放射治療對(duì)艾滋病伴惡性腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞及其亞群的影響

許映華, 俞華林, 李 偉, 朱曉紅

(江蘇省南通市第三人民醫(yī)院, 1. 放療科, 2. 感染免疫科, 江蘇 南通, 226400)

艾滋病(AIDS)由感染人類免疫缺陷病毒(HIV)引起,主要通過攻擊人體免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致人體免疫功能喪失,進(jìn)而引發(fā)各類感染(特別是機(jī)會(huì)致病菌感染)和惡性腫瘤[1-2]。傳染性強(qiáng)、預(yù)后差、致死率高是AIDS的主要臨床特點(diǎn)[3], AIDS合并惡性腫瘤患者生存質(zhì)量較普通人更低。放射治療是傳統(tǒng)的抗腫瘤治療手段之一,既是中晚期腫瘤的重要治療手段,也是腫瘤術(shù)后重要的補(bǔ)充手段,能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[4]。但放射治療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可直接殺傷淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生骨髓抑制,進(jìn)而影響機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)[5]。考慮到HIV陽(yáng)性患者同時(shí)進(jìn)行常規(guī)放療對(duì)免疫系統(tǒng)可能是一個(gè)“雙重打擊”,其預(yù)后存在不確定性,導(dǎo)致臨床上很多惡性腫瘤合并HIV感染的患者并未得到合適的放射治療。T淋巴細(xì)胞的數(shù)量及動(dòng)態(tài)變化反映了人體免疫功能狀態(tài),監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)能夠直觀了解機(jī)體的免疫狀態(tài),對(duì)判斷疾病的療效、預(yù)后和復(fù)發(fā)情況均有重要的指導(dǎo)意義[6]。本研究通過比較惡性腫瘤合并HIV感染患者放射治療前后外周血淋巴細(xì)胞及其亞群的變化,觀察患者放化療半年后腫瘤的消退情況,分析放射治療對(duì)此類患者的臨床意義,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南通市第三人民醫(yī)院2017年6月—2022年6月收治的AIDS合并惡性腫瘤患者18例,設(shè)為觀察組; 非AIDS合并惡性腫瘤患者18例,設(shè)為對(duì)照組; 同期醫(yī)院健康體檢者18例,設(shè)為健康對(duì)照組。觀察組男10例,女8例,年齡30～74歲,平均(56.50±12.44)歲; 肺癌3例,宮頸癌4例,食管癌2例,胰腺癌2例,直腸癌1例,直腸癌合并肺癌1例,結(jié)腸癌1例,肝癌合并胃癌1例,陰道癌1例,前列腺癌1例,乳腺癌1例; 病程1～5年,平均(2.50±1.34)年。對(duì)照組男9例,女9例,年齡33～75歲,平均(55.50±12.81)歲; 肺癌3例,宮頸癌5例,食道管4例,胰腺癌3例,直腸癌3例; 病程1～5年,平均(2.39±1.14)年。健康對(duì)照組男11例,女7例,年齡31～77歲,平均(58.27±12.14)歲。36例癌癥患者均接受放射治療,無急性放射反應(yīng)發(fā)生,均按標(biāo)準(zhǔn)劑量完成放療。

觀察組納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年滿18周歲,未合并糖尿病、高血壓、冠心病,無明顯神經(jīng)及精神功能障礙,神志清、認(rèn)知可,一般情況較好者; ② 南通市疾控中心確認(rèn)HIV陽(yáng)性且自愿接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)治療患者; ③ 體力狀況(PS)評(píng)分不超過2分者; ④ 自愿參加本研究,愿意配合相關(guān)檢驗(yàn)、檢查及診療者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 孕婦或正在備孕的患者; ② 合并肺結(jié)核、乙型肝炎等其他傳染病且正處于活動(dòng)期的患者; ③ 正在戒毒或接受其他強(qiáng)制措施的患者; ④ 正在接受其他抗癌、抗AIDS病毒治療的患者; ⑤ 合并其他嚴(yán)重疾病或呼吸、循環(huán)、消化等系統(tǒng)功能嚴(yán)重受損的患者。對(duì)照組除HIV陰性外,其他納入及排除標(biāo)準(zhǔn)同觀察組。觀察組與對(duì)照組性別、年齡、病程、感染途徑等一般臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

表1 觀察組與對(duì)照組一般臨床資料比較

1.2 研究方法

采用醫(yī)科達(dá)PRECISE加速器,飛利浦PINNACLE計(jì)劃系統(tǒng),東芝LX40-A模擬機(jī); 所有患者外照射均采用三維適型調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)(IMRT); 35例為常規(guī)放療(1.8～2.0 Gy/F, Gy為放療劑量, F為放射次數(shù)),每周5次, 1例為大分割5 Gy×5 F; 9例宮頸癌均序貫7 Gy×4F后裝放療; 總放療劑量18.0～78.4 Gy; 放療體積80.8～1 542.7 cm3; 所有AIDS合并腫瘤患者均進(jìn)行規(guī)范的HAART治療。

入院后,完善各類常規(guī)檢驗(yàn)、檢查,根據(jù)患者病情予以抗病毒、抗腫瘤、抗感染、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療,對(duì)合并HIV感染患者聯(lián)合采用ART治療。HAART治療標(biāo)準(zhǔn): 拉米夫定(300 mg, 1次/d)、替諾福韋(300 mg, 1次/d)聯(lián)合依非韋倫(600 mg, 1次/d)。

1.3 觀察指標(biāo)

放療前及放療后1、3個(gè)月時(shí),檢測(cè)CD4+、CD8+細(xì)胞水平。T細(xì)胞亞群檢測(cè)采用Beckman Coulter FC-500流式細(xì)胞儀及配套試劑: ① 分別標(biāo)記AIDS&CA管、CA管和健康管; ② AIDS&CA管加CD3/CD4/CD8熒光試劑20 μL, CA管和健康管加IgG-PC5/IgG-PE/IgG-FITC抗體20 μL; ③ 分別加入對(duì)應(yīng)組別全血100 μL, 充分混勻后室溫避光放置20 min; ④ 加入OptiLyse C溶血素500 μL, 充分混勻后室溫避光放置10 min; ⑤ 加入磷酸緩沖鹽溶液(PBS)500 μL, 充分混勻后室溫避光放置10 min; ⑥ 上機(jī)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 放療前外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

與健康對(duì)照組比較,對(duì)照組和觀察組外周血CD4+、CD4+/CD8+降低, CD8+增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與對(duì)照組比較,觀察組外周血CD8+增高, CD4+/CD8+降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組放療前外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.2 放療后1個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

放療后1個(gè)月,觀察組外周血CD4+、CD4+/CD8+低于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 觀察組外周血CD8+高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組放療后1個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.3 放療后3個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

放療后3個(gè)月,觀察組外周血CD4+、CD4+/CD8+低于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 觀察組外周血CD8+略高于對(duì)照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組放療后3個(gè)月外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4 組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

對(duì)照組組內(nèi)比較,放療后1個(gè)月外周血CD4+/CD8+低于放療前, CD8+高于放療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 觀察組各個(gè)時(shí)點(diǎn)兩兩比較,外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不同時(shí)點(diǎn)外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.5 對(duì)照組與觀察組預(yù)后情況

6個(gè)月后復(fù)查CT或磁共振成像,觀察組腫瘤組織縮小或無變化者10例,腫瘤組織增大或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5例,除淋巴結(jié)外出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶者3例; 對(duì)照組腫瘤組織縮小或無變化者13例,腫瘤組織增大或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者4例,除淋巴結(jié)外出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶者1例。觀察組與對(duì)照組腫瘤消退情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

淋巴細(xì)胞主要分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞,根據(jù)每種淋巴細(xì)胞表面抗原的不同又可細(xì)分為不同的亞群,其中CD4+T淋巴細(xì)胞是機(jī)體中最重要的免疫細(xì)胞之一。CD4+T淋巴細(xì)胞減少通常提示機(jī)體免疫功能受損。CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV的主要靶細(xì)胞, HIV入侵人體后會(huì)破壞CD4+T淋巴細(xì)胞,導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少, CD4+/CD8+比例倒置,最終導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染或惡性腫瘤[7]。本研究結(jié)果顯示,HIV陽(yáng)性患者外周血CD4+、CD4+/CD8+低于健康人群, CD8+T高于健康人群,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HAART又稱雞尾酒療法,是目前治療AIDS最有效的抗病毒方法,其聯(lián)合了3種或3種以上抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,通過多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷HIV復(fù)制。HAART能重建AIDS患者免疫功能,改善患者預(yù)后,同時(shí)還可以減少HIV引起的相關(guān)并發(fā)癥[8]。

細(xì)胞免疫是抵抗腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制,當(dāng)人體免疫功能受損時(shí),腫瘤細(xì)胞會(huì)逃脫免疫細(xì)胞的監(jiān)控而發(fā)生免疫逃逸,最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。CD4+T淋巴細(xì)胞通過輔助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體,在機(jī)體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用, CD8+T淋巴細(xì)胞具有細(xì)胞殺傷作用,可直接殺滅腫瘤細(xì)胞[9]。正常情況下,體內(nèi)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+保持相對(duì)穩(wěn)定,機(jī)體處于免疫穩(wěn)態(tài)。當(dāng)發(fā)生惡性腫瘤時(shí),常存在機(jī)體免疫功能低下的情況,其機(jī)制可能與腫瘤分泌的大量免疫抑制因子有關(guān)[10-11]。本研究結(jié)果顯示,與健康人群相比, HIV陰性和陽(yáng)性惡性腫瘤患者外周血CD4+、CD4+/CD8+降低, CD8+T細(xì)胞比率增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 與既往研究[12]結(jié)果相同。

研究[13]表明放射治療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也可導(dǎo)致正常的免疫細(xì)胞受損,其主要效應(yīng)機(jī)制包括2個(gè)方面,一方面是放射線直接殺傷淋巴細(xì)胞,另一方面是通過抑制骨髓的功能使淋巴細(xì)胞增殖和分化出現(xiàn)障礙。隨著放射治療技術(shù)的逐步發(fā)展,其治療精準(zhǔn)性更高,對(duì)正常組織的影響越來越小。本研究結(jié)果顯示,觀察組放療1個(gè)月后與放療前相比, CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均無顯著變化(P>0.05); 對(duì)照組放療3個(gè)月后與放療前相比, CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均無顯著變化(P>0.05)。這表明放療對(duì)患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的影響是可逆的,可在1～3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到放療前的水平。

AIDS相關(guān)惡性腫瘤分為AIDS定義惡性腫瘤和非AIDS定義惡性腫瘤[14], 前者主要包括卡波西肉瘤、侵襲性宮頸癌及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、中樞神經(jīng)淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等特定淋巴瘤,后者主要包括肺癌、肝癌、直腸癌、霍奇金淋巴瘤等。一方面,機(jī)體感染HIV后免疫系統(tǒng)受損,為腫瘤的生長(zhǎng)創(chuàng)造了良好的條件; 另一方面, HIV感染的細(xì)胞會(huì)分泌腫瘤壞死因子、干擾素、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子,這類因子會(huì)促進(jìn)靶細(xì)胞的自主生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化?？共《局委?、規(guī)范抗腫瘤治療及積極隨訪可顯著改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示,對(duì)照組和觀察組放療后的腫瘤組織出現(xiàn)了消退情況,但外周血T淋巴細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示對(duì)于HIV陽(yáng)性AIDS合并惡性腫瘤患者,放射治療并不會(huì)加重其免疫細(xì)胞的抑制。

目前國(guó)內(nèi)有關(guān)惡性腫瘤合并T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)情況的研究仍然較少,本研究也存在入組患者數(shù)量少、隨訪時(shí)間短且一般資料調(diào)查及變量控制不足等問題,還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、完善治療流程、細(xì)化療效評(píng)估,以便更加深入地討論放射治療對(duì)AIDS合并惡性腫瘤患者的影響。