局部晚期宮頸癌預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展△

趙新月，胡莉鈞

1大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044

2南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213003

在中國，宮頸癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗和液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）逐漸普及，但全球每年仍有56.9萬宮頸癌新發(fā)病例和27.5 萬宮頸癌死亡病例[1]。局部晚期宮頸癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡB～ⅣA 期]患者的首選治療方案是同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），治療后完全緩解率可達(dá)70%～85%，但29%～38%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)后5 年生存率僅為3.8%～13.0%[2]。既往主要通過FIGO 分期判斷局部晚期宮頸癌患者的預(yù)后，但臨床研究證實(shí)其預(yù)測(cè)效能及準(zhǔn)確性欠佳[3]。有關(guān)局部晚期宮頸癌患者CCRT治療后預(yù)后的影響因素還需進(jìn)一步研究。本文從臨床病理因素、血液學(xué)指標(biāo)、分子標(biāo)志物、治療方案等方面對(duì)局部晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行綜述。

1 臨床病理因素

1.1 年齡

中國流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌的發(fā)病年齡趨于年輕化，發(fā)病高峰年齡為45～49 歲[4]。年齡與宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，Huang 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，年齡﹤35 歲宮頸癌患者的5 年生存率明顯低于年齡≥35 歲的患者（42%vs72%，P=0.009）。也有研究發(fā)現(xiàn)，年齡﹥65 歲宮頸癌患者的1、5 年生存率均明顯低于年齡≤65 歲的患者（P﹤0.01）[6]。Kastritis 等[7]研究顯示，﹤35 歲和﹥70 歲宮頸癌患者的生存率均低于35～70 歲的患者，但多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡并不是宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。雖然中年女性宮頸癌的發(fā)病率較高，但青年和老年患者具有不良的預(yù)后，年輕患者預(yù)后不良考慮可能與激素水平較高有關(guān)，而高齡患者往往未接受標(biāo)準(zhǔn)治療或延遲治療，此外，高齡患者身體狀態(tài)不佳且存在一些基礎(chǔ)疾病，均可能導(dǎo)致預(yù)后不良。年齡雖然能夠在一定程度上預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后，但也存在一定的局限性。

1.2 腫瘤大小

腫瘤大小是評(píng)估臨床分期的指標(biāo)之一，腫瘤越大往往提示患者預(yù)后越差。同時(shí)，腫瘤大小也是評(píng)估宮頸癌原發(fā)灶危險(xiǎn)程度的重要指標(biāo)之一，在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中腫瘤大小﹥3 cm 被列為宮頸癌的中危因素之一。巨大型腫瘤常因腫瘤內(nèi)乏氧而出現(xiàn)放療抵抗，導(dǎo)致局部控制效果欠佳。研究證實(shí)，腫瘤直徑為4～5 cm 的宮頸癌患者的生存率及預(yù)后均顯著優(yōu)于腫瘤直徑﹥5 cm的患者[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤直徑﹤3 cm 的宮頸癌患者相比，腫瘤直徑≥3 cm 患者的生存率較低[8]。這些數(shù)據(jù)均提示腫瘤較大的宮頸癌患者預(yù)后較差。

1.3 病理類型和分化程度

根據(jù)病理類型，宮頸癌主要分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌及其他少見類型。鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和腺鱗癌是宮頸癌中3 個(gè)最常見的病理類型，其中鱗狀細(xì)胞癌占70%左右，腺癌占25%左右[9]。隨著宮頸癌篩查的普及，宮頸癌患者的整體預(yù)后獲得了改善，但宮頸腺癌和腺鱗癌患者的發(fā)病率和病死率卻在增加，預(yù)后相對(duì)較差，在晚期患者中更為明顯[10]。病理類型為腺癌是宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，腺癌患者較鱗狀細(xì)胞癌患者更易出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移和播散[11-12]。雖然其他少見病理類型如神經(jīng)內(nèi)分泌癌、惡性黑色素瘤、透明細(xì)胞癌等病例數(shù)較少，但目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道其預(yù)后并不好，這可能與病例數(shù)少及發(fā)病機(jī)制、診療方式未明確有關(guān)[13-14]。腫瘤分化程度低常提示惡性程度高。雖然NCCN 指南中未明確將低分化作為宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但低分化患者常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響局部晚期宮頸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素[15]。

1.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加了宮頸癌患者復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移距離的增加而增加。研究發(fā)現(xiàn)，與僅有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究建議對(duì)單個(gè)腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)陽性的患者也進(jìn)行延伸野放療，但僅有小部分患者的生存期延長[16]。Lora等[17]建立的預(yù)后分析模型發(fā)現(xiàn)，淋巴管間隙入侵是宮頸癌患者預(yù)后不良的影響因素，而淋巴管間隙入侵常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也增加了腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2 血液學(xué)指標(biāo)

常見的腫瘤標(biāo)志物[如鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等）]及低血紅蛋白均不利于宮頸癌患者的預(yù)后[18-19]。細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6]促炎的多種機(jī)制（如誘導(dǎo)血小板生成、活化和聚集）與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[20]。血小板是細(xì)胞因子的關(guān)鍵來源，可作為分泌生長因子的儲(chǔ)庫，其數(shù)量的增加與惡性腫瘤患者生存率下降有關(guān)[21]。淋巴細(xì)胞在宿主免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可能導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)減弱，進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤患者生存率下降[22]。血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)[23]。治療前PLR 已被證明是宮頸癌患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子[24-26]。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的主要來源，而VEGF 通過產(chǎn)生許多炎癥因子（如腫瘤壞死因子、IL）為腫瘤提供有利的微環(huán)境，在腫瘤新生血管生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）升高與宮頸癌患者較短的生存期和無進(jìn)展生存期有關(guān)，而且NLR 升高與宮頸癌患者的某些不利于預(yù)后的臨床特征（如腫瘤直徑大、FIGO 分期晚和淋巴結(jié)受累）有關(guān)[27-28]。表明NLR 在宮頸癌患者的預(yù)后評(píng)估方面可能具有更廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 分子標(biāo)志物

長期HPV 感染及各種分子標(biāo)志物表達(dá)異常大大增加了宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。感染HPV 后，E6癌基因過表達(dá)，E6 蛋白通過降解p53 間接促進(jìn)VEGF過表達(dá)。VEGF 能夠激活并觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化，是刺激新生血管生成的關(guān)鍵因素，也是宮頸癌患者預(yù)后的不良影響因素[29]。既往研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在宮頸癌發(fā)展過程中高表達(dá)，能夠促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖并抑制其凋亡[30]。Ki-67 是與腫瘤細(xì)胞周期、增殖和凋亡相關(guān)的生物標(biāo)志物，通常與其他抗原聯(lián)合使用來評(píng)估腫瘤增殖情況。一項(xiàng)評(píng)估Ki-67/MIB-1與宮頸癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)志物與患者預(yù)后高度相關(guān)，可作為預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[31]。這些分子標(biāo)志物可能有助于提示哪些患者能夠從治療強(qiáng)化或治療降級(jí)中獲益。

4 治療方案

4.1 放療

放療貫穿于宮頸癌治療的始終，宮頸癌的放療方式主要分為外照射放療和內(nèi)照射放療。

4.1.1 外照射放療 近年來隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，放療模式從傳統(tǒng)的二維放療逐步轉(zhuǎn)換為三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等精準(zhǔn)放療。與三維適形放療相比，IMRT 可在適形的基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)靶區(qū)內(nèi)部劑量，并減少危及器官的劑量暴露。一項(xiàng)針對(duì)1008 例局部晚期宮頸癌患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IMRT 組和常規(guī)放療組患者的3 年總生存期（OR=2.41，95%CI：0.62～9.39，P=0.21）和3 年無病生存期（OR=1.44，95%CI：0.69～3.01，P=0.33）均無明顯差異，但前者的急性不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低[32]。IMRT 后還有機(jī)會(huì)使用序貫或同步綜合增強(qiáng)放療技術(shù)為受累盆腔淋巴結(jié)提供額外的10～15 Gy 劑量。與IMRT 相比，容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療（volumetric intensity modulated arc therapy，VMAT）及圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiation therapy，IGRT）更具有優(yōu)勢(shì)，VMAT 可以最大限度地減少小腸受照劑量，IGRT 則可以減少因患者定位及解剖學(xué)變化導(dǎo)致的治療誤差。

4.1.2 內(nèi)照射放療 宮頸癌的內(nèi)照射放療通常作為外照射放療的補(bǔ)充。A 點(diǎn)（宮頸旁參考點(diǎn)）接受的總劑量對(duì)局部晚期宮頸癌患者的預(yù)后具有重要影響。由于宮頸癌患者腫瘤形狀不規(guī)則，內(nèi)照射放療能夠更精準(zhǔn)地將靶區(qū)聚集在焦點(diǎn)位置，不僅可以提高治療精度，還可以降低射線對(duì)周圍器官造成的損傷。一項(xiàng)前瞻性、多中心研究中，所有宮頸癌患者均接受外照射放療+同期化療+圖像引導(dǎo)的近距離放射治療（imaged-guided adaptive brachytherapy，IGABT），結(jié)果顯示，5 年局部控制率達(dá)到92%（95%CI：90%～93%），5 年盆腔控制率為87%（95%CI：85%～89%）。與經(jīng)典的近距離放射治療相比，CCRT+基于MRI 的IGABT 可在各個(gè)分期局部晚期宮頸癌患者中實(shí)現(xiàn)有效和穩(wěn)定的長期局部控制，每個(gè)器官的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較少[33]。

4.2 CCRT

NCCN 指南推薦FIGO 分期為ⅡB～ⅣA 期的宮頸癌患者采用放療聯(lián)合鉑類藥物為基礎(chǔ)的CCRT。單純放療無法控制照射野以外的亞臨床病灶，而中晚期宮頸癌腫瘤體積較大，乏氧細(xì)胞較多，對(duì)放療的敏感性較差，化療對(duì)放療具有增敏作用，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。Datta 等[34]的薈萃分析納入2445 例未進(jìn)行手術(shù)只接受CCRT 或放療的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示，與單純放療相比，CCRT 顯著改善了臨床結(jié)局，局部控制率和總生存率分別提高了8.4%（P﹤0.01）和7.5%（P﹤0.01）。該研究還顯示，接受CCRT 治療的患者Ⅲ/Ⅳ級(jí)早期不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)10.4%，兩種治療方法晚期不良反應(yīng)發(fā)生率相同，且每周與每3 周順鉑方案的結(jié)局沒有差異。Ma 等[35]的另一項(xiàng)薈萃分析顯示，與放療聯(lián)合順鉑單藥同步治療相比，放療聯(lián)合鉑類雙聯(lián)藥物顯著延長了局部晚期宮頸癌患者的生存期（HR=0.75，95%CI：0.60～0.94，P=0.01）和無進(jìn)展生存期（HR=0.78，95%CI：0.65～0.94，P=0.01），但同時(shí)也伴隨不良反應(yīng)增加。提示基于不同身體狀況的患者，可針對(duì)性地選擇CCRT 方案。

4.3 分子生物學(xué)治療

即使采用目前最佳方案組合，也不能有效地降低局部晚期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率，因此迫切需要探索新的治療策略[36]。靶向制劑如VEGF 抑制劑已成為幾種惡性腫瘤（包括宮頸癌）的治療靶點(diǎn)。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，ⅠB～ⅢB 期宮頸癌患者在放療期間每周接受順鉑治療，在CCRT 期間接受了3 個(gè)周期的貝伐珠單抗治療，治療后患者預(yù)后得到顯著改善，3 年總生存率和無病生存率分別為81.3%、68.7%，3 級(jí)和4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.5%和10.2%[37]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑在局部晚期宮頸癌中應(yīng)用效果的相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[38]。3-氨基吡啶-2-甲醛硫代縮氨基脲（triapine）是一種核糖核苷酸還原酶抑制劑，在與CCRT 聯(lián)合使用的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出初步有意義的結(jié)果，目前正在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究[39]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，年齡、腫瘤大小、病理類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血液學(xué)指標(biāo)、分子標(biāo)志物及治療方式均會(huì)影響局部晚期宮頸癌患者的預(yù)后，對(duì)宮頸癌患者的臨床特征進(jìn)行深入分析，全面評(píng)估預(yù)后高危因素，有助于早期識(shí)別療效不佳的患者，及時(shí)采用同步放療聯(lián)合分子靶向治療等綜合治療方式，從而提高療效，實(shí)現(xiàn)宮頸癌的精準(zhǔn)治療和個(gè)體化治療。同時(shí)，宮頸癌患者治療周期較長，在延長患者生存時(shí)間的同時(shí)，需重視生物-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)模式的應(yīng)用，對(duì)患者進(jìn)行心理干預(yù)和健康指導(dǎo)，減輕遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，這對(duì)改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極意義。