鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)胃腸道功能的影響△

丁海斌，劉爽，陳旭，王晶，周永清，聶磊，李雅

陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科，西安 710061

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌的常見(jiàn)類(lèi)型，近幾年在中國(guó)的發(fā)病率和病死率均呈逐年上升趨勢(shì)，且多數(shù)患者在確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，僅能依靠化療穩(wěn)定病情[1]。但晚期NSCLC 化療有效率僅為20%～40%，整體治療效果欠佳，且化療后極易引發(fā)腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，影響患者的胃腸道功能，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降[2]。如何尋找一種安全有效的治療方法，目前已成為臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題[3]。隨著中國(guó)醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，分子靶向治療逐漸在惡性腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，該療法可精確定位病灶部位，并直接在病灶部位發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[4]。鹽酸安羅替尼是一種新型的分子靶向治療藥物，不僅能延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存期，還能改善其生活質(zhì)量，目前已經(jīng)成為晚期NSCLC 的關(guān)鍵治療藥物[5]?；诖?，本研究探討鹽酸安羅替尼治療晚期NSCLC 的療效及對(duì)胃腸道功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2022 年1 月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期NSCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；接受2 個(gè)周期的治療；年齡18～80 歲；一線及二線化療失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本次研究藥物過(guò)敏；腫瘤已侵犯重要血管；存在嚴(yán)重出血傾向；合并肺動(dòng)脈栓塞。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80 例晚期NSCLC 患者，按治療方法的不同分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者開(kāi)展三線化療，化療第1 天給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，60 min 內(nèi)滴注完畢，每周1 次，21 天為1 個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，每次12 mg，口服，每天1 次，持續(xù)2 周后停藥1 周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在治療前和治療2 個(gè)周期后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，離心（3000 r/min，15 min）取上清液，檢測(cè)兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能指標(biāo)及胃腸道功能指標(biāo)。腫瘤標(biāo)志物：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀和電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。免疫功能指標(biāo)：檢測(cè)CD4+、CD8+等T 細(xì)胞亞群指標(biāo)，并計(jì)算CD4+/CD8+。胃腸道功能指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)胃泌素（gastrin，GSA）、胃動(dòng)素（motilin，MTL）、抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）水平，儀器選擇貝克曼庫(kù)爾特AU5800 全自動(dòng)生化分析儀。記錄兩組患者惡心嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平均降低，且觀察組患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者CD4+水平及CD4+/CD8+均降低，CD8+水平均升高，但觀察組患者CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 胃腸道功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者GSA、MTL、GIP 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者GSA、MTL、GIP 水平均降低，但觀察組患者GSA、MTL、GIP 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者胃腸道功能指標(biāo)的比較

2.4 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者胃腸道不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%（4/40），低于對(duì)照組患者的30.00%（12/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.000，P﹤0.05）。（表5）

表5 兩組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC 的病因至今尚未闡明，可能與遺傳和環(huán)境相互作用有關(guān)，晚期NSCLC 病情進(jìn)展速度較快，且多存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，已不適合開(kāi)展手術(shù)治療，故臨床多通過(guò)全身化療的方式幫助患者緩解病情，目的在于延長(zhǎng)其生存期[7-8]。多西他賽作為晚期NSCLC 常見(jiàn)的二線及二線以上化療藥物，其有效率可達(dá)到30%以上，效果較為顯著，但該藥對(duì)人體胃腸道功能和T 淋巴細(xì)胞亞群的損傷較大，安全性欠佳[9-10]。

目前已有大量研究證實(shí)，NSCLC 的增殖轉(zhuǎn)移與蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路存在關(guān)聯(lián)，因此通過(guò)阻斷蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路的方式，可充分抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到穩(wěn)定NSCLC 病情的目的[11-12]。鹽酸安羅替尼屬于新型小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于接受二線化療后復(fù)發(fā)或持續(xù)進(jìn)展的晚期惡性腫瘤[13-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于接受多西他賽治療的患者，接受鹽酸安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平更低，治療后免疫功能雖有所下降，但仍優(yōu)于接受多西他賽治療的患者。提示鹽酸安羅替尼可穩(wěn)定晚期NSCLC 患者的免疫功能，同時(shí)還能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。分析可能是因?yàn)辂}酸安羅替尼靶向治療能力較強(qiáng)，進(jìn)入人體后不會(huì)對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群造成過(guò)大的影響，且該藥可強(qiáng)效抑制與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的酪氨酸激酶，在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有重要意義[16-18]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，接受鹽酸安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療的患者惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)總發(fā)生率僅為10.00%，而單純多西他賽治療的患者則高達(dá)30.00%，且接受鹽酸安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療患者的胃腸道功能指標(biāo)均比接受多西他賽治療的患者高。提示鹽酸安羅替尼可幫助晚期NSCLC 患者改善其胃腸道功能。一項(xiàng)研究中，晚期NSCLC 患者一線治療失敗后采用鹽酸安羅替尼和多西他賽治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用多西他賽的患者2 級(jí)惡心嘔吐發(fā)生率為10%，而單獨(dú)應(yīng)用鹽酸安羅替尼和鹽酸安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療患者并未出現(xiàn)2 級(jí)惡心嘔吐[19-21]。以上結(jié)果均證實(shí)了鹽酸安羅替尼用于三線系統(tǒng)化療的晚期NSCLC 患者的安全性、耐受性良好，胃腸道反應(yīng)可控。

本研究不足之處：樣本量較少，且未對(duì)骨髓抑制、高血壓等其他不良反應(yīng)進(jìn)行分析，研究結(jié)果可能存在偏差，建議臨床后續(xù)加大樣本量，并加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的分析，才能更好地認(rèn)識(shí)到鹽酸安羅替尼在晚期NSCLC治療中的安全性和有效性。

綜上所述，鹽酸安羅替尼屬于中國(guó)自主研發(fā)的小分子靶向藥物，口服應(yīng)用較為方便，且應(yīng)用后不會(huì)損傷患者的胃腸道功能，同時(shí)還能調(diào)節(jié)自身免疫力，有助于抑制腫瘤生長(zhǎng)。