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    磷化氫中毒癥狀、急救及毒理學(xué)研究進展

    2023-10-13 06:43:50張佳麗林佳曼強火生嚴慧王鑫向平
    關(guān)鍵詞:磷化氫磷化線粒體

    張佳麗 林佳曼 強火生 嚴慧 王鑫 向平△

    (1司法鑒定科學(xué)研究院/上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室/上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺 上海 200063;2山西醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院 晉中 030600)

    生活中磷化氫中毒多來源于金屬磷化物,如磷化鋁、磷化鈣、磷化鋅和磷化鎂,遇水或酸即可產(chǎn)生無色有魚腥味的磷化氫氣體。金屬磷化物具有高毒力、低殘留、無植物毒性、使用方便等特點,故一直被廣泛應(yīng)用于糧食及藥材安全儲存,是全球普遍使用的殺鼠、殺蟲劑,也是磷化氫故意或意外中毒主要來源[1]。2014年一份來自加利福尼亞州的報告指出,2006至2010年間就有4個縣使用了近372噸金屬磷化物來保護水果、蔬菜和谷物等[2]。在印度流行病學(xué)研究報告中發(fā)現(xiàn),2006年到2013年在德黑蘭中毒死亡事件中,磷化氫中毒死亡概率急劇增加[3]。雖然磷化氫中毒多由無意吸入所致,但在部分地區(qū),服用金屬磷化物顆粒已成為一種常見的自殺方式。在1983至2003年間德國美因茨中毒中心報告的188起磷化氫中毒案件中,約1/3的磷化氫中毒是由故意攝入造成[4]。除了自殺企圖,在糧倉和化學(xué)工業(yè)環(huán)境中,因防護不充分或安全措施管理不當而導(dǎo)致磷化氫中毒或爆炸的現(xiàn)象也很常見[5]。

    患者可通過吸入、皮膚接觸磷化氫氣體或口服金屬磷化物等方式導(dǎo)致磷化氫中毒[6]。無論是何種途徑所致,患者表現(xiàn)出的臨床癥狀皆不典型,醫(yī)務(wù)人員難以立即確診。尤其當磷化氫以吸入性方式進入體內(nèi)時,因具有中毒隱蔽、持續(xù)的特點,易出現(xiàn)誤診誤治導(dǎo)致患者死亡引起醫(yī)療糾紛[1]。國內(nèi)相關(guān)毒理研究報道甚少,本文主要對磷化氫中毒相關(guān)研究進行綜述,對磷化氫中毒常見的臨床癥狀、急救治療措施及毒理學(xué)研究進展進行總結(jié),為未來對磷化氫中毒的深入研究及發(fā)展方向提供參考。

    磷化氫理化性質(zhì)磷化氫,化學(xué)式為PH3,在自然界主要有兩種存在形態(tài):氣體自由態(tài)和基質(zhì)結(jié)合態(tài);磷化氫以自由態(tài)形式存在于環(huán)境大氣和沼氣中,以結(jié)合態(tài)形式存在于土壤、沉積物、污泥、動物糞便等基質(zhì)中[7]。磷化氫化學(xué)性質(zhì)活潑,極易被氧化或與鹵素反應(yīng),易溶于醇、醚、氯化亞銅溶液,微溶于水,其水溶液呈弱堿性且堿性弱于氨水,不溶于熱水[5]。純凈的磷化氫氣體是無色無味的,但金屬磷化物產(chǎn)生的磷化氫氣體常帶有乙炔味、大蒜味或腐魚味。磷化氫是一種易燃具有刺激性的高毒氣體,累積后可引起爆炸。

    磷化氫中毒機制磷化氫在生物體內(nèi)通過抑制細胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase,COX)和過氧化氫酶活性,導(dǎo)致體內(nèi)過氧化物堆積、自由基損傷以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)生成減少。體內(nèi)過氧化氫酶活性降低和還原性谷胱甘肽的減少,會導(dǎo)致細胞膜功能障礙,最終引起多器官衰竭造成死亡[8]。此外,在磷化氫毒性作用機制方面,也有學(xué)者提出諸如破壞線粒體形態(tài)、抑制膽堿酯酶等機制[2,9]。

    抑制細胞色素C氧化酶機制 磷化氫抑制心肌細胞中的COX,通過影響主要離子的滲透性和改變心臟細胞膜電位來對線粒體和心肌蛋白質(zhì)產(chǎn)生負面影響,從而抑制心肌細胞呼吸和有氧代謝,降低ATP的總產(chǎn)量及重要器官的灌注,在急性磷化氫中毒情況下,甚至?xí)l(fā)生多器官系統(tǒng)功能衰竭。在磷化氫中毒案件中,死者多為兒童。一方面,兒童肺表面積與體重比值更大,呼吸頻率更快,相同情況下易吸入更多磷化氫氣體[10];另一方面,這或許與兒童的大腦正在發(fā)育,比成年人需要更多能量,而磷化氫對產(chǎn)生ATP提供能量的氧化磷酸化過程具有抑制作用有關(guān)[11-12]。值得注意的是,在體外研究中,磷化氫被證明可以抑制COX,但在體內(nèi)研究中,并沒有觀察到有關(guān)人類、嚙齒動物及昆蟲體內(nèi)COX活性被抑制的直接證據(jù)[13-15]。Jian等[16]和Price等[17]分別研究了磷化氫暴露對腐食酪螨成蟲和甲蟲的影響,發(fā)現(xiàn)磷化氫中毒對COX的抑制作用可能與磷化氫穿透線粒體膜的能力有關(guān),與活體內(nèi)實驗相比,在體外研究中磷化氫較易穿透線粒體膜進入線粒體,從而導(dǎo)致COX活性下降。

    氧化應(yīng)激損傷機制 在磷化氫中毒死亡過程中,氧化應(yīng)激損傷機制發(fā)揮著主要作用[2,18]。近年來已發(fā)表的大量研究表明,活性氧(reactive oxygen species,ROS)在機體病理生理過程中具有舉足輕重的作用,特別是在線粒體細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物產(chǎn)物方面。ROS是吞噬細胞發(fā)揮吞噬和殺傷作用的主要介質(zhì),也是細胞呼吸活動的副產(chǎn)物。線粒體是重要的ROS儲存和清除場所,大部分ROS可在線粒體內(nèi)被天然解毒酶清除[19]。但是在磷化氫中毒情況下,磷化氫在抑制過氧化氫酶、過氧化物酶和甘油-磷酸脫氫酶的同時,還可以與過氧化氫(H2O2)反應(yīng)生成大量ROS,越來越多的高活性的羥基自由基和其他活性氧物種形成,導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生和清除失去平衡,最終過量ROS堆積對人體造成損傷并引起嚴重的氧化應(yīng)激[15,20]。在磷化氫中毒死亡兒童的腦細胞病理切片中可見明顯大腦脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)、DNA氧化損傷[21]。

    還原性損傷機制 磷化氫具有還原性,可將鐵蛋白中的Fe3+還原成Fe2+,當細胞內(nèi)Fe2+含量高時,F(xiàn)e2+能夠通過Fenton反應(yīng)活化H2O2產(chǎn)生羥自由基,導(dǎo)致細胞氧化損傷[2]。此外,磷化氫可與血紅蛋白反應(yīng)導(dǎo)致亨氏小體(即變性的血紅蛋白)容量逐漸增加,血紅素的容量隨之降低[8]。這些現(xiàn)象均有可能加重氧化應(yīng)激造成的損傷。磷化氫可還原多種有機化合物,如生物體系中的輔酶A和活性酸堿催化劑,它們與磷化氫反應(yīng)后可導(dǎo)致原有的生物學(xué)功能喪失[22]。磷化氫也可以通過其還原特性減少某些蛋白質(zhì)中的二硫鍵來改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),從而影響人體[23]。胰島素或其受體的二硫鍵被磷化氫還原從而導(dǎo)致葡萄糖穩(wěn)態(tài)出現(xiàn)異常,這是導(dǎo)致磷化氫中毒死亡的一個原因[24]。

    破壞線粒體形態(tài) 線粒體是機體氧化磷酸化產(chǎn)生能量、進行氧化還原反應(yīng)、維持鈣穩(wěn)態(tài)的重要場所。在線蟲耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn),磷化氫能夠迅速破壞線粒體的形態(tài),抑制70%的氧化呼吸,并導(dǎo)致線粒體膜電位嚴重下降[25]。但這一機制是否對人類及其他哺乳動物有效,仍需大量實驗研究驗證。

    抑制乙酰膽堿酯酶 一些研究者認為,磷化氫毒性作用的主要機制之一是抑制乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase,AchE)活性,導(dǎo)致副交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在突觸間隙堆積,從而使突觸后膜持續(xù)興奮,神經(jīng)信號傳導(dǎo)異常,神經(jīng)功能紊亂[26]。因此患者可表現(xiàn)出過度副交感神經(jīng)活動的特征,如興奮、躁動、驚厥等[27]。有許多研究探討了磷化氫中毒對AchE水平和活性的影響,大多數(shù)報道的數(shù)據(jù)表明在血清中可觀察到AchE活性顯著降低[28]。然而,也有部分數(shù)據(jù)表明,意外吸入磷化氫中毒后,人體內(nèi)紅細胞AchE活性沒有降低,目前尚不能確定是否與吸入磷化氫氣體后血液中的磷化氫濃度降低過快有關(guān)[29]。

    磷化氫中毒癥狀磷化氫中毒的體征和癥狀往往取決于暴露途徑、暴露時間和毒物劑量。常見磷化氫中毒途徑包括口服金屬磷化物和吸入磷化氫氣體,磷化氫在肺和胃腸道中都會被迅速吸收,對人、畜、昆蟲均能產(chǎn)生較大毒性,甚至可以引起生物閃電式猝死。當磷化氫氣體在空氣中濃度達到10 mg/m3以上時,人體接觸數(shù)小時可致中毒;達到550~830 mg/m3時,接觸0.5~1 h可致人死亡;達到2 798 mg/m3可迅速致人死亡[30]。

    吸入磷化氫中毒患者主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、窒息等呼吸道癥狀;而口服金屬磷化物中毒則表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀。此外,口服金屬磷化物中毒較吸入性中毒具有潛伏期短,損害嚴重,死亡率高的特性[5]。這可能與金屬磷化物經(jīng)口服后產(chǎn)生大量磷化氫并迅速吸收入血,而吸入磷化氫中毒往往是由較低濃度的磷化氫長時間暴露引起有關(guān)[31]。

    有文獻分析總結(jié)了近年來國內(nèi)報道的184例急性磷化氫中毒病例,結(jié)果顯示,磷化氫中毒潛伏期一般在24 h內(nèi)[32]。在輕度磷化氫中毒的情況下,急性癥狀通常在中毒后1~2 h內(nèi)出現(xiàn)。在中度到重度中毒病例中,幾乎所有患者在中毒后會立即出現(xiàn)急性癥狀,如惡心嘔吐、出汗、低血壓、胸骨后灼熱、心動過速和休克。也有患者表現(xiàn)出其他臨床特征,包括黃疸、腹瀉、共濟失調(diào)、感覺異常、震顫、肌肉無力和復(fù)視,偶爾可能會觀察到嚴重的低血糖和多發(fā)性漿膜炎[2,33]。少數(shù)磷化氫中毒患者也會出現(xiàn)延遲性癥狀包括癲癇、神志不清和昏迷,這些癥狀可能是由電解質(zhì)異常和神經(jīng)元損傷引起的[34]。

    磷化氫中毒影響我們身體的大部分重要器官,包括心臟、肺、胃腸道和腎臟,其中主要受影響的是心血管組織。具體來說,磷化氫對心臟有直接毒性,可以導(dǎo)致充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心內(nèi)膜下梗死、信號傳導(dǎo)異常和低血壓[2]。因此有研究認為,磷化氫中毒死亡與心血管衰竭有關(guān)[35]。

    磷化物有腐蝕特性,口服大量磷化物通常會有嘔血的表現(xiàn),且2周后胃鏡檢查可發(fā)現(xiàn)食管狹窄和胃、十二指腸炎。同樣,尸檢中也可發(fā)現(xiàn)明顯的食管炎和胃炎[36]。在磷化氫中毒的情況下,自燃也是一種罕見但可觀察到的物理現(xiàn)象,這可能是攝入的金屬磷化物于胃腸道內(nèi)釋放磷化氫而產(chǎn)生熱量和負壓所致[37]。

    磷化氫中毒急救措施目前還沒有針對磷化氫中毒的特效解毒劑。對癥治療效果因人而異,主要取決于磷化氫暴露途徑、暴露時間、毒物劑量以及急救措施的可獲得性。

    緊急處理措施 目前為止,磷化氫中毒的治療旨在通過緊急處理措施幫助患者將磷化氫從肺、胃腸道和腎臟中排出。在意外吸入的情況下,首要的是將患者置于新鮮空氣中以增強通過呼吸的代謝過程;而在攝入的情況下,腸道凈化是優(yōu)先事項,可使用硫酸鎂、高錳酸鉀、碳酸氫鈉和椰子油、液體石蠟等洗胃。灌洗液配方中硫酸鎂、高錳酸鉀和碳酸氫鈉的組合可氧化和中和胃酸,抑制磷化氫氣體從金屬磷化物中的釋放[27];而椰子油和液體石蠟則會在胃黏膜上形成一層保護層,防止磷化氫吸收,增強磷化氫通過腎臟的排泄過程[38]。

    受到磷化氫刺激后出現(xiàn)眼部癥狀時,可用生理鹽水沖洗15 min,再用抗生素眼藥水和可的松眼藥水交替滴眼。喉頭水腫及支氣管痙攣時可行氣管插管或氣管切開術(shù)[5]。皮膚接觸時應(yīng)立即脫去被污染的衣物,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚。如果出現(xiàn)磷化氫燃燒爆炸的情況,消防人員必須穿戴全身防火防毒服,應(yīng)用干粉、干燥砂土等滅火劑,禁止用水和泡沫滅火[39]。

    休克復(fù)蘇 休克復(fù)蘇是磷化氫中毒搶救成功的關(guān)鍵因素。為此,研究中已提出多種應(yīng)對措施,如為患者靜脈注射生理鹽水或酌情使用小劑量的多巴胺和氫化可的松來維持收縮壓在12 kPa以上防止休克[40]。此外,通過面罩輸送純氧可在維持SpO2水平的同時,進一步預(yù)防發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。磷化氫中毒所致心力衰竭的常規(guī)治療方法包括主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)[41-42]。有文獻報道使用IABP成功治療了兩例磷化氫中毒引起的心源性休克[43]。Mohan等[44]嘗試對7名患有嚴重酸中毒和頑固性休克的患者進行ECMO治療,其中5名患者存活并完全恢復(fù)了左心室功能。雖然ECMO有可能在磷化物中毒治療過程中發(fā)揮作用,但并未得到更為明確的證據(jù)[44]。

    藥物治療 除了上述提到的緊急處理和休克復(fù)蘇的治療措施,一些有助于緩解磷化氫中毒反應(yīng)的藥物也被用于磷化氫中毒的治療。

    細胞色素C 細胞色素C是線粒體呼吸鏈的重要組成部分,由前細胞色素C和亞鐵血紅素組成,在細胞色素還原酶和氧化酶之間起到傳遞電子的作用。當細胞色素C缺乏時,電子傳遞鏈被阻斷,會導(dǎo)致細胞能量代謝障礙。有文獻報道,在常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上,對吸入性磷化氫中毒患兒給予大劑量細胞色素C靜脈點滴治療可明顯降低兒童中毒死亡率[45]。此外,二羥基丙酮能恢復(fù)線粒體COX活性,或可成為治療磷化氫中毒的有效解毒劑[46]。

    抗氧化劑 基于氧化應(yīng)激損傷的毒性機制,磷化氫中毒臨床早期治療原則以加強機體總抗氧化體系和清除過多有害ROS為主。

    目前磷化氫中毒治療中褪黑素的應(yīng)用已被認為是一種潛在的心臟毒性管理方法[47]。褪黑素是一種強效抗氧化劑,具有強大的清除ROS的作用。此外,褪黑素可以促進各種抗氧化酶的基因表達活性,如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶[48-49]。如上所述,褪黑素可以通過清除ROS和提高抗氧化酶活性來預(yù)防磷化氫中毒引起的與氧化應(yīng)激相關(guān)的心臟毒性。

    有小鼠實驗提示骨化三醇對磷化氫中毒引起的氧化應(yīng)激損傷具有潛在治療作用,對磷化氫誘導(dǎo)的細胞毒性和線粒體毒性均有改善作用[50]。骨化三醇或可作為一種膜抗氧化劑,通過與磷脂脂肪酸側(cè)鏈的相互作用,增加細胞和亞細胞細胞器中膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,從而保護細胞膜免受氧化應(yīng)激損傷[51]。

    也有實驗報道稱楊梅素具有抗氧化能力。在磷化氫中毒的動物離體心肌試驗研究中,楊梅素對心肌細胞和線粒體毒性有一定改善作用,或可有效減少心肌損傷,但其體內(nèi)效應(yīng)仍需進一步研究[52-53]。

    據(jù)報道西紅花苷能恢復(fù)過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性,具有清除自由基和抗氧化特性功能[54-56]。在體外培養(yǎng)的人心肌細胞模型中發(fā)現(xiàn),西紅花苷治療顯著改善了磷化氫中毒所致的心肌細胞氧化應(yīng)激損傷[55]。西紅花苷有助于減輕自由基造成的損害和細胞毒性,是有效改善心臟功能和防止心肌內(nèi)部細胞器(尤其是線粒體)功能受損的最重要的藥物之一。西紅花苷具有無毒、可抑制神經(jīng)性疾病、能夠穿透細胞但對正常細胞無不良影響的優(yōu)點[57],這些特性可能使其具有更寬泛的使用劑量與時間。

    大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)?;撬峥梢跃S持細胞內(nèi)線粒體電子傳遞鏈和ATP平衡,在抗氧化應(yīng)激和防止細胞凋亡的同時,還能有效降低肌酸激酶同工酶和心肌肌鈣蛋白I,改善磷化氫中毒導(dǎo)致的心臟改變[58-60],或可成為磷化氫心臟毒性治療的候選藥物。

    曲美他嗪、N-乙酰半胱氨酸、維生素C和胰島素聯(lián)合治療在糾正血流動力學(xué)改變和治療高血糖的同時,還具有保護心臟、抗氧化、護肝作用[61],可能為磷化氫中毒治療提供新的思路。雖然抗氧化劑可能對降低磷化氫中毒患者毒性反應(yīng)具有一定療效,但目前抗氧化劑實驗研究結(jié)果仍存在差異,藥物的有效性仍需要更深入的研究進行驗證。

    其他 也有研究表明,磷化氫中毒時鎂水平降低,低鎂血癥可能是磷化氫中毒患者高死亡率的重要原因,因此提高鎂水平可以被視為治療磷化氫中毒的方法之一[8]。

    雖然已經(jīng)有多種藥物在實驗或臨床上取得了一定效果,但目前并沒有確切的消息證實這些藥物在臨床磷化氫中毒治療時普遍有效,仍需要更加深入的研究來評估藥物的有效性。

    磷化氫中毒在法醫(yī)毒理學(xué)中的研究進展

    磷化氫中毒體內(nèi)過程及分布 吸入磷化氫氣體或口服金屬磷化物均可引起急性磷化氫中毒,體內(nèi)的磷化氫部分以原形由呼吸道排出,其余可以在體內(nèi)迅速逐級氧化成次磷酸、亞磷酸、磷酸等經(jīng)腎臟排出。磷化氫進入體內(nèi)多被吸收入血,在血液循環(huán)的作用下可到達相應(yīng)的器官組織。因此磷化物急性中毒者,常有磷化氫或磷化物殘留于機體。

    嚴慧等[62]進行兔子的磷化氫氣體染毒實驗中,通過頂空氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法(head-space gas chromatography coupled with mass spectrometry,HS-GC-MS)進行檢測,肺組織中總磷化氫含量相對較高,為0.2~1.1 μg/g;其次為腎組織、血液和肝組織。陸惠民等[63]采用家兔灌胃死亡方式,肝組織中總磷化氫含量最高,為5.5 μg/g;依次含量較高的為血液和腎組織。可見,經(jīng)胃腸道攝入與氣體吸入方式在體內(nèi)分布和總磷化氫含量上存在明顯差異。

    磷化氫中毒檢材采集及處理 磷化氫中毒后,通常提取中毒致死者心血、肺組織、胃壁及胃內(nèi)容物、肝臟等作為檢材。多數(shù)磷化氫急性中毒者,其肺或胃腸道內(nèi)常有磷化氫或磷化物殘留,一般可以直接取其嘔吐物、洗胃液進行檢測。在法醫(yī)常規(guī)毒物篩查中,心血和肝組織被認為是較好的檢材,其中常以心血作為首選[64]。但國外一例磷化氫中毒死亡案件中,在死者腦組織、肺、腎臟中可檢出磷化氫,而血液和尿液中并未檢出[65]。故對磷化氫中毒致死者進行取樣應(yīng)盡量確保檢材多樣,以防止因檢材單一而有假陰性結(jié)果出現(xiàn)。

    獲取檢材后,應(yīng)立即將其密封并冷藏送檢,因為磷化氫中毒檢材受存放時間及儲存溫度的影響。如果檢材不能及時密封冷藏,會導(dǎo)致磷化氫及其代謝物的含量逐漸減少,從而影響實驗結(jié)果,建議檢材冷凍(-10 ℃)儲存[66]。根據(jù)磷化氫中毒者中毒時間及樣品密封條件,可選擇將檢測樣本直接檢驗或加鋅粉和硫酸后待檢。五價磷化物為人體內(nèi)正常成分,檢出磷酸等五價磷化物不能作為判定磷化氫中毒的依據(jù),磷化氫代謝物亞磷酸在空氣中能緩緩氧化成磷酸,加鋅后磷酸不能被還原成磷化氫,同理體內(nèi)正常磷酸鹽成分不影響磷化氫測定[63]。

    生物待檢樣品如血液、肺組織、胃內(nèi)容物、肝臟等會出現(xiàn)少部分磷化氫逸失的“煙霧”現(xiàn)象,使微量磷化氫定性定量檢測更加艱難,有時難以為臨床診斷治療和法醫(yī)學(xué)死亡原因鑒定提供最直接的理化檢測證據(jù)。解決這些問題需要依賴對毒物作用機制的進一步研究及改進優(yōu)化毒物檢測方法[1]。

    磷化氫中毒檢測方法 磷化氫中毒的法醫(yī)學(xué)鑒定始終是專業(yè)領(lǐng)域的一個難點。磷化氫中毒的案件并不屬于常見類型,并且缺乏典型性癥狀,所以經(jīng)常被誤判為食物中毒,以至于耽誤最佳治療時機,且磷化氫中毒致死率較高使案件更加撲朔迷離。除了依靠病史詢問和臨床診斷,法醫(yī)毒理學(xué)可通過一些分析手段發(fā)現(xiàn)磷化氫中毒的蛛絲馬跡。

    硝酸銀測試 浸漬過硝酸銀的濾紙接觸磷化氫氣體會產(chǎn)生黑色的沉淀物。檢測人員可以從胃內(nèi)容物或直接從患者的呼氣中檢測磷化氫[33],但部分結(jié)果可能表現(xiàn)出假陰性(磷化氫接觸氧氣會轉(zhuǎn)化為五氧化二磷)或假陽性(空氣中硫化氫的干擾)[28]。這種方法簡便快捷,可以為案發(fā)現(xiàn)場提供初步定性篩查。若尸體腐敗,胃組織產(chǎn)生硫化氫可干擾磷化氫的檢測,但硝酸銀測試多用于臨床疑似磷化氫中毒患者及未腐敗尸體的篩查。最終診斷、確認仍要依靠如HS-GC-MS等實驗室檢測方法。

    離子色譜法 有文獻提出建立離子色譜法來測定工作環(huán)境中的磷化氫含量。具體方法是將空氣中磷化氫用酸性高錳酸鉀溶液采集,鹽酸羥胺還原后,經(jīng)陰離子色譜柱分離,最后電導(dǎo)檢測器檢測。結(jié)果表明磷化氫檢出限為0.011 μg/mL,定量限為0.035 μg/mL,最低檢出濃度為7 μg/m3(以采集15 L空氣計)[67]。雖然該方法目前并未投入臨床使用,但在發(fā)生于糧倉附近的磷化氫氣體泄露案件中,使用離子色譜法或許可以給案件偵破提供一定幫助。

    鉬酸銨分光光度法 檢材中的磷化氫氣體通過一些氧化劑進行富集吸收后生成磷酸鹽,磷酸鹽再與鉬酸銨在一定的酸性條件下還原成磷鉬藍,加入顯色劑二氯化錫,待顯色穩(wěn)定后,使用波長為680 nm的紫外可見分光光度計對其吸收光譜進行掃描,測量樣品的吸光度,根據(jù)磷化氫標準曲線定量計算得出磷化氫含量(可達μg級別)。如若相對誤差小于±10%,則結(jié)果準確可靠[68]。由于體內(nèi)磷酸等五價磷化物加鋅后不能還原成磷化氫,因此體內(nèi)正常磷酸鹽成分對檢測并無影響。

    頂空氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法 HS-GC-MS又稱液上氣相色譜分析,是一種色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),在操作簡便的基礎(chǔ)上具有高靈敏度和高分辨率等優(yōu)點,同時對分析人員和環(huán)境不易造成危害[69]。磷化物急性中毒者,常有磷化氫或磷化物殘留于機體臟器中。毒物分析人員采集血液、肺組織、胃內(nèi)容物和肝臟等生物樣品置于頂空氣樣瓶中,加入一定量鋅粉與硫酸后,亞磷酸和次亞磷酸鹽能被定量地還原為磷化氫,在一定溫度下,頂空進樣瓶中的磷化氫在氣相和液相中達到平衡。在優(yōu)化HS-GC-MS儀器平衡溫度和平衡時間以及硫酸添加濃度和鋅粉添加量等條件后,經(jīng)過一些預(yù)處理,可對中毒患者血樣和生物檢材中磷化氫進行定性和定量分析[69]。HS-GC-MS對人血中磷化氫的檢出限和定量限分別為0.1 μg/mL和0.2 μg/mL,這種方法被認為是法醫(yī)學(xué)中確定磷化氫中毒的有效輔助工具,為法醫(yī)實際應(yīng)用中對樣品中磷化氫的定量提供了極大幫助,為成功確定案件性質(zhì)及其發(fā)生原因提供了最直接的理化檢測證據(jù)[70]。

    生物標志物預(yù)測 在各種磷化氫檢測技術(shù)不斷發(fā)展的基礎(chǔ)上,也有學(xué)者提出有關(guān)磷化氫中毒生物標志物的猜想。大部分數(shù)據(jù)表明,磷化氫是一種線粒體毒物,可以抑制多種線粒體酶。磷化氫中毒會導(dǎo)致體內(nèi)線粒體腫脹變形,導(dǎo)致線粒體酶泄露至胞外,可檢測到血漿或尿液中線粒體酶活性升高[2,28]。這使得血漿線粒體酶(琥珀酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、蘋果酸脫氫酶2、超氧化物歧化酶2和糞卟啉原氧化酶)或可作為生物標志物成為急性磷化氫中毒的臨床診斷篩查指標之一[28]。

    磷化氫中毒濃度 目前有關(guān)磷化氫中毒分析研究及血液濃度數(shù)據(jù)甚少,積累中毒數(shù)據(jù)可以為實際發(fā)生個案提供參考依據(jù)。我們對國內(nèi)外已報道的15起有關(guān)磷化氫中毒案件進行分析,共22例中毒死亡者情況及生物檢材中磷化氫分布數(shù)據(jù)如表1。其中12起案件系典型的磷化氫氣體意外吸入性中毒,共有中毒者19例,血液中磷化氫質(zhì)量濃度為0.3~6.5 μg/mL;3起為口服磷化鋁中毒死亡,血液中磷化氫質(zhì)量濃度為1.1~34.0 μg/mL。

    表1 22例磷化氫中毒致死者總磷化氫檢測結(jié)果分析Tab 1 Analysis of total phosphine detection results in 22 fatal victims of phosphine poisoning

    結(jié)語磷化氫中毒因相關(guān)研究甚少、缺乏特征性臨床癥狀與特效解毒劑而在急救、臨床治療中面臨困境。本綜述介紹了磷化氫理化性質(zhì)、中毒機制、中毒癥狀以及目前常用的治療措施。建立快速簡便、靈敏度好、準確度高的磷化氫中毒臨床快速篩查方法,進而為臨床疑似磷化氫中毒患者及時診斷治療提供幫助。加強對合理規(guī)范使用磷化鋅的相關(guān)宣傳教育,避免意外中毒事件發(fā)生。

    作者貢獻聲明張佳麗 論文構(gòu)思和撰寫,文獻整理,制表。林佳曼,強火生 文獻整理。嚴慧,王鑫 論文修訂。向平 論文構(gòu)思、指導(dǎo)和修訂。

    利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。

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