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    過(guò)渡金屬催化氯代物的羰基化反應(yīng)研究進(jìn)展

    2023-10-14 07:52:04王鵬史會(huì)兵趙德明馮保林陳倩楊妲
    化工進(jìn)展 2023年9期
    關(guān)鍵詞:羰基化芳基酯化

    王鵬,史會(huì)兵,趙德明,馮保林,陳倩,楊妲

    (1 山東京博石油化工有限公司, 山東 濱州 256500;2 中國(guó)石油大學(xué)(華東)理學(xué)院,山東 青島 266580)

    羰基化反應(yīng)能夠在底物分子內(nèi)高效構(gòu)建羰基官能團(tuán)而被廣泛關(guān)注,通過(guò)簡(jiǎn)單的底物(烯烴、炔烴、烷烴、鹵代烴等基礎(chǔ)化學(xué)品)可制備多種高附加值化學(xué)品[1-9]。其中有機(jī)鹵代物作為底物也可制備結(jié)構(gòu)多樣性的大宗化學(xué)品、精細(xì)化學(xué)品以及關(guān)鍵醫(yī)藥中間體[10-11]。有機(jī)鹵化物發(fā)生羰基化反應(yīng)的活性順序不同,具體為C—F?C—Cl<C—Br<C—I活性依次增加(碳鹵鍵能影響),可以看出C—Cl鍵的活性相對(duì)較低而使其在溫和條件下難以高效高選擇性轉(zhuǎn)化[12],但是氯代物相對(duì)于溴代物和碘代物價(jià)格低廉,因此如何研發(fā)或者改善現(xiàn)有催化劑體系,實(shí)現(xiàn)氯代物溫和條件下的高效轉(zhuǎn)化或者拓寬更多類型氯代物的羰基化反應(yīng)成為科研熱點(diǎn)[13-14]。本文綜述近年來(lái)不同類型氯代物與一氧化碳(CO)、各種親核試劑發(fā)生羰基化反應(yīng)合成高附加值化學(xué)品的研究進(jìn)展,同時(shí)對(duì)氯代物羰基化反應(yīng)依然存在的挑戰(zhàn)和未來(lái)應(yīng)用前景進(jìn)行了展望(圖1)。

    圖1 有機(jī)氯代物的羰基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化

    1 氯代物羰基化反應(yīng)機(jī)理

    在CO 作為羰源的條件下,芳基鹵化物的氧化加成機(jī)理不同于鈀催化偶聯(lián)過(guò)程中相同芳基鹵代物的氧化加成機(jī)理[1,15-16]。這種差異是由無(wú)CO 配位的活性Pd(0)絡(luò)合物和有CO 參與配位的非活性Pd(0)羰基加合物(或簇)之間的含量不平衡造成的[1]。雖然雙齒膦配體可以有效阻止Pd(0)化合物的聚集,但在CO 存在的條件下,膦配體以及CO 分子(一個(gè)或兩個(gè))依然可以和Pd(0)配位形成包含橋接CO 部分的雙金屬二聚體,從而影響反應(yīng)活性[1,17]。

    以鈀催化劑為例,氯代物發(fā)生羰基化反應(yīng)的機(jī)理如圖2。首先是CO、配體氛圍中鈀絡(luò)合物的形成,其次經(jīng)歷氯代物與鈀催化劑的氧化加成,再次CO 配位及插入形成?;Z活性中間體,在這一步,CO 遷移插入方形平面芳基氯化鈀配合物的速度很快,并且已被提出通過(guò)五配位中間體發(fā)生[1,18]。最后發(fā)生親核試劑進(jìn)攻,鈀催化劑還原消除,同時(shí)反應(yīng)體系中的堿締合氯化氫而形成目標(biāo)產(chǎn)物。

    圖2 鈀催化芳基氯代物與親核試劑羰基化反應(yīng)機(jī)理

    在CO存在下,氯代物與Pd(0)氧化加成的機(jī)理研究報(bào)道很少。但是由于氯化物相比其他鹵化物便宜并且更具商業(yè)性,因此其羰基化反應(yīng)也是研究熱點(diǎn)[19-20]。研究發(fā)現(xiàn),芳基氯化物參與Pd(0)氧化加成的步驟以及羰基化反應(yīng)本身的速率都很慢,這是因?yàn)榉蓟然锱c低配位、富含電子的Pd(0)物種發(fā)生氧化加成反應(yīng)速率最快,而CO 的結(jié)合使電子云密度較低,配位數(shù)增高,因此也抑制了反應(yīng)速率[1,20-22]。由于芳基或雜芳基氯化物的羰基化需要較高溫度(>100℃),這也可能會(huì)導(dǎo)致CO 從Pd(0)配合物中解離或Pd(0)羰基簇的解離[1,23-26]。因此,更好地了解與芳基氯代物反應(yīng)的金屬配合物的特性,可以發(fā)現(xiàn)新的催化劑體系,從而誘導(dǎo)該類底物的溫和羰基化轉(zhuǎn)化。

    2 芳基氯代物的羰基化反應(yīng)

    芳基氯代物的羰基化轉(zhuǎn)化由于其價(jià)格廉價(jià)且產(chǎn)物用途廣泛獲得而備受關(guān)注[27-37],然而C(sp2)—Cl鍵較高的離解能導(dǎo)致其相對(duì)于溴代物和碘代物更難活化(室溫條件下,PhCl、PhBr和PhI的C(sp2)—X鍵能分別為402kJ/mol、339kJ/mol和272kJ/mol)[28-32]。

    2.1 甲?;磻?yīng)

    早在1982 年,Pétrier 等[33]報(bào)道了溫和條件下N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作為羰源的芳基氯(氯苯)和烷基氯(1-氯丁烷、環(huán)己基氯)的甲?;磻?yīng)合成醛類化合物。經(jīng)過(guò)條件篩選,當(dāng)四氫呋喃(THF)作為溶劑時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物的收率為70%~78%。2021年,Xiao等[34]也報(bào)道了一例DMF作為羰源(同時(shí)作為溶劑),CuI 催化氯苯可實(shí)現(xiàn)甲?;咝Ш铣杀郊兹ㄊ章?6%),同時(shí)該催化劑體系對(duì)烷基/芳基溴代物具有中等到優(yōu)異的甲?;孜锲者m性(45%~96%)。

    2015 年,Iranpoor 等[35]首次使用五羰基鐵作為羰源實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳基鹵化物的甲酰化反應(yīng)合成芳香醛和氘代醛。該反應(yīng)在常壓條件下以DMF 的水溶液作為溶劑,不需要添加氣態(tài)氫或任何還原劑便可生成醛類化合物。有趣的是芳基碘代物可在無(wú)膦配體的情況下發(fā)生反應(yīng)[式(1)]。

    另一方面,也有CO 作為羰源的研究報(bào)道,例如1989 年,Huser 等[36]報(bào)道了鈀催化芳基氯代物的甲酰化反應(yīng)。當(dāng)氯苯作為底物時(shí),經(jīng)過(guò)條件篩選(trans-[Pd(PC6H11)3)2(C6H5)Cl]/三環(huán)己基膦作為催化劑,添加三乙胺(Et3N)作為堿,甲苯作為溶劑,1.5MPa 合成氣),苯甲醛的收率高達(dá)90%。同年,Ben-David 等[37]也報(bào)道了一類富電子并且螯合穩(wěn)定的鈀催化劑(dippp)2Pd(0)催化氯苯的甲?;磻?yīng),該體系選擇甲酸鈉替代氫氣可實(shí)現(xiàn)苯甲醛95%的高效合成。

    2.2 羰化胺化反應(yīng)

    在已知制備芳香酰胺的各種方法中,芳基碘化物和溴化物與CO、N-親核試劑的羰化胺化反應(yīng)報(bào)道較多[38-45]。而使用芳基氯化物作為起始原料的報(bào)道相對(duì)較少[27,46-47],該領(lǐng)域的大部分工作均使用缺電子(或N-雜)氯代芳烴作為起始原料[40,48-54]。目前為止,只有兩種方案(一步法策略和串聯(lián)策略)應(yīng)用于氯苯或含有給電子基團(tuán)的芳基氯化物的羰化胺化反應(yīng)[15,55-58]。

    對(duì)于一步法策略,文獻(xiàn)報(bào)道中大多選用氨氣(NH3)作為親核試劑,而其他類型的伯、仲脂肪族和芳香族胺作為親核試劑的報(bào)道極少[15,55]。2010年,Wu 等[55]報(bào)道了鈀催化芳基和雜芳基鹵化物(22 個(gè)實(shí)例)與CO、氨氣(NH3)作為胺源的羰化胺化反應(yīng)。該催化劑體系同樣適用于非活化的芳基氯化物(8 個(gè)實(shí)例),在溫和條件下以30%~60%的收率生成所需目標(biāo)酰胺[條件1,式(2)]。2018 年,Wang 等[15]探究了乙烯基鈀絡(luò)合物(DCPP)Pd(C2H4)作為催化劑催化芳基氯化物與氨氣的羰化胺化反應(yīng)的機(jī)理。該工作中,氯苯以83%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺,缺電子/富電子的芳基氯化物均可以64%~100%的產(chǎn)率生成相應(yīng)的苯甲酰胺[條件2,式(2)]。

    對(duì)于串聯(lián)策略,2007年,Martinelli等[56]開(kāi)發(fā)了一種通用的、耐官能團(tuán)的、溫和的體系,用于鈀催化芳基氯化物串聯(lián)合成酰胺的羰基化反應(yīng)。該反應(yīng)在低CO壓力(0.1MPa)和中等溫度(110℃)下進(jìn)行,通過(guò)酚鈉的引入,一方面促進(jìn)了苯甲酸酯作為反應(yīng)中間體的形成,另一方面可以作為隨后與胺反應(yīng)的離去基團(tuán)[式(3)]。該體系所選用的膦配體(DCCP·2HBF4)廉價(jià)、在空氣中穩(wěn)定且商業(yè)可得,具有潛在的工業(yè)化放大前景;另一方面,他們通過(guò)原位紅外光譜詳細(xì)探究了酚鈉在反應(yīng)過(guò)程中的作用。

    2018 年,Lagueux-Tremblay 等[57]利用串聯(lián)的策略報(bào)道了鈀催化芳基氯化物和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的羰化胺化反應(yīng)。該反應(yīng)首先生成芳?;鵇MAP 鹽作為強(qiáng)親電體,其次伯胺和仲胺的親核進(jìn)攻生成具有良好官能團(tuán)相容性的酰胺[式(4)]。與通常需要親核試劑與弱親電鈀?;虚g體反應(yīng)的經(jīng)典羰基化反應(yīng)不同,芳?;鵇MAP 鹽的高親電性允許多種底物的?;?。這種轉(zhuǎn)化是由“Pd/Xantphos”催化劑介導(dǎo)的,機(jī)理研究表明,膦配體位的空間位阻效應(yīng)影響其與Pd(0)的結(jié)合,從而影響ArCO-DMAP 產(chǎn)物的還原消除和高鍵能芳基碳氯鍵的氧化加成過(guò)程??傊?,這種轉(zhuǎn)化允許芳基氯化物與一系列親核試劑以良好的官能團(tuán)相容性生成酰胺和酯。

    2022 年,Wang 等[59]首次報(bào)道了鈀催化低活性芳基氯化物(包括富電子、中性和缺電子的芳基氯代物)與伯、仲脂肪族和芳香族胺的直接羰化胺化反應(yīng)。 該轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵是在“Pd(OAc)2/Xantphos”催化劑體系中引入氯化銫(CsCl)作為添加劑。該催化體系實(shí)現(xiàn)了多種芳基氯化物與胺的有效轉(zhuǎn)化合成酰胺,并具有良好的官能團(tuán)相容性(60 個(gè)實(shí)例,轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%,分離收率高達(dá)95%)[式(5)],同時(shí)也有效改善了該類型的底物需要通過(guò)串聯(lián)策略合成目標(biāo)產(chǎn)物的弊端。研究表明,親核試劑胺的用量會(huì)影響一氧化碳遷移形成酰基鈀中間體的過(guò)程,過(guò)量的胺會(huì)抑制羰基化產(chǎn)物的生成;并且該反應(yīng)體系中一氧化碳的壓力(0.2MPa)過(guò)高或者過(guò)低均不利于反應(yīng)的發(fā)生。

    2.3 羰化酯化反應(yīng)

    醇通常比胺酸性更強(qiáng),因此在堿性條件下,過(guò)渡金屬催化芳基氯代物可以原位生成醇鹽,并且醇或醇鹽可作為偶聯(lián)試劑繼續(xù)發(fā)生后續(xù)反應(yīng)。相反,胺作為親核試劑很難形成陰離子酰胺鹽。另一方面,醇和醇鹽的配位能力和親核性與胺的也不相同,這便導(dǎo)致?;浜衔锱c氧基親核試劑的反應(yīng)機(jī)理與氮基親核試劑的反應(yīng)機(jī)理有所不同,發(fā)生羰基化反應(yīng)的難易程度也有所差異[15,58]。

    早在1989 年,Ben-David 等[58]報(bào)道了鈀催化芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)。該工作選擇 (dippp)2Pd作 為 催 化 劑 [dippp=bis(diisopropylphosphino)propane],可以高效高選擇性合成芳基羧酸、酯和酰胺類化合物。隨后1990 年,Dufaud 等[60]也報(bào)道了鈀催化芳基氯代物(氯苯和缺電子取代的氯苯)的羰化酯化反應(yīng)制備多種酯類化合物,Pd/C 作為催化劑,但是反應(yīng)條件苛刻,200℃反應(yīng)50h 才能實(shí)現(xiàn)底物的轉(zhuǎn)化,因此發(fā)展較溫和條件下芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)顯得尤為重要。

    2001 年,Mágerlein 等[52]報(bào)道了氯苯類化合物的高效羰化酯化反應(yīng)。該工作發(fā)現(xiàn)了一種新的鈀催化劑體系以良好到優(yōu)異的收率催化缺電子、中性和富電子的芳基氯化物生成目標(biāo)產(chǎn)物。所使用的配體商業(yè)可得,并且在空氣中穩(wěn)定(條件1,圖3)。次年,M?gerlein 等[61]優(yōu)化反應(yīng)條件,發(fā)現(xiàn)“PdCl2(PhCN)2-PCy3”組成的催化劑體系亦能很好的催化芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)(條件2,圖3)。所選用的膦配體“三環(huán)己基膦”更加廉價(jià)易得,且目標(biāo)產(chǎn)物收率優(yōu)異(68%~91%)。

    圖3 芳基氯化物羰化酯化反應(yīng)的高效催化劑

    2010 年,Schareina 等[62]選擇一氧化碳替代物,實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)。經(jīng)過(guò)條件篩選:1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作為堿,乙腈作為溶劑時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物酯收率高達(dá)81%。在對(duì)CO 替代物篩選的過(guò)程中發(fā)現(xiàn):甲酸乙酯作為羰源時(shí),3,4-二甲基苯甲酸丁酯收率為56%,而甲酸異丙酯作為羰源時(shí),由于空間位阻效應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物收率較低(34%)[式(6)]。另一方面,該策略將底物普適性拓展至含有富電子基團(tuán)的芳基氯代物。

    2017 年,Shimomaki 等[63]以CO2作為羰源,在可見(jiàn)光的驅(qū)動(dòng)下,實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳基鹵化物的羰化酯化反應(yīng)。該催化劑體系可以避免使用當(dāng)量的金屬還原劑,且底物普適性優(yōu)異;對(duì)于芳基溴代物亦可以高效轉(zhuǎn)化,首次實(shí)現(xiàn)了大位阻的2,4,6-三異丙基溴苯的羰化酯化反應(yīng)[式(7)]。

    2020年,Ai等[64]報(bào)道了一種新型鈀催化芳基氯化物的羰化酯化方法以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率合成多種苯甲酸甲酯。該反應(yīng)能夠發(fā)生主要有以下因素:

    ①使用LiOMe可以作為促進(jìn)羰基化轉(zhuǎn)化的堿或共親核試劑;②使用Pd/C 作為催化劑,可以防止傳統(tǒng)的二價(jià)鈀前體被甲醇還原為零價(jià)鈀而團(tuán)聚;③CO濃度不能過(guò)高,否則將直接導(dǎo)致反應(yīng)終止[式(8)]。該策略的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)一種催化劑體系實(shí)現(xiàn)了各種類型的芳基氯代物(包括富電子、中性和缺電子)羰化酯化反應(yīng)一步法合成酯。

    3 烯丙基氯代物的羰基化反應(yīng)

    烯丙基氯代物與CO 羰基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為β,γ-不飽和酯或酰胺的報(bào)道較少[65-73]。早在1963年,Tsuji等[66]報(bào)道了化學(xué)計(jì)量的π-烯丙基氯復(fù)合物可以調(diào)控烯丙基氯在乙醇溶劑中與CO 結(jié)合發(fā)生羰基化反應(yīng)生成丁烯酸酯。很快他們[67-73]發(fā)現(xiàn)催化量的氯化鈀也可以使烯丙基氯、烯丙基醇、烯丙基醚等作為底物促進(jìn)該反應(yīng)[式(9)]。

    1964 年,Dent 等[74]報(bào)道了π-烯丙基鈀配合物催化烯丙基氯化物的羰基化反應(yīng)。該反應(yīng)收率優(yōu)異(94%)[式(10)]。隨后1969年,Medema等[75]報(bào)道了這個(gè)反應(yīng)的詳細(xì)動(dòng)力學(xué)研究。但是該反應(yīng)需要在較高溫度(130℃)下發(fā)生,同時(shí)催化劑用量較大,很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。

    1995 年, Yamamoto[76]報(bào)道了甲酸鉀參與鈀催化肉桂酰氯的羰基化反應(yīng)合成β,γ-不飽和羧酸。反應(yīng)通過(guò)18-冠-6活化甲酸鉀(HCOOK),反應(yīng)溫度50℃較溫和,但是CO壓力5.0MPa偏高[圖4(a)]。同時(shí),在低溫條件下使用PdCl2(PPh3)2可以實(shí)現(xiàn)2-取代烯丙基氯化物的雙羰基化過(guò)程[室溫條件二乙胺作為親核試劑,圖4(b)]。

    圖4 鈀配合物催化烯丙基氯化物的羰基化和雙羰基化反應(yīng)

    2014 年,Zhang 等[77]首次報(bào)道了銥催化烯丙基氯化物的羰化胺化反應(yīng)高效高區(qū)域選擇性合成氨基甲酸酯(支鏈產(chǎn)物與直鏈產(chǎn)物的摩爾比高達(dá)98/2)。該反應(yīng)羰源為二氧化碳(0.1MPa)且反應(yīng)條件溫和(三乙烯二胺DABCO 作為堿,甲苯作為溶劑,反應(yīng)溫度15℃)[式(11)],但是產(chǎn)物的區(qū)域選擇性調(diào)控依然是難點(diǎn)。

    2017 年,Wu 等[78]報(bào)道了溫和條件下,甲酸作為羰源,鈀催化烯丙基氯羰基化直接合成β,γ-不飽和羧酸的反應(yīng)(60℃)。雖然這類底物比其他烯丙基衍生物具有更好的產(chǎn)率和線性選擇性,但底物范圍受到限制[式(12)]。

    2022 年,Wang 等[79]報(bào)道了鈀催化烯丙基氯代物為底物的羰基化反應(yīng)(羰酯化和羰化胺化)制備β,γ-不飽和酯/酰胺。該工作通過(guò)對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)參數(shù)(鈀催化劑前體、溶劑和堿等)進(jìn)行篩選優(yōu)化,可以在溫和條件下[Pd(OAc)2摩爾分?jǐn)?shù)0.1%、CO 壓力0.2MPa、60℃]合成多種β,γ-不飽和酯/酰胺。該催化劑體系對(duì)烯丙基C—Cl鍵的活化表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)和區(qū)域選擇性(圖5),產(chǎn)物中沒(méi)有支鏈的羰基化產(chǎn)物生產(chǎn),且無(wú)需膦配體參與、催化劑用量較低,有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用;另一方面,該策略對(duì)于不同類型的親核試劑(醇、酚、脂肪胺、芳香胺)具有良好的兼容性,亦能實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物分子的改造合成。

    圖5 鈀催化烯丙基氯羰基化制備β,γ-不飽和酯/酰胺

    4 芐基氯代物的羰基化反應(yīng)

    4.1 芐基氯代物羰基化反應(yīng)

    早在1974年,Schoenberg 等[80]報(bào)道了一類“乙酸鈀-三苯基膦”配合物在叔胺為堿的條件下催化氯化芐與CO、丁醇的羰化酯化反應(yīng)。隨后,Hidai等[81]報(bào)道了鈀催化溴化芐的羰化酯化反應(yīng),鈀催化劑為Pd(CO)(PPh3)3、Pd3(CO)3(PPh3)4、Pd3(CO)3(PPh3)3和PdCl2(PPh3)2等。雖然該反應(yīng)條件中需要引入一種以上的當(dāng)量堿中和鹵化芐反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的HX(X為鹵原子)。當(dāng)然也有無(wú)堿反應(yīng)體系的報(bào)道,例如,Urata 等[82]報(bào)道了分子篩類的沸石可以作為鹵化氫的有效吸收載體。

    1983 年,F(xiàn)oà 等[83]報(bào)道了鈷催化芐基氯的羰化酯化反應(yīng),該催化劑體系65℃反應(yīng)6h 收率高達(dá)65%。隨后1984 年,Tustin 等[84]報(bào)道了鐵催化芐基氯代物的羰化酯化反應(yīng)。當(dāng)甲醇作為親核試劑,碳酸鉀做為堿時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物的收率高達(dá)65%。該反應(yīng)在常壓室溫條件下反應(yīng)過(guò)夜即可發(fā)生[式(13)]。

    1989 年,Adapa 等[85]報(bào)道了溫和條件下芐基氯代物羰基化反應(yīng)生成苯乙酸叔丁酯。作者對(duì)1-溴乙苯的羰基化反應(yīng)也進(jìn)行了研究[86],與氯化芐不同的是溴化芐對(duì)酯的選擇性較低。由于該類底物為仲碳取代的鹵代物,副產(chǎn)物除醚類化合物外,還可以在堿性條件下發(fā)生消除反應(yīng)生成一定量的苯乙烯(10%~25%)。反應(yīng)通過(guò)添加過(guò)量的配體,酯的收率可提高至70%[式(14)]。

    除了合成酸和酯類化合物,鹵化芐可與其他親核試劑發(fā)生羰基化反應(yīng)合成酮、酰胺等化合物。在磷酸鉀存在的情況下,Wu 等[87]利用商業(yè)可得的Pd(OAc)2/PCy3催化劑體系,報(bào)道了芐基氯化物與芳基硼酸的羰化偶聯(lián)反應(yīng)生成α-芳基苯乙酮。值得注意的是,該反應(yīng)以水作為溶劑[式(15)]。隨后,Wu 等[88]將親核試劑擴(kuò)展到三氟芳基硼酸鉀,可以避免偶聯(lián)副產(chǎn)物的生成。

    2011 年,Wu 等[89]成功地將芐基氯化物應(yīng)用于鈀催化末端炔烴的羰化反應(yīng)中。該反應(yīng)中芳香族炔烴與脂肪族炔烴都具有很好的普適性。當(dāng)芐基乙炔作為偶聯(lián)劑時(shí),1,4-二芳基-3-丁-2-酮或取代呋喃酮的產(chǎn)量較好。該反應(yīng)成功的關(guān)鍵是使用了缺電子的亞磷酸酯配體(圖6)。

    圖6 芐基氯化物與末端炔烴的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)

    2010 年,Troisi 等[90]發(fā)現(xiàn)在合成β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)中目標(biāo)產(chǎn)物收率較低,有大量相應(yīng)的非環(huán)狀酰胺生成。他們認(rèn)為是亞胺分解為胺類化合物導(dǎo)致的,胺進(jìn)一步與?;Z中間體反應(yīng)生成酰胺?;谶@一發(fā)現(xiàn),他們開(kāi)發(fā)了一種鈀催化由芐基鹵代物和胺羰基化合成酰胺的新方法。反應(yīng)形成?;u化鈀中間體后,經(jīng)歷來(lái)自胺的?;H核取代反應(yīng)而生成目標(biāo)產(chǎn)物酰胺。當(dāng)芐基氯代物作為底物時(shí),酰胺的選擇性高達(dá)97%;烯丙基氯代物作為底物時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物選擇性高達(dá)92%[式(16)]。

    2012年,Wu等[91]報(bào)道了氨氣作為胺源的Pd催化氯化芐的羰化胺化反應(yīng)。該反應(yīng)通過(guò)對(duì)膦配體和催化劑前體的篩選,以中等至優(yōu)異的收率(75%~98%)合成了不同類型的一級(jí)酰胺類化合物。在這個(gè)反應(yīng)中,氨具有雙功能性:不僅用作胺化試劑,而且用作堿[式(17)]。

    2020 年,Richardson 等[92]報(bào)道了鈀催化芐基氯代物的羰化胺化反應(yīng)。該反應(yīng)通過(guò)對(duì)溶劑、堿以及催化劑前體進(jìn)行篩選,使用廉價(jià)的膦配體(DPEPhos)在較低溫度(70℃)下實(shí)現(xiàn)了底物與伯胺/仲胺的羰基化反應(yīng),該反應(yīng)能夠抑制偶聯(lián)副反應(yīng)的發(fā)生,高效高選擇性地合成2-芳基乙酰胺類化合物(圖7)。該催化劑體系中膦配體亦商業(yè)可得,且底物普適性廣泛,具有較好的官能團(tuán)兼容性,為復(fù)雜的化學(xué)品的合成提供了新的方法。

    圖7 鈀催化芐基氯代物的高效羰化胺化反應(yīng)

    在合成雜環(huán)化合物方面,基于鹵代烯丙基底物和亞胺的[2+2]環(huán)加成羰基化工作[93]:2009 年,Troisi 等[94]報(bào)道了鈀催化鹵化芐化合物羰基化和亞胺立體選擇性合成3,4-二芳基β-內(nèi)酰胺;芐基溴的反應(yīng)速度比芐基氯化物快,但β-內(nèi)酰胺產(chǎn)率接近[圖8(a)];2013年,Wu等[95]報(bào)道了以水楊酸醛和芐基氯化物為原料,鈀催化羰基合成色甲酮的方法,以中等到優(yōu)異的收率分離出多種香豆素(30%~95%)[圖8(b)]。

    圖8 以鹵化芐為底物合成雜環(huán)化合物3,4-二芳基β-內(nèi)酰胺以及色甲酮

    4.2 氯化芐羰基化反應(yīng)的工業(yè)化應(yīng)用

    芐基氯代物羰基化反應(yīng)關(guān)注度最高的底物為氯化芐,其下游的苯乙酸以及苯乙酸酯類化合物在生活生產(chǎn)中具有重要的用途,例如可以制備重要醫(yī)藥青霉素工業(yè)鹽(PGK)如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、舒巴坦、他唑巴坦等抗生素的中間體[96-103]。工業(yè)生產(chǎn)中,苯乙酸的生產(chǎn)方法主要有苯乙腈水解法、苯-醋酐法、乙苯氧化法、苯-甲醛羰基化法、苯乙酰胺水解法等多種策略[96,98-100]。但是都存在以下弊端:反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)物較多,對(duì)操作環(huán)境污染嚴(yán)重,產(chǎn)品收率低,生產(chǎn)成本高。而芐氯羰基合成法(芐氯在氫氧化鈉和有機(jī)溶劑兩相體系中進(jìn)行羰基化反應(yīng),生成苯乙酸鈉,然后在酸性條件下被酸化成苯乙酸)可高效制備苯乙酸而備受關(guān)注。該策略相較于傳統(tǒng)通過(guò)氯化芐和氰化物反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物的方法具有如下的優(yōu)點(diǎn):①避免使用氰化鈉及中間體苯乙腈等劇毒物品,同時(shí)可以避免苯乙腈合成工序中產(chǎn)生易揮發(fā)劇毒且?guī)в袗撼舻奈镔|(zhì)異氰芐,減少人員健康危害,減少這些物質(zhì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染;②有效改善反應(yīng)過(guò)程中的廢水污染;③改善苯乙腈合成過(guò)程中收率低的弊端[97,99-103]。但是該反應(yīng)以鈀催化劑為主,由于催化劑價(jià)格昂貴,如何解決羰基化過(guò)程中面臨的成本問(wèn)題便成為研究重點(diǎn)[98-101]。最主要的思路便是利用兩相體系實(shí)現(xiàn)原料、催化劑與產(chǎn)物分離,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)催化劑的多次循環(huán)利用。

    Cassar 等[96]報(bào)道了鈀催化兩相體系中鹵化芐發(fā)生羰基化反應(yīng)一步法生成相應(yīng)的酸。該策略將氯化芐和PPh3緩慢加入氫氧化鈉(30%)的水溶液中,同時(shí)加入Pd(PPh3)2Cl2和n-Bu4I,在95℃、CO 壓力0.5MPa 條件下制備苯乙酸,產(chǎn)率高達(dá)83%。值得注意的是,該反應(yīng)體系的催化劑可以多次循環(huán)使用而沒(méi)有明顯的流失(圖9),因此該策略有望實(shí)現(xiàn)原料、催化劑與產(chǎn)物的分離,并且大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。

    Okano 等[97]在Cassar 兩相催化劑體系的基礎(chǔ)上報(bào)道NaOH/庚烷兩相體系,使用磺化的膦配體將鈀絡(luò)合物溶解在水相中。該方法后續(xù)被Kohlpaintner等[98]進(jìn)一步發(fā)展,使用Pd(OA)2(或PdCl2)以及磺化膦配體,催化氯化芐在溫和條件(CO 壓力0.1MPa)下產(chǎn)生相應(yīng)的苯乙酸,產(chǎn)率為80%~94%。反應(yīng)后水相經(jīng)有機(jī)溶劑萃取便得到羧酸鈉鹽[轉(zhuǎn)化數(shù)(TON)>1500;轉(zhuǎn)化頻率(TOF)達(dá)到135h-1]。隨后經(jīng)過(guò)酸化產(chǎn)生游離酸產(chǎn)物(圖10)。該策略很好地實(shí)現(xiàn)原料、催化劑與產(chǎn)物分離。

    圖10 鈀催化芐基氯代物羰化酯化反應(yīng)合成苯乙酸

    1999 年,Pellegrini 等[99]除了使用CO 和甲 醇使氯化芐進(jìn)行羰基化反應(yīng)外,選擇CO 替代物甲酸甲酯作為羰源,Mg(OMe)2誘導(dǎo)甲酸甲酯脫碳促進(jìn)反應(yīng)的完成。他們發(fā)現(xiàn)添加額外的CO 會(huì)抑制羰基化過(guò)程[圖11(a)]。隨后2001年,Gavi?o等[100]通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件再次報(bào)道了溫和條件下鈀催化芐基氯化物的羰化酯化反應(yīng),并且探究了CO 壓力對(duì)該反應(yīng)的影響。他們?cè)跊](méi)有CO 的情況下加熱反應(yīng)介質(zhì)(避免形成鈀羰基物種,高濃度的該物種不利于羰基化過(guò)程),利用鎂形成甲氧基離子,再通入CO,便可以在較低的CO 壓力(30℃、0.3MPa)和適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣认拢苊獯呋瘎┦Щ顝亩龠M(jìn)反應(yīng)的發(fā)生[圖11(b)]。2006年,Pryjomska 等[101]也報(bào)道了一例較溫和條件下(60℃、CO 壓力為0.5MPa)鈀催化芐基氯的羰化酯化反應(yīng),但是產(chǎn)物苯甲酸甲酯的收率較低(15%)[圖11(c)]。如何在溫和條件下提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率也是該策略的研究難點(diǎn)。

    圖11 溫和條件下芐基氯的羰化酯化反應(yīng)

    除了鈀催化劑體系,鈷系催化劑亦能很好地催化芐氯羰基合成苯乙酸[102-106],該催化劑體系已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。當(dāng)Co2(CO)8作為催化劑前體,反應(yīng)可在較溫和(30~70℃)、CO 壓力0.1~1.0MPa 條件下發(fā)生,苯乙酸收率可達(dá)85%~90%。當(dāng)四羰基鈷的鈉鹽為催化劑前體時(shí),反應(yīng)在水油兩相中進(jìn)行,生成苯乙酸鈉中間產(chǎn)物,經(jīng)過(guò)酸化后得目標(biāo)產(chǎn)物,收率一般為80%~90%。選擇適當(dāng)?shù)闹鷦┛墒贡揭宜徕c不斷地從水相中分離出來(lái),催化劑完全溶于有機(jī)相中循環(huán),從而實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的連續(xù)化。該方法的優(yōu)點(diǎn)如下:①催化劑制備貯存及循環(huán)較容易,回收率高;②羰基化反應(yīng)在低壓條件下即可發(fā)生;③苯乙酸收率較高,重結(jié)晶后產(chǎn)品純度高;④CO 利用率高,三廢較易處理(其中廢鹽水經(jīng)處理可用于氯堿廠作電解原料)[103]。

    總之,為解決過(guò)渡金屬催化劑分離和循環(huán)使用的方法(均相催化多相化)可歸納為兩大類:一類是將催化劑靜態(tài)固定在高分子或無(wú)機(jī)載體上,形成固載化均相催化;另一類則是采用功能化的膦配體(水溶性膦配體或離子化的膦配體),將均相催化劑動(dòng)態(tài)鎖定在與產(chǎn)物互不相溶的水相(或者離子液體)中,而實(shí)現(xiàn)水/有機(jī)兩相催化[107-108]。而該方法也為從源頭上解決金屬催化劑回收及三廢后處理等問(wèn)題提供一個(gè)有效的工具[108]。另一方面,陳金龍等[109]也報(bào)道了一種苯乙酸生產(chǎn)廢水的治理與資源回收利用方法,它是將苯乙酸以及生產(chǎn)后廢水通過(guò)苯乙烯-二乙烯基苯共聚大孔吸附樹(shù)脂,使廢水中苯乙酸等大部分有機(jī)物吸附在樹(shù)脂上;吸附出的水無(wú)色透明,可送隔膜法電解車間配制電解鹽水以回收利用其中的氯化鈉。

    5 α-氯代酮的羰基化反應(yīng)

    [Pd]/P配體體系催化的α-溴代丙酮的羰基化反應(yīng)(特別是羰化酯化)在1975 年就有報(bào)道[85,110], 但是α-氯代丙酮的羰基化反應(yīng)報(bào)道較少[13,111-113]。1989年,Adapa 等[85]報(bào)道了溫和條件下芳基鹵代甲基衍生物的羰基化反應(yīng)制備叔丁酯,該工作只有一個(gè)實(shí)例為α-氯代丙酮羰基化生成相應(yīng)的酯(收率為50%)。1999 年,Cavinato 等[114]報(bào)道了NEt3作為堿,PdCl2(PPh3)2-PPh3催化α-氯代環(huán)己基酮羰基化反應(yīng)合成β-酮酯類化合物。該催化劑體系需要較高的CO壓力(10.0MPa),并且收率伴隨CO壓力的增加而增多[式(18)]。

    2002 年,Lapidus 等[115]報(bào)道了三丁胺存在下,鈀催化鹵代甲基酮(X=Cl,Br)的羰基化反應(yīng)合成乙酰乙酸烷基酯和β-芳基-β-酮酯類化合物,產(chǎn)率為68%~86%。該反應(yīng)條件為CO 壓力1.0MPa,110℃反應(yīng)2h完成[式(19)]。該反應(yīng)體系對(duì)于氯甲基酮具有良好的羰基化化學(xué)選擇性,當(dāng)2-溴苯乙酮做底物時(shí),可產(chǎn)生大量的苯乙酮作為副產(chǎn)物。通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,該反應(yīng)可以在一個(gè)大氣壓條件下發(fā)生。他們對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究:羰基化過(guò)程中存在堿(Bu3N)不僅可以中和形成的氫鹵酸,而且可以催化?;j(luò)合物的醇解;另一方面,Bu3N 的濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響表明酰基絡(luò)合物的醇解是速率限制步驟。

    2012 年,Wahl 等[116]采 用Pd(acac)2/Xantphos 催化α-氯酮發(fā)生羰基化反應(yīng)合成β-酮酯,目標(biāo)產(chǎn)物收率高達(dá)98%,該催化劑體系底物普適性良好,適用于不同類型的醇類、一級(jí)和二級(jí)α-氯酮類底物[式(20)]。他們通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化,以使用比文獻(xiàn)報(bào)道的低得多的催化劑負(fù)載量(摩爾分?jǐn)?shù)0.1%)高產(chǎn)率生成β-酮基酯,通過(guò)高壓核磁、紅外表征以及理論計(jì)算探究了催化循環(huán)過(guò)程中的活性中間體,并驗(yàn)證了膦配體(Xantphos)的選用有助于提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率,是相較于堿、一氧化碳?jí)毫?、溫度等因素中最重要的影響反?yīng)活性的因素。

    2014 年,Perrone 等[117]報(bào)道了芳香族亞胺和α-氯酮的立體選擇性羰基化反應(yīng)合成具有N-芳基或N-烷基取代的α-亞烷基β-氧代酰胺。該反應(yīng)可以一鍋法高立體選擇性生成Z式異構(gòu)體的目標(biāo)產(chǎn)物酰胺(24%~80%)[式(21)]。該方法可應(yīng)用于含有N-芳基或N-烷基取代基的多種C-芳基亞胺,整個(gè)過(guò)程是高度立體選擇性的,并且僅提供作為(Z)異構(gòu)體的α-亞烷基β-氧代酰胺,還提出了一種涉及?;?β-內(nèi)酰胺中間體的機(jī)制假說(shuō)。

    羰化串聯(lián)反應(yīng)能夠以氫甲?;漠a(chǎn)物醛為中間產(chǎn)物進(jìn)一步合成高附加值化學(xué)品,與多步反應(yīng)相比,一鍋法串聯(lián)反應(yīng)更為綠色和經(jīng)濟(jì)。α-氯酮的羰化串聯(lián)反應(yīng)由于能夠合成更高附加值產(chǎn)品也引起了廣泛關(guān)注[118-120]。2012 年,Wahl 等[121]報(bào)道了鈀催化α-氯酮串聯(lián)羰基化/烯丙基化加成反應(yīng)合成烯丙基酮酯類產(chǎn)物。在第一步中,α-氯酮羰基化形成β-酮酯作為親核中間體,然后在4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)配體的調(diào)控下,與烯丙基苯甲酸酯反應(yīng)以良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)烯丙基化β-酮酯[圖12(a)]。同年,Giboulot 等[122]報(bào)道了鈀催化α-氯酮串聯(lián)羰基化/脫羧烯丙基化反應(yīng)高選擇性合成γ,δ-不飽和芳香酮。該反應(yīng)中,α-氯代苯乙酮首先與烯丙醇發(fā)生羰基化反應(yīng),然后中間產(chǎn)物原位脫羧生成相應(yīng)的單烯丙基酮。該反應(yīng)底物普適性優(yōu)異,底物范圍可擴(kuò)大到取代的α-氯代苯乙酮以及各種烯丙醇[圖12(b)]。

    圖12 鈀催化的α-氯酮參與的羰化串聯(lián)反應(yīng)

    2013年,Wahl 等[123]報(bào)道了一類以α-氯酮為底物,通過(guò)簡(jiǎn)單高效的串聯(lián)羰基化/邁克爾加成反應(yīng)制備α-烷基β-酮酯類產(chǎn)物(圖13)。他們通過(guò)條件優(yōu)化可以在一鍋反應(yīng)中使用相同的堿以良好的產(chǎn)率(高達(dá)86%)制備高度官能化的α-烷基化β-酮酯,包括12 種原始產(chǎn)物。該多米諾反應(yīng)的范圍可以擴(kuò)展到具有各種邁克爾受體的伯和仲氯酮,包括丙烯酸甲酯、甲基乙烯基酮和環(huán)烯酮等。

    圖13 α-氯酮的羰基化/邁克爾加成串聯(lián)反應(yīng)

    6 1,1-二氯-1-乙烯基化合物的羰基化反應(yīng)

    文獻(xiàn)報(bào)道在堿存在的情況下,烷基四羰基鈷配合物RCo(CO)4可在溫和條件下催化芳基鹵化物的羰基化反應(yīng),從而高效合成烷基芳基酮、羧酸和α-氧代羧酸的混合物。該反應(yīng)也被應(yīng)用于鹵代乙烯的羰基化反應(yīng),得到相應(yīng)的羧酸。早在1989年,Miura等[124]報(bào)道了氫氧化鈉作為堿,八羰基二鈷與碘甲烷反應(yīng)原位生成的四羰基甲基鈷作為催化劑,催化1,1-二氯-1-乙烯基化合物進(jìn)行羰基化反應(yīng),高效合成丙烯酸類化合物。當(dāng)甲醇和水作為溶劑時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物選擇性高達(dá)68%。

    后來(lái),α-鹵代丙烯酸酯被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成和醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)中,后續(xù)可進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化,例如發(fā)生邁克爾反應(yīng);環(huán)加成合成噁唑、吡唑或環(huán)谷氨酸鹽;α-鹵代丙烯酸酯的C—C雙鍵也可以對(duì)映選擇性氫化產(chǎn)生α-氯代、α,β-不飽和醛或烯丙醇[125-129],這些通過(guò)轉(zhuǎn)化得到的高附加值產(chǎn)品已用于制備藥物或用于天然產(chǎn)物合成中[130-133]。但是高效合成α-氯代丙烯酸酯的報(bào)道很少:Wittig 反應(yīng)、Horner Wadsworth-Emmons 反應(yīng)、氯甲硅烷基烯酮衍生物與醛反應(yīng)制備等[134-137],通過(guò)羰基化反應(yīng)策略制備的案例更少。

    2010年,Arthuis等[138]以1,1-二氯-1-烯烴為底物,通過(guò)鈀催化的羰化酯化反應(yīng)高效合成了一系列Z-α-氯代丙烯酸酯。反應(yīng)條件溫和(CO 壓力常壓、70℃、24h),目標(biāo)產(chǎn)物收率55%~91%[式(22)],該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性以及廣泛的底物普適性。但是對(duì)于1,1-二氯-1-烯烴為底物的羰化胺化反應(yīng)、甲?;磻?yīng)均沒(méi)有報(bào)道。

    7 烷基氯的羰基化反應(yīng)

    相比于芳基氯代物的羰基化反應(yīng),烷基氯代物的羰基化反應(yīng)報(bào)道很少。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研,烷基碘化物和溴化物的羰基化反應(yīng)已有大量報(bào)道,而過(guò)渡金屬催化的烷基氯化物作為底物的羰基化反應(yīng)仍然是此類轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)[4,139]。

    對(duì)于烷基氯代物的羰基化反應(yīng),早在1989年,Huser 等[140]就報(bào)道了二氯甲烷參與鈀催化羰基化反應(yīng)的案例,同時(shí)也提到了羰基化反應(yīng)過(guò)程中對(duì)氯苯的活化。但是烷基氯代物的氫甲?;磻?yīng)還沒(méi)有報(bào)道,目前只有烷基溴代物和碘代物的氫甲?;磻?yīng)報(bào)道[141-142]。2007年,Jia等[143]報(bào)道了KI存在下,鈷配合物[Co(OAc)2、CoCl2]催化氯代烷烴與CO的羰化酯化反應(yīng)。結(jié)果表明,Co(OAc)2的催化活性高于CoCl2,堿性添加劑NaOAc 有利于反應(yīng)的進(jìn)行。有趣的是,使用NaOAc 作為添加劑,Co(OAc)2和CoCl2表現(xiàn)出類似的催化活性。機(jī)理研究表明碘離子的作用最初是通過(guò)原位取代氯代烷烴中的氯原子形成活性碘代烷烴,然后在光照作用下進(jìn)行碘代烷基化合物的羰基化轉(zhuǎn)化[式(23)]。

    同年,Wang 等[144]報(bào)道了銅和鎘鹽結(jié)合組成的光催化劑(CuBr2、CuCl2和CdI2)體系催化氯代烷烴與CO 的羰化酯化反應(yīng)。在這些催化劑中,CdI2催化底物生成的目標(biāo)酯產(chǎn)率和選擇性最高,特別是氯代環(huán)己烷羰基化的產(chǎn)率和選擇性分別達(dá)到60%和75%。此外,在CuBr2和CuCl2催化劑體系中加入三正丁胺可以提高酯的產(chǎn)率和選擇性。有趣的是單一的CdCl2不進(jìn)行羰基化反應(yīng),但添加NaI·2H2O后,CdCl2的催化活性有所提高(圖14)。

    圖14 非貴金屬催化劑催化氯代烷烴與CO的光催化羰基化反應(yīng)

    2022 年,Wang 等[145]首次報(bào)道了銠催化未活化烷基氯化物的羰化酯化反應(yīng)(脂肪族醇或酚均可作為親核試劑)制備酯類化合物。該反應(yīng)之所以能發(fā)生是因?yàn)榈饣c的添加使得氯代物原位轉(zhuǎn)化為活性更高的碘代物中間產(chǎn)物(Monsanto 工藝)?!癛h(acac)(CO)2/DPPP”催化劑體系可一鍋法直接制備多種脂類化合物(81 個(gè)實(shí)例,分離收率最高至95%);當(dāng)一氯甲烷或者二氯甲烷作為底物時(shí),該催化劑同樣可以高效合成多種乙酸酯類化合物。DPPP 的引入不僅可以調(diào)控羰基化反應(yīng)的選擇性,還可以調(diào)控第一步鹵化物交換反應(yīng)的選擇性(圖15)。

    圖15 銠催化非活化烷基氯代物的羰化酯化反應(yīng)

    8 結(jié)語(yǔ)

    氯代物的羰基化反應(yīng)的產(chǎn)品在大宗化學(xué)品、精細(xì)化學(xué)品、日用品的合成以及藥物分子的設(shè)計(jì)合成中具有廣泛的應(yīng)用。本文綜合評(píng)述了近年來(lái)不同類型的氯代物(芳基氯代物、烯丙基氯代物、芐基氯代物、α-氯代酮、1,1-二氯-1-乙烯基化合物、烷基氯代物)發(fā)生羰基化反應(yīng)的研究進(jìn)展。該類反應(yīng)由于底物以及親核試劑的多樣性,可以合成諸多結(jié)構(gòu)多樣性的醛、酯、羧酸、酰胺等在工業(yè)和藥物化學(xué)中有廣泛應(yīng)用的化學(xué)品;同時(shí)合成路線簡(jiǎn)單,可一步合成所需要的目標(biāo)產(chǎn)物;目標(biāo)產(chǎn)物的收率和選擇性高,一般均可以達(dá)到60%以上;氯代物相對(duì)其他鹵代物儲(chǔ)量豐富且廉價(jià)易得,產(chǎn)品具有高附加值,因此經(jīng)濟(jì)效益可觀。

    雖然目前氯代物的羰基化反應(yīng)研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,但該反應(yīng)目前仍然存在許多問(wèn)題亟待解決:①在CO存在下,芳基鹵化物與Pd(0)配合物的氧化加成機(jī)制尚不明確,?;Z配合物與親核試劑的反應(yīng)機(jī)制也尚不清楚;②更深入地了解氯代物與金屬配合物的特性,發(fā)現(xiàn)更多新的羰基化反應(yīng)和催化劑體系,誘導(dǎo)芳基氯代物或烷基氯代物的溫和羰基化;③均相催化中,氯苯以及烷基氯代物的氫甲?;磻?yīng)難度大,目前報(bào)道很少;④雖然光催化烷基氯代物的羰基化反應(yīng)已有報(bào)道,但是如何通過(guò)加熱條件實(shí)現(xiàn)過(guò)渡金屬催化該反應(yīng)的報(bào)道依然很少;⑤雖然一級(jí)烷基氯代物的羰基化反應(yīng)已有報(bào)道,但是二級(jí)/三級(jí)烷基氯代物的羰基化反應(yīng)(加熱條件)尚未有報(bào)道。⑥如何在實(shí)驗(yàn)室提高目標(biāo)產(chǎn)物化學(xué)/區(qū)域選擇性的基礎(chǔ)上,降低催化劑體系的成本,實(shí)現(xiàn)反應(yīng)規(guī)模的放大乃至催化劑的多次循環(huán)依然需要探究。同時(shí)在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中,如何選擇合適的堿添加劑及時(shí)中和反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫也是需要考慮的問(wèn)題。總之,展望發(fā)展更多新型的催化劑體系實(shí)現(xiàn)更多類型氯代物的可循環(huán)羰基化高效和高選擇性轉(zhuǎn)化,實(shí)現(xiàn)更多下游高附加值羰基化學(xué)品的工業(yè)化應(yīng)用。

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