多發(fā)性的結(jié)膜惡性黑色素瘤1例

王錢(qián)鳳 姚賢鳳

【關(guān)鍵詞】結(jié)膜惡行腫瘤；黑色素瘤；病例分析

中圖分類(lèi)號(hào)：R777.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1004-4949（2023）16-0178-03

惡性黑色素瘤（malignant melanoma）是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一種高度惡性的腫瘤，其中結(jié)膜惡性黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的單側(cè)性惡性腫瘤，尤其結(jié)膜表面光滑、結(jié)節(jié)孤立者更為罕見(jiàn)[1]。結(jié)膜黑色素瘤有惡行程度大、易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，臨床應(yīng)對(duì)該疾病予以重視。本文報(bào)道多發(fā)性結(jié)膜黑色素瘤1例，通過(guò)臨床案例分析了解多發(fā)性結(jié)膜黑色素瘤的相關(guān)病理學(xué)特征及臨床特點(diǎn)，以期提高患者的早期就診意識(shí)及預(yù)后生存。

1 臨床資料

患者，女，65歲，因右眼梗澀1+周就診。眼科常規(guī)檢查：VOD 0.5，VOS 1.0。雙眼眼瞼無(wú)腫脹，右上瞼顳側(cè)瞼結(jié)膜粘連，上瞼鼻側(cè)瞼結(jié)膜可見(jiàn)直徑約4 mm暗紅色球樣腫物，結(jié)膜稍充血，結(jié)膜囊少許白色分泌物，1點(diǎn)位角結(jié)膜緣見(jiàn)大小約0.6 cm×0.4 cm淺褐色局限隆起新生物，表面呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，其內(nèi)可見(jiàn)新生血管長(zhǎng)入。鼻側(cè)周邊球結(jié)膜水腫：左眼結(jié)膜無(wú)充血，結(jié)膜囊無(wú)分泌物，雙眼角膜透明，前房深淺可，房水清亮，Tyndall（-），虹膜紋理清晰，瞳孔圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，晶狀體混濁，玻璃體混濁，雙眼底視盤(pán)邊清色淡紅，視網(wǎng)膜平伏，血管走行可，左眼后極部視網(wǎng)膜散在點(diǎn)狀黃白色灶。雙眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常。眼壓右眼為12 mmHg、左眼為13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。KPS 80分，全身表淺淋巴結(jié)未觸及腫大。輔助檢查：電腦驗(yàn)光右眼+2.75DS/-0.75DC×97，左眼+2.50DS/-1.75DC×92。眼前段照相：右眼上瞼顳側(cè)瞼結(jié)膜及鼻側(cè)球結(jié)膜可見(jiàn)腫物，見(jiàn)封三（插圖頁(yè)）圖5。掃描激光眼底檢查：雙眼視盤(pán)界清色可，視網(wǎng)膜平伏，左眼后極部散在點(diǎn)狀黃白色灶。角膜厚度檢查：右眼507 μm，左眼513 μm。角膜內(nèi)皮鏡檢查：右眼2739 cells/mm，左眼2946 cells/mm。角膜光學(xué)相干斷層成相（OCT）：右眼鼻側(cè)周邊角膜表面見(jiàn)高反射灶，左眼角膜各層結(jié)構(gòu)正常。黃斑OCT：雙眼黃斑形態(tài)可。血管OCT：雙眼未見(jiàn)新生血管信號(hào)。視盤(pán)OCT：雙眼盤(pán)周RNFL厚度及杯盤(pán)比正常。淚液分泌功能測(cè)定：右眼3 mm/5 min，左眼5 mm/5 min。淚膜破裂時(shí)間檢測(cè)：雙眼5 s。角膜熒光素染色檢查：雙眼陰性。胸部+全腹部CT檢查、頭顱+眼臟MRI（平掃+增強(qiáng)打描）未見(jiàn)明顯異常；雙側(cè)眼瞼未見(jiàn)明確占位表現(xiàn)。在麻醉下行右眼黑色素瘤摘除術(shù)后，組織病理示：第一次送檢組織（結(jié)膜腫物）惡性黑色素瘤。結(jié)膜腫物組織標(biāo)本，采用10%甲醛溶液常規(guī)固定包埋，切片，蘇木精-伊紅染色，光學(xué)顯微鏡下觀察，免疫組化結(jié)果顯示：HNB45（+），Ki6740%，Melan-A（+），S-100（+），SOX10（+）。第二次送檢組織病檢：眼瞼新生物經(jīng)組織深切，見(jiàn)少量惡性黑色素瘤；眼瞼新生物纖維組織見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。

2 討論

黑色素瘤是一種惡性程度較大、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的腫瘤，常單側(cè)發(fā)病，其是由黑色素細(xì)胞異常增殖而形成，結(jié)膜惡性黑色素瘤多起源于結(jié)膜原發(fā)性獲得性黑病變和結(jié)膜色素痣的惡變，約占50%～75%[1]。本病例中的黑色素瘤是發(fā)生在上瞼結(jié)膜結(jié)節(jié)狀黑色素瘤和球結(jié)膜擴(kuò)散性黑色素瘤，裂隙燈顯微鏡下可觀察到結(jié)膜組織有3處病變。結(jié)膜黑色素瘤可發(fā)生于結(jié)膜任何部位，結(jié)膜是連續(xù)眼瞼與眼球的薄層透明組織，覆蓋在角膜周?chē)那鞍氩繛榍蚪Y(jié)膜，并排列在眼瞼的后表面為瞼結(jié)膜，在上、下穹隆處形成皺襞。淺表擴(kuò)散性黑色素瘤的特征是放射狀生長(zhǎng)期，隨后侵入真皮層，與之相反，由于結(jié)節(jié)性黑色素瘤的特征是早期垂直，其生長(zhǎng)快速，淺表擴(kuò)散性黑色素瘤是結(jié)節(jié)性黑色素瘤的3倍[2]，因其惡行程度高且術(shù)后易復(fù)發(fā)，目前尚無(wú)有效根治結(jié)膜黑色素瘤的藥物，因此尋找出新型靶向治療藥物尤為重要。本文從惡行黑色素瘤的診斷、流行病學(xué)、治療及預(yù)后4個(gè)方面進(jìn)行闡述，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

2.1 診斷 結(jié)膜惡性黑色素瘤的診斷以組織病理學(xué)檢查為主，黑色素瘤在免疫組織化學(xué)檢查中S-100、HMB-45、Melan-A，三者同時(shí)檢測(cè)其黑色素瘤的正陽(yáng)性結(jié)果率幾乎為100%[3]。裂隙燈顯微鏡和眼底檢查能初步判斷該疾病，一般良性色素痣表現(xiàn)為外表光滑，顏色均勻，無(wú)破潰及出血、生長(zhǎng)周期較長(zhǎng)。而惡性黑色素瘤為黑色結(jié)節(jié)，顏色不均，邊界不規(guī)則，富新生血管，易出血，生長(zhǎng)較快，短期內(nèi)形成外突形腫塊并破潰。結(jié)膜黑色素瘤通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀的隆起的色素斑塊、斑疹或腫瘤，隨著體積的增大會(huì)出現(xiàn)眼部梗澀等不適，甚至長(zhǎng)出眼外，遮擋視力。浸潤(rùn)性惡性黑色素瘤是不典型腫瘤細(xì)胞侵犯了結(jié)膜的固有層，腫瘤的厚度從上皮表面一直測(cè)量到固有質(zhì)內(nèi)腫瘤的最深處，其預(yù)后差[4]。一項(xiàng)研究[5]對(duì)結(jié)膜黑色素瘤標(biāo)本中采用二部法免疫組化檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，p53、MDM2中均有較高的正向反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)正反應(yīng)表達(dá)增高時(shí)腫瘤惡性程度越高，因此預(yù)后較差。球結(jié)膜黑色素瘤是最常見(jiàn)的。由于結(jié)膜組織固有質(zhì)富含有血管和淋巴管，侵襲這一上皮下區(qū)域的惡性腫瘤有可能發(fā)生局部和全身轉(zhuǎn)移。結(jié)膜黑素瘤可在眼表面局部生長(zhǎng)和擴(kuò)散，包括角膜，也可直接擴(kuò)散到眼球或眼眶、鼻淚管系統(tǒng)和鼻竇，常通過(guò)淋巴和血行轉(zhuǎn)移至肺、腦、肝、皮膚和胃腸等部位。該病在初期查體時(shí)，局部及同側(cè)淋巴結(jié)檢查尤為重要，相關(guān)文獻(xiàn)證明[6]，前哨淋巴結(jié)活檢（SLN）能早期篩查微小轉(zhuǎn)移，前哨淋巴結(jié)是第一個(gè)接受腫瘤區(qū)域引流的淋巴結(jié)。若前哨淋巴結(jié)中沒(méi)有癌細(xì)胞，癌細(xì)胞就不太可能侵入淋巴系統(tǒng)并轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。目前有兩種方法用于識(shí)別和移除前哨淋巴結(jié)，第一種方法是使用藍(lán)色染料注入，另一種使用放射性物質(zhì)和伽馬計(jì)數(shù)器。這兩種方法經(jīng)常結(jié)合起來(lái)使用，聯(lián)合SLN活檢及SLN的病理評(píng)估，對(duì)免疫組織化學(xué)的“增強(qiáng)”病理評(píng)估的廣泛實(shí)施。例如將T2～T4期原發(fā)性黑色素瘤患者的SLN活檢要求納入AJCC分期；此外，在較小的程度上，新的成像技術(shù)提高了對(duì)臨床隱匿性轉(zhuǎn)移性疾病的檢出，從而定義了更同質(zhì)的患者群體，并實(shí)現(xiàn)了更準(zhǔn)確的分期[7]。

2.2 流行病學(xué) 結(jié)膜惡性黑色素瘤是一種相對(duì)罕見(jiàn)的腫瘤，然而其發(fā)病率在逐年增長(zhǎng)，相關(guān)流行病學(xué)研究表明[4]，黑色素瘤發(fā)病率為脈絡(luò)膜的1/40，皮膚黑色素瘤的發(fā)病率是其500倍，眼部惡性黑色素瘤以脈絡(luò)膜最為常見(jiàn)約占80%，其次是虹膜、睫狀體、結(jié)膜、眼眶繼發(fā)性腫瘤。病理分型：黑色素瘤病理分型中梭型細(xì)胞最常見(jiàn)約占70%，其中A型梭型細(xì)胞占比最大[3]。結(jié)膜黑色素瘤的發(fā)病率還和地域維度的降低關(guān)系密切，這意味著紫外線照射在其發(fā)展中有重要作用。且白種人患病率高于其他人種，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，發(fā)病年齡主要為55～65歲。

2.3 治療 目前手術(shù)切除是結(jié)膜黑色素瘤首選治療方案，腫瘤組織在生長(zhǎng)速度較快，惡行程度大，手術(shù)切除腫瘤組織可降低癌細(xì)胞對(duì)周?chē)劢M織的侵染，聯(lián)合輔助治療有效降低其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)切除需要切除腫瘤及周?chē)鸁o(wú)瘤組織4～5 mm，在術(shù)中避免直接接觸腫瘤，可減少術(shù)中傳播。在廣泛和多灶性腫瘤患者中，聯(lián)合冷凍治療降低了結(jié)節(jié)性腫瘤手術(shù)切除后的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。冷凍療法應(yīng)用于切除腫瘤區(qū)域的邊緣，或者是基底部。當(dāng)腫瘤累及角膜緣時(shí)，若腫瘤累及角膜、鞏膜緣時(shí)，行角膜緣淺層、板層切除。若眼瞼結(jié)膜廣泛受累，腫瘤侵犯到球內(nèi)或眼眶，常規(guī)手術(shù)難以切除時(shí)，采用包括部分眼瞼、瞼板、結(jié)膜及眼球在內(nèi)的眶內(nèi)容物剜除術(shù)，切除應(yīng)于冷凍治療、放射療法、絲裂霉素C進(jìn)行局部化療或用干擾素等輔助治療相結(jié)合。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[7]，晚期黑色素瘤在保守治療方面取得突破性的進(jìn)展，可有效改善該期患者的預(yù)后，目前兩大類(lèi)新型全身藥物療法目前在臨床廣泛使用：①免疫療法：例如，針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4的檢查點(diǎn)抑制劑[CTLA-4]和/或程序性死亡1[PD-1]，可增強(qiáng)自然宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)；②分子靶向治療：例如，B-Raf原癌基因，絲氨酸/蘇氨酸激酶[BRAF]抑制劑單獨(dú)或與絲裂原激活蛋白激酶激酶[MEK]抑制劑，可聯(lián)合用于大約40%～50%的BRAF v600突變黑色素瘤患者。此外，新藥物的輔助治療已經(jīng)顯示出令人印象深刻的能力，以改善切除的Ⅲ期黑色素瘤患者的臨床結(jié)果。這種相對(duì)罕見(jiàn)的腫瘤在疾病復(fù)發(fā)后，應(yīng)在專(zhuān)門(mén)的眼腫瘤中心接受治療，以降低進(jìn)一步復(fù)發(fā)率。在一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[8]，維生素D中具有抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，維生素D缺乏和血清低水平與多種惡性腫瘤的發(fā)病率增加和死亡率增加有關(guān)。相關(guān)研究報(bào)道顯示[9]，帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤具有控制其轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的效果。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲3期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示[10]，帕博利珠單抗作為Ⅲ期黑色素瘤的輔助治療及已切除的Ⅲ期黑色素瘤的治療，均有顯著延長(zhǎng)存期、減少?gòu)?fù)發(fā)率的優(yōu)勢(shì)。帕博利珠單抗作用機(jī)制類(lèi)似PD-1作用，是一種單克隆IgG4類(lèi)抗體，其主要作用是很大程度上增加T細(xì)胞識(shí)別惡行腫瘤細(xì)胞的能力，從而增強(qiáng)人體免疫應(yīng)答能力，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞的目的，在腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)程有抑制作用的系統(tǒng)性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）在人體免疫球蛋白活化CD4+，CD8+T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)。腫瘤相關(guān)性T細(xì)胞受體與組織相容性肽結(jié)合活化T細(xì)胞是抑制癌細(xì)胞的主要途徑，程序性死亡配體（PD-L1）和免疫細(xì)胞中的PD-1均其廣泛存在于細(xì)胞、相關(guān)抗原呈遞細(xì)胞中及血液中，兩者共同結(jié)合產(chǎn)生反應(yīng)，可顯著扼制T細(xì)胞識(shí)別殺傷能力。受體與配體結(jié)合后可使去磷酸酶減少，從而導(dǎo)致T細(xì)胞增殖活化抑制、代謝減弱甚至停止活化。但帕博利珠單抗的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)較常見(jiàn)，多數(shù)患者的癥狀較輕并且可逆，仍有少部分嚴(yán)重不良反應(yīng)，如免疫性心肌病、免疫性肝炎等等。有報(bào)道顯示[11]，部分患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)生嚴(yán)重心肌炎，提示在使用該類(lèi)藥物時(shí)需密切關(guān)注患者的心肌狀況。

2.4 預(yù)后 結(jié)膜惡性黑色素瘤的死亡率約為30%。預(yù)后因素包括臨床特征，其中腫瘤部位和范圍最為重要。腫瘤多灶性、侵犯眼眶、復(fù)發(fā)性、累及角膜、結(jié)膜基質(zhì)層、瞼緣及瞼穹隆結(jié)膜的患者生存預(yù)后較差。結(jié)膜黑色素瘤的發(fā)病率正在增加，其發(fā)生率與人種、紫外線照射導(dǎo)、遺傳等密切相關(guān)。近年來(lái)在結(jié)膜黑色素瘤的診斷、治療和預(yù)后方面取得了很大的進(jìn)展。通過(guò)給予輔助治療，局部腫瘤控制得到了顯著改善。然而，局部治療的改善并不能保證生存率的提高，對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病患者，新的治療選擇是必要的。

關(guān)于結(jié)膜黑色素瘤發(fā)生發(fā)展的分子變化的新知識(shí)為改進(jìn)和新型靶向治療藥物提供了新的視野。鑒于皮膚和結(jié)膜黑色素瘤之間的基因相似性，未來(lái)的治療方法可能應(yīng)用于結(jié)膜皮膚黑色素瘤的治療，特別是使用生物療法。這無(wú)疑將推動(dòng)轉(zhuǎn)移性腫瘤患者全身治療的進(jìn)步。

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編輯 扶田