非染色體結(jié)構(gòu)維護亞基凝聚素Ⅰ復(fù)合物亞基G 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進展△

黃程，肖中祥，李沛東，李勝杰，張廣軍#

1川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸疾病研究所，四川 南充 637000

2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外二科，四川 南充 637000

世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，未來20 年，全球范圍內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率可能會增加60%，嚴(yán)重威脅人類生命健康[1]。中國消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率及病死率逐年增加，2018 年，消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病例數(shù)占所有腫瘤的36.4%[2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，消化系統(tǒng)腫瘤的診斷率有了明顯提高，但預(yù)后仍較差。目前，臨床依舊對早期消化系統(tǒng)腫瘤的診斷十分困難，因此，探索并研究發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物來提高早期消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷準(zhǔn)確度對改善患者的預(yù)后十分重要。非染色體結(jié)構(gòu)維護亞基凝聚素Ⅰ復(fù)合物亞基G（non-structural maintenance of chromosomes condensin Ⅰcomplex subunit G，NCAPG）主要參與細胞分裂過程中染色體的凝聚和穩(wěn)定[3]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，NCAPG在多個腫瘤中作為促癌基因發(fā)揮促進細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)效應(yīng)。本文對NCAPG在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進展進行綜述。

1 NCAPG 概述

NCAPG 相對分子量為114.1 kD，由1015 個氨基酸組成，由位于人4 號染色體4p15.32 的NYMEL-3基因編碼調(diào)控[4-5]，在細胞減數(shù)分裂和有絲分裂時對染色體的凝固和穩(wěn)定起著重要的維持作用[6]。目前，已有研究表明，NCAPG 在多種腫瘤中高表達，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。

2 NCAPG與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究進展

2.1 肝癌

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均居中國惡性腫瘤前列，嚴(yán)重威脅居民生命健康，原發(fā)性肝癌中90%以上為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[7]。近年來，中國肝癌的發(fā)病率仍不斷升高，其病死率居全球惡性腫瘤第四位，中國每年肝癌發(fā)病例數(shù)和病死例數(shù)占全球半數(shù)以上[8]。

2.1.1 生物信息學(xué)分析NCAPG 在HCC 中的表達生物信息學(xué)是指研究、發(fā)展和運用計算機工具和方法，擴大對生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、行為和健康數(shù)據(jù)的利用，包括獲得、儲存、組織、管理、分析及可視化這些數(shù)據(jù)[9]。大量的生物信息學(xué)類研究通過對Oncomine 在線數(shù)據(jù)庫、基因表達綜合（Gene Expression Omnibus，GEO）數(shù)據(jù)庫、癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫中HCC 的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，NCAPG在HCC 組織中呈高表達[10-15]。Wu 等[12]、Liu 等[13]、Li 等[14]和Wan 等[15]通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，NCAPG 高表達HCC 患者的總生存率低于NCAPG 低表達患者（P﹤0.05）?；蚬δ芨患治鍪巧镄畔W(xué)分析最常用的方法之一，基因功能富集分析中的基因功能指的是眾多代表一定的基因功能特征和生物過程的基因功能集，由這些基因功能集構(gòu)成的常用基因功能數(shù)據(jù)庫包括基因本體（Gene Ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia for Genes and Genomes，KEGG）等。常用的軟件如基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等，通路富集分析對基因基礎(chǔ)研究有指導(dǎo)性作用[16]。大量的生物信息學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在HCC 中主要富集于細胞周期、染色體固縮、細胞有絲分裂、細胞核分裂等通路中[10-15,17-18]。

2.1.2 基礎(chǔ)及臨床研究分析NCAPG 在HCC 中的表達及意義 多項研究檢測HCC 組織中NCAPG表達情況發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在HCC 組織及人HCC 細胞系中高表達[19-21]。同時，Gong 等[22]通過Oncomine在線數(shù)據(jù)庫下載3 個HCC 數(shù)據(jù)集中的NCAPG 表達數(shù)據(jù)資料，并結(jié)合臨床收集的HCC標(biāo)本和細胞系檢測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在HCC 組織中和人HCC 細胞系中的表達均高于正常組織和細胞。Wang 等[23]利用全基因組CRISPR 缺失篩選結(jié)合基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，NCAPG在HCC 中高表達。通過收集HCC患者的病歷資料及對NCAPG 情況進行測定，Liu等[19]發(fā)現(xiàn)，高表達的NCAPG 與腫瘤復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時間﹤6 個月、遠處轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級和TNM 分期密切相關(guān)。Zhang 等[21]發(fā)現(xiàn)，高表達的NCAPG 與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。Wang 等[23]發(fā)現(xiàn)，在HCC 中高表達的NCAPG 與甲胎蛋白陽性、較高的腫瘤分級及腫瘤早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)。多項研究表明，NCAPG高表達HCC 患者的總生存率低于NCAPG 低表達患者[19-21,23]。研究表明，敲低NCAPG的表達，HCC細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力均明顯減弱，且細胞凋亡明顯增多[19,21-22]。Liu 等[19]進一步研究發(fā)現(xiàn)，敲低NCAPG的表達，G1/G2期的HCC 細胞減少，S 期的細胞增多。Zhang 等[21]研究也發(fā)現(xiàn)，NCAPG 對HCC 細胞增殖的影響是通過有絲分裂調(diào)節(jié)的。Wang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，敲低NCAPG的表達，HCC 細胞中調(diào)控線粒體的基因表達也下調(diào)，說明NCAPG可能通過調(diào)節(jié)線粒體的表達來促進細胞的生物學(xué)行為。Gong 等[22]的研究表明，在HCC 中，NCAPG可通過正向激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/叉頭框蛋白O4（forkhead box O4，F(xiàn)OXO4）通路促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，減少凋亡。Ai 等[24]在上述研究的基礎(chǔ)上進一步發(fā)現(xiàn)，miRNA-181c 在HCC 中呈低表達，其可通過負向調(diào)控NCAPG 的表達來促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 胃癌

胃癌是嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，中國胃癌的病死率高居第二位[8]。Song 等[25]通過生物信息學(xué)分析核心基因篩選發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在胃癌中高表達。同時，Sun 等[26]對胃癌組織和細胞系中NCAPG 的表達水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在胃癌組織和細胞中均呈高表達。通過檢測胃癌組織中NCAPG 的表達情況發(fā)現(xiàn)，NCAPG 高表達與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、臨床分期和血管侵犯情況密切相關(guān)，且NCAPG 高表達胃癌患者的總生存率和無病生存率均低于NCAPG 低表達患者；進一步的單因素分析結(jié)果顯示，浸潤較深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、臨床分期高以及NCAPG 高表達均可能是胃癌患者預(yù)后生存的危險因素，但多因素分析提示，僅遠處轉(zhuǎn)移為胃癌患者預(yù)后生存的獨立危險因素。該研究還發(fā)現(xiàn)，敲低胃癌細胞系中NCAPG的表達后，胃癌細胞的增殖、侵襲能力明顯減弱，更加深入的實驗證實，NCAPG 通過加快G0/G1期向S 期轉(zhuǎn)化來促進胃癌細胞的增殖，通過促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來促進細胞侵襲。

Zhang 等[27]發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在賁門腺癌組織和細胞系中均呈高表達，其細胞實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)，NCAPG 可通過正向調(diào)控PI3K/AKT 信號通路促進賁門腺癌細胞增殖；敲低NCAPG的表達，賁門腺癌細胞多會停滯在G1期。Zhang 等[28]的研究表明，NCAPG 可減少賁門腺癌細胞的凋亡，通過正向調(diào)節(jié)WNT/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路促進賁門腺癌細胞的EMT，從而促進細胞侵襲及轉(zhuǎn)移。

2.3 結(jié)直腸癌

Ding 等[29]通過生物信息學(xué)分析結(jié)腸癌相關(guān)基因的表達情況發(fā)現(xiàn)，NCAPG 在結(jié)直腸癌組織中高表達。Xue 等[30]利用基因芯片篩選結(jié)直腸癌中的差異基因發(fā)現(xiàn)，NCAPG是結(jié)直腸癌組織中的差異表達基因，且呈高表達。但目前，NCAPG 在結(jié)直腸癌中表達情況及對患者預(yù)后的具體影響及具體機制暫不清楚，需要進一步的研究。

3 小結(jié)與展望

隨著生活質(zhì)量的不斷提高，中國胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重威脅人類生命健康。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步及普及，消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的病死率有所下降，但仍較高。同時，多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者一旦確診就已進展至中晚期，因此，尋找一種新的、有效的腫瘤生物標(biāo)志物十分重要。研究表明，NCAPG 的表達與消化系腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其發(fā)生機制十分復(fù)雜，尚需大量的深入研究對其進行闡明，以期對消化系統(tǒng)腫瘤的診療提供實質(zhì)性的幫助。