累及淋巴結(jié)小野放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析

吳紅花，趙景勝，徐朝久，丁文信，梁靜，周豪，張金花，陳超英

湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院（吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院）腫瘤二科，湖南 吉首 416000

在中國，肺癌的發(fā)病率和病死率均居所有腫瘤首位[1]，其中85%以上的患者為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），而且約63%的患者確診時已為中晚期[2]。目前對于局部晚期NSCLC，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南均推薦同步放化療后程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑輔助免疫治療1 年為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。但是放療后發(fā)生放射性肺炎成為嚴(yán)重限制免疫治療的因素，而肺的受照射體積是發(fā)生放射性肺炎的重要影響因素。對于局部晚期NSCLC 高度異質(zhì)性的群體，患者常因肺部腫塊大或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍廣泛而導(dǎo)致肺部所承受的放射劑量過多，從而導(dǎo)致腫瘤無法達(dá)到根治劑量。為此，本研究探討累及淋巴結(jié)小野放療治療局部晚期NSCLC 的療效，以求在不降低生存率的前提下減少放射性肺炎的發(fā)生或在不增加放射性肺炎的前提下保證放射劑量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年11 月至2020 年11 月于湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院行肺部放療的NSCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡﹥18 歲；②體力狀況（performance status，PS）評分為0～1 分；③經(jīng)病理檢查證實(shí)為NSCLC；④TNM 分期為Ⅲ期；⑤無放療、化療禁忌證；⑥于湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院行根治性放療并行靶區(qū)勾畫，采用累及淋巴結(jié)小野放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①放療未按計劃完成；②放療結(jié)束后未復(fù)診復(fù)查；③放療中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④有嚴(yán)重內(nèi)科疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入43 例NSCLC 患者，男性28 例，女性15 例；年齡45～81 歲，平均（63.35±6.76）歲；原發(fā)灶位置：右上肺17例，右中肺3 例，右下肺12 例，左上肺9 例，左下肺2 例；臨床分型：中央型33 例，周圍型10 例；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌31 例，腺癌6 例，其他2 例，無病理確診4 例；T 分期：T1期4 例，T2期12 例，T3期9例，T4期18 例；N 分期：N2期25 例，N3期18 例；TNM 分期：ⅢA 期6 例，ⅢB 期28 例，ⅢC 期9 例。放療前13 例患者接受了新輔助化療，放療期間同步化療24 例，同步重組人血管內(nèi)皮抑制素治療10例。17 例患者因計劃限制而采用小野放療，26 例患者按計劃行小野放療。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及2、3、6區(qū)的患者31 例。所有可疑淋巴結(jié)均給予照射，淋巴結(jié)最大短徑0.7～4.5 cm，平均（1.73±0.35）cm。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

放療：累及淋巴結(jié)小野放療的定義為靶區(qū)勾畫時縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)只勾畫影像學(xué)可見的淋巴結(jié)并定義為轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume of metastatic regional lymph node，GTVnd），不勾畫轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)；且縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不外放臨床靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV），直接外放0.5 cm 形成轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)計劃大體腫瘤靶區(qū)（planning gross tumor volume of metastatic regional lymph node，PGTVnd）。放療定位，制作個體化塑形墊體模；采用西門子CT 模擬定位系統(tǒng)定位；采集5 個時相定位CT 圖像（自由呼吸相1 個，吸氣相2 個，呼氣相2 個）；掃描范圍為下頜骨下緣至肝下緣，掃描層厚5 mm，層距0 mm。靶區(qū)勾畫，大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為5 個時相肺部腫塊，CTV 為GTV 外放0.5 cm，計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV 外放0.5 cm。GTVnd 為5 個時相縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，PGTVnd 為GTVnd 外放0.5 cm，PTV 與PGTVnd 融合后為最終靶區(qū)PTV1。靶區(qū)劑量及危及器官限量，95%PTV1 劑量50～66 Gy/25～33 f，5 f/w；雙肺V5﹤60%，V20﹤30%，V30﹤20%，雙肺平均劑量﹤17 Gy；心臟V30﹤40%，V40﹤30%；脊髓最高劑量﹤45 Gy。

化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體135～175 mg/m2，第1天；順鉑25 mg/m2，第1～3 天；21 天為1 個周期。多西他賽60～75 mg/m2，第1 天；順鉑25 mg/m2，第1～3天；21 天為1 個周期。培美曲塞500 mg/m2，第1天；順鉑25 mg/m2，第1～3 天；21 天為1 個周期。依托泊苷50 mg/m2，第1～5 天，第29～33 天；順鉑50 mg/m2，第1、8、29、36 天。

重組人血管內(nèi)皮抑制素治療：重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg，24 h 持續(xù)泵入，第1～7 天。與化療同步進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究主要通過分析治療失敗原因及觀察無進(jìn)展生存時間、總生存時間以評估累及淋巴結(jié)小野放療的可行性，將首次復(fù)發(fā)作為觀察終點(diǎn)。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)參考實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST），基線病灶長徑總和增加﹥20%為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。無進(jìn)展生存時間定義為放療開始至患者病情進(jìn)展?？偵鏁r間定義為放療開始至患者死亡。局部復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā)病灶為原病灶鄰近的肺組織、支氣管殘端、鄰近支氣管殘端的肺門；區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā)部位與支氣管殘端不連續(xù)的肺門組織周圍淋巴結(jié)，縱隔、胸壁和同側(cè)胸膜淋巴結(jié)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：對側(cè)胸腔、縱隔或肺門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。若同時滿足以下條件，定義為技術(shù)失敗病例：①局部復(fù)發(fā)早于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②淋巴結(jié)復(fù)發(fā)早于原發(fā)灶復(fù)發(fā)或與原發(fā)灶同時復(fù)發(fā)。若技術(shù)失敗病例少于5%，且全組無進(jìn)展生存時間、總生存時間與文獻(xiàn)資料相似，認(rèn)為累及淋巴結(jié)小野放療是可行的。

1.4 隨訪

通過復(fù)診病歷，并盡可能調(diào)閱影像學(xué)資料觀察患者疾病進(jìn)展情況。通過復(fù)診病歷、電話隨訪及地區(qū)公安局戶籍管理部門的死亡登記信息明確患者的生存情況。記錄放射性肺炎的發(fā)生情況，放射性肺炎分為0、1、2、3、4 級。0 級為正常，2 級為用力活動后呼吸困難，1 級介于0 級和2 級之間，3級為輕微活動后呼吸困難，4 級為平靜時呼吸困難或需通氣支持。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier 法繪制總生存曲線和無進(jìn)展生存曲線；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 治療相關(guān)數(shù)據(jù)

雙肺V5的最低值為31.00%，最高值為86.00%；雙肺V20最低值為14.00%，最高值為32.00%；雙肺V30最低值為10.00%，最高值為21.00%；雙肺平均劑量最低值為8.23 Gy，最高值為17.70 Gy。（表1）

表1 累及淋巴結(jié)小野放療治療局部晚期NSCLC 的相關(guān)數(shù)據(jù)

2.2 療效和局部復(fù)發(fā)情況

43 例患者中23 例療效為PD，包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，局部復(fù)發(fā)9 例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后局部復(fù)發(fā)1 例，局部復(fù)發(fā)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6 例，同時出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)1 例。17 例局部復(fù)發(fā)患者中，僅原發(fā)灶復(fù)發(fā)10例，原發(fā)灶復(fù)發(fā)后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)5 例，原發(fā)灶及淋巴結(jié)同時復(fù)發(fā)1 例，淋巴結(jié)先復(fù)發(fā)1 例（淋巴結(jié)復(fù)發(fā)之前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。因此本組技術(shù)失敗病例為1 例，占2.3%。全組43 例患者在縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在淋巴結(jié)區(qū)未出現(xiàn)新增淋巴結(jié)。

2.3 無進(jìn)展生存情況

43 例局部晚期NSCLC 患者中位無進(jìn)展生存時間為8 個月，1 年無進(jìn)展生存率為27.4%。（圖1）

圖1 43例局部晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存曲線

2.4 總生存情況

43 例局部晚期NSCLC 患者中位總生存時間為22 個月，1 年生存率為72.2%，2 年生存率為35.4%。（圖2）

圖2 43例局部晚期NSCLC患者的總生存曲線

2.5 放射性肺炎發(fā)生情況

43 例患者中共29 例發(fā)生了放射性肺炎，發(fā)生率為67.4%，其中1 級22 例（51.2%），2 級6 例（14.0%），4 級1 例（2.3%）。

3 討論

根治性放療是局部晚期NSCLC 的主要治療手段，但放療后引起的放射性肺炎是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為5%～50%[4]。Sura 等[5]報道，3 級放射性肺炎的發(fā)生率約為11%，而3 級以上放射性肺炎的發(fā)生率約為4%。放射性肺炎嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Burdett 等[6]的研究顯示，肺癌術(shù)后過度放療會降低患者的生存率。同時，一項隨機(jī)對照研究結(jié)果也顯示，高劑量放療導(dǎo)致了更高的治療相關(guān)死亡率[7]。目前對于局部晚期NSCLC，NCCN 指南及CSCO指南均推薦同步放化療后PD-L1抑制劑輔助免疫治療1 年為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是肺癌患者放療后發(fā)生的放射性肺炎成為嚴(yán)重限制免疫治療的因素[3]。文獻(xiàn)報道，NSCLC 免疫治療后各級別免疫性肺炎發(fā)生率約為3.1%，高級別免疫性肺炎發(fā)生率約為1.4%[8]。在Miura 等[9]的研究資料中，53.7%（22例）的患者因放射性肺炎無法繼續(xù)使用度伐利尤單抗（Durvalumab）治療。更有數(shù)據(jù)顯示，局部晚期NSCLC 同步放化療后行Durvalumab 輔助免疫維持治療，3 級放射性肺炎發(fā)生率為14.3%，對照組為2.5%[10]。因此，在對局部晚期NSCLC進(jìn)行放療的同時應(yīng)盡量控制放射性肺炎的發(fā)生率。目前多項研究已證實(shí)肺受照射的體積是影響放射性肺炎發(fā)生的顯著因素[11-12]。因此，縮小靶區(qū)、減少肺受照射的體積，可以減少放射性肺炎的發(fā)生。

各種指南均提示根治性同步放化療聯(lián)合免疫輔助維持治療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但有相當(dāng)多的患者因腫塊大或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍廣泛等原因?qū)е路谓M織受照射劑量超量，從而無法完成根治性放療。文獻(xiàn)報道，晚期NSCLC 一線化療有效率為30%～50%[13]，表明很多患者在進(jìn)行新輔助化療后反而失去了根治性放療機(jī)會。文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)顯示，局部晚期肺癌患者根治性放療后完全緩解率僅為5.6%～7.14%[14-15]，提示目前各大指南推薦的60 Gy照射劑量還達(dá)不到根治的效果。Nix 等[16]研究報道，通過將放療和序貫放化療增加到64 Gy 以上，可以使2 年總生存期獲得約10%的收益。

基于此，本研究開展了累及淋巴結(jié)小野放療的臨床實(shí)踐，全組43 例患者中，技術(shù)失敗的病例僅1例，占比2.3%。全組患者中位無進(jìn)展生存時間為8個月，1 年無進(jìn)展生存率為27.4%，中位總生存時間為22 個月，1 年生存率為72.2%，2 年生存率為35.4%。在PACIFIC 研究中，713 例接受兩個或兩個以上周期鉑類或培美曲塞化療，同時接受確定性放療的病理證實(shí)為Ⅲ期、局部晚期、不可切除的NSCLC 患者被分為研究組和對照組，分別給予Durvalumab 和安慰劑，數(shù)據(jù)顯示，對照組患者中位無進(jìn)展生存時間為5.6 個月[3]。Sculier 等[17]開展的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，對不可切除的非轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者給予誘導(dǎo)放化療和鞏固放化療，其中位生存時間分別為19.6 個月和18.3 個月。本研究患者中位無進(jìn)展生存時間與中位總生存時間與上述兩項研究數(shù)據(jù)相似，因此認(rèn)為累及淋巴結(jié)小野放療治療局部晚期NSCLC 切實(shí)可行。

Yuan 等[18]對243 例患者進(jìn)行術(shù)后病理檢查，結(jié)果顯示，41.6%（101/243）的患者和33.4%（214/640）的淋巴結(jié)可見淋巴結(jié)囊外擴(kuò)展，并且發(fā)生率與淋巴結(jié)大小呈正相關(guān)。囊外擴(kuò)展的范圍平均為0.7 mm，表明亞臨床病灶相對于臨床病灶，可能只需要較低劑量即能得到控制。Xia等[19]的劑量學(xué)研究中，13例患者GTV 直接外放形成PTV，經(jīng)計劃評估50 Gy 可覆蓋患者至少95%GTV。趙路軍等[20]的研究顯示，在肺癌三維適形放療中，照射靶區(qū)周邊區(qū)域受到了相當(dāng)劑量的不經(jīng)意照射，GTV 外擴(kuò)0.3 cm 就可以在GTV 邊界周圍0.8 cm 范圍內(nèi)產(chǎn)生相當(dāng)劑量的不經(jīng)意照射。本組資料中，靶劑量70%等劑量線包括了PGTVnd 周圍平均3.53 mm 的范圍，能夠給縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周邊的亞臨床區(qū)提供足夠的劑量照射。在免疫治療時代，減少淋巴結(jié)區(qū)的照射體積，有利于為患者保存更好的免疫功能。Liang 等[21]的研究中，55 例局部晚期NSCLC 患者放療時靶區(qū)無CTV，50 例患者有CTV。Zou 等[22]的研究中，60 例患者放療時靶區(qū)均無CTV，共46 例（76.7%）患者出現(xiàn)了治療失敗，21 例患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)，其中16 例為PTV-g（以GTV 外放形成的PTV 野內(nèi)）復(fù)發(fā)，6 例為PTV-c（以CTV 外放形成的PTV 野外）復(fù)發(fā)，僅1例為PTV-g-c（PTV-g 與PTV-c 之間）邊緣復(fù)發(fā)。

放射線在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，因此放療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。本研究結(jié)果顯示，43 例患者放射性肺炎發(fā)生率為67.4%。

綜上所述，在免疫治療NSCLC 的同時可以考慮累及淋巴結(jié)小野放療，以控制放射性肺損傷。對于肺組織受照射劑量超量，無法完成根治性放療的患者，可以首先考慮累及淋巴結(jié)小野放療，以減少放射性肺炎的損傷程度。