干法制粒工藝及應(yīng)用的研究

文/趙庭

干法制粒是一種將粉體原料經(jīng)過壓輥壓實(shí)、粉碎整粒直接制成滿足用戶要求的顆粒的生產(chǎn)工藝——它可以改善原料粉末的物理特性，解決粉末粒徑大小不一、密度不均、流動(dòng)性不好、易于成層的問題。加工后的粉末粒度均勻性更好，堆積密度顯著增加，流動(dòng)性有所改善，并且其溶解度、孔隙率和比表面積等可控制，對輔料本身的要求不像粉末直壓那么苛刻，有助于提高后續(xù)混合或壓片工藝的生產(chǎn)效率。

與濕法制粒相比，干法制粒的優(yōu)勢明顯。在制粒過程中，干法制粒主要利用的是物料本身的結(jié)晶水，一般不需要添加劑，尤其適用于對水和對熱敏感的料粉。而且該方法可以連續(xù)地直接成型、造粒，相比于濕法制粒工藝，省略了加濕和干燥工序，工藝鏈條短，生產(chǎn)中出現(xiàn)偏差的概率小，投資成本更低。干法制粒制造的片劑，由于所用的干粘合劑的粘合作用較小，因此溶解速度快、溶解性能有所改善[1]。與干法制粒制造設(shè)備相比，濕法制粒設(shè)備的清潔時(shí)長更長且周期更頻繁。另外，干法制粒的放大操作并不復(fù)雜，濕法制粒放大時(shí)在制粒和干燥過程中要監(jiān)測的主要和次要變量要多得多。

工作原理

目前市場上大多數(shù)干法制粒機(jī)的工作原理都是類似的，本文以費(fèi)茲帕克品牌的干法制粒機(jī)為例(如圖1 所示），對其工作原理進(jìn)行介紹：料粉經(jīng)水平送料螺桿輸送，在垂直送料螺桿作用下進(jìn)行脫氣和預(yù)壓，被推至兩個(gè)擠壓輥輪的弧形槽內(nèi)，經(jīng)過壓輥（壓輥表面的不同構(gòu)造可以應(yīng)對不同的粉料，以防止粉料在被壓輥咬入時(shí)打滑）擠壓變成料片；料片通過壓輥后，在重力和表面張力的作用下脫離壓輥，少量未脫落的料片被刮刀刮下，所有脫落的料片會(huì)繼續(xù)進(jìn)入粉碎整粒機(jī)，經(jīng)過粉碎整粒工藝制成顆粒。干法制粒機(jī)不僅可以獨(dú)立生產(chǎn)，有些還會(huì)配置后續(xù)循環(huán)工藝：整粒后的顆粒會(huì)進(jìn)入振動(dòng)篩過篩分級(jí)，得到符合要求的顆粒產(chǎn)品，篩下細(xì)粉返回水平送料螺桿循環(huán)制粒。

圖1 干法制粒機(jī)

關(guān)鍵工藝參數(shù)

通過對各因素的影響進(jìn)行評估，可以發(fā)現(xiàn)干法制粒工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)有：壓輥壓力、壓輥間隙及壓輥轉(zhuǎn)速。其中壓輥壓力對顆粒性質(zhì)有著極為重要的影響。壓輥壓力決定了壓片的壓實(shí)程度，壓輥間隙決定了壓片的厚度，壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料在輥壓區(qū)停留的時(shí)間。另外，在粉碎環(huán)節(jié)中，轉(zhuǎn)速和篩網(wǎng)的孔徑都會(huì)決定最終顆粒的粒徑。

（1）壓輥壓力：指兩個(gè)壓輥施加在料粉上的力，會(huì)直接影響料片的壓實(shí)性，對料片的硬度也有影響，是關(guān)鍵的工藝參數(shù)。壓輥壓力過小，壓出的料片易碎，容易造成細(xì)粉量多的問題；遇到細(xì)粉量較多的情況，可以考慮適當(dāng)增加壓輥壓力或者提高送料速度。當(dāng)然，壓輥壓力并非越大越好，在一段壓輥壓力范圍內(nèi)，料片密度會(huì)隨著壓力增大而線性增加，而當(dāng)達(dá)到一定壓力值后，再增加壓輥壓力，料片密度的增加幅度會(huì)顯著放緩。

壓輥壓力要綜合考慮料粉的穩(wěn)定性、顆粒粒徑分布、成品崩解溶出等參數(shù)后再進(jìn)行確定。在所制備顆粒能滿足粒度分布與流動(dòng)性要求的前提下，使用的輥壓力應(yīng)盡可能地控制在較低的水平。如果壓輥壓力過大，則壓制得到的顆粒會(huì)過硬，導(dǎo)致顆粒后續(xù)壓片的可壓性下降，在壓片時(shí)需要較大壓力才能壓制成形，這最終會(huì)影響片劑的崩解和溶出。

（2）壓輥轉(zhuǎn)速：壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料在輥輪咬合區(qū)的受壓時(shí)間，會(huì)直接影響物料中空氣被排除的情況，也會(huì)影響顆粒的壓實(shí)性。如果壓輥轉(zhuǎn)速變大，料粉在輥輪間受壓的時(shí)間就會(huì)縮短，粉體粒子的塑性形變也會(huì)隨之減小。一方面，這可能會(huì)導(dǎo)致有些粉末尚未壓制成餅就隨著輥輪滾動(dòng)而發(fā)生泄露；另一方面，料粉受壓時(shí)間短會(huì)導(dǎo)致形成的餅狀顆粒結(jié)構(gòu)疏松，從而導(dǎo)致顆粒的收率下降。同時(shí)，壓輥轉(zhuǎn)速也會(huì)影響干法制粒的生產(chǎn)效率，一般來說，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的壓輥轉(zhuǎn)速來提高生產(chǎn)效率。

（3）壓輥間隙：是指兩個(gè)壓輥之間最近點(diǎn)的距離，它會(huì)影響料片的片厚。料片厚度與壓輥間的物料所受壓力、壓輥轉(zhuǎn)速以及料粉的進(jìn)料速度密切相關(guān)。當(dāng)然，該參數(shù)也與壓輪間物料所受的壓力以及所通過物料的數(shù)量密切相關(guān)。這也就是為什么有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)“明明設(shè)置的壓輥間隙是2 mm，但得到的壓片厚度卻比壓輥間隙為1 mm 和3 mm 時(shí)小”，即壓輥間隙與片狀物厚薄不成正比的情況，這其實(shí)是輸料轉(zhuǎn)速、壓輪轉(zhuǎn)速和液壓壓力3 個(gè)參數(shù)沒有匹配好導(dǎo)致的。

（4）粉碎速度：轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速會(huì)影響整粒的效率。在生產(chǎn)中為提高效率，避免整粒工序成為限速步驟，可根據(jù)設(shè)備的實(shí)際情況設(shè)定。粉碎的速度將直接影響顆粒的大小和分布狀態(tài)，需要根據(jù)產(chǎn)品需求摸索適宜的速度，而且一般要配合合適的篩網(wǎng)進(jìn)行同步操作。

（5）篩網(wǎng)孔徑：制粒機(jī)篩網(wǎng)孔徑的直徑大小可決定成品的粒度。過大的篩網(wǎng)制得的顆粒不規(guī)則，過小的篩網(wǎng)制得的顆?？赡芗?xì)粉較多。對于流動(dòng)性不好的物料，不宜選擇較小的篩網(wǎng)。過大或過小的篩網(wǎng)孔徑都會(huì)對最終的顆粒性質(zhì)產(chǎn)生不良影響。

除了以上幾個(gè)因素以外，從干法制粒機(jī)本身來看，不同的壓輥形狀也會(huì)對粉料的壓制產(chǎn)生不同的壓片效果。壓輥的形狀就是指壓輥的表面構(gòu)造（即壓輥圓周齒數(shù)、齒槽的寬窄、齒開槽的深淺），不同的壓輥表面紋路對物料的適用性有著不同的壓片效果。由于物料的配方、成分不一樣（含水量的比例、物理性能熔點(diǎn)的高低、粘性的大小、流動(dòng)性的好壞、比重大小等），所需的壓輥表面紋路也不相同。以費(fèi)茲帕克品牌的干法制粒機(jī)為例，根據(jù)物料特性的不同，壓輥的表面紋路大致可分為直紋通用型、網(wǎng)紋型、光輥型等類型（如圖2 所示）。

圖2 擁有不同表面紋路的壓輥

另外也可從物料粉體特性的角度出發(fā)，從物料的可壓縮性、流動(dòng)性等粉體特性來判斷物料的原輔料組成是否適合進(jìn)行干法制粒加工。在干法制粒工藝過程中，原始物料的粒度能影響最終壓片后片劑的拉伸強(qiáng)度，因此原始物料一般會(huì)選擇粒度較小的顆粒。

通常較小粒度的物料可壓性較高，但是如果顆粒的粒徑太小，會(huì)對物料的流動(dòng)性產(chǎn)生不良影響，而保持一定的流動(dòng)性是干法制粒工藝能連續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的前提。為了實(shí)現(xiàn)原輔料良好的粉體特性，可通過適當(dāng)添加并控制脆性輔料與塑性輔料的比例來實(shí)現(xiàn)[2]。

通常在干法制粒過程，根據(jù)需求可以選擇添加以下輔料：

·稀釋劑/填充劑，如微晶纖維素（MCC）、無水乳糖或乳糖一水合物、磷酸氫鈣、淀粉等。

·溶解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)糊化淀粉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、MCC 等。

·潤滑劑，如硬脂酸鹽(硬脂酸鎂等)、甘油脂肪酸酯(山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉[2]。

·助流劑，如滑石粉、膠體二氧化硅。

·各種賦形劑，如著色劑、香料、甜味劑等。

干法制粒的應(yīng)用

干法制粒工藝的應(yīng)用十分廣泛，可用于醫(yī)藥行業(yè)、化學(xué)工業(yè)以及食品和飲料行業(yè)之中。在醫(yī)藥行業(yè)中，干法制粒工藝主要用于提高材料流動(dòng)性和防止顆粒分離，促進(jìn)物料更快、更一致地進(jìn)入壓片工藝。通過達(dá)到和保持這些條件，制藥企業(yè)能夠更好地生產(chǎn)重量一致、強(qiáng)度足夠、活性藥物成分 (API)分布均勻且可預(yù)測的藥片和膠囊。

結(jié)論

干法制粒工藝可將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產(chǎn)品，制粒后堆積密度顯著增加，可改善物料外觀和流動(dòng)性，使其便于貯存和運(yùn)輸；可達(dá)到控制粉料的溶解度、孔隙率和比表面積等目的。它的工藝流程短，減少了粉料浪費(fèi)；生產(chǎn)環(huán)節(jié)密閉，可控制粉料污染風(fēng)險(xiǎn)。對于有些抗生素類的顆粒劑或者干混懸劑，干法制粒工藝基本上都是首選。

干法制粒工藝尤其適用于對水敏感的成分和對熱敏感的成分物料，它讓制劑工藝多了一個(gè)選擇，產(chǎn)品質(zhì)量又提升了一個(gè)臺(tái)階。相比于濕法制粒工藝，干法制粒工藝在操作上更為簡單，但它也仍有很多工藝參數(shù)值得我們?nèi)チ私夂吞剿鳌?/p>