù)支撐。

本研究的不足: ① 樣本量較小,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量; ② 由于COPD嚴(yán)重程度不同以及是否合并呼吸衰竭均對炎性指標(biāo)有影響,因此本研究納入對象局限于重度COPD患者,后續(xù)可進(jìn)一步探索MHR、NLR和RDW與不同年齡、輕度、中度和極重度COPD患者發(fā)生AF的相關(guān)性。

綜上所述,外周血MHR、NLR和RDW聯(lián)合檢測在預(yù)測老年重度COPD患者AF發(fā)生和AF嚴(yán)重程度方面具有重要的臨床價值。