HPV陰性子宮頸胃型腺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張?jiān)浦?汪清 張愛 王梅 毛亞男 王宇華△

（1上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院婦科 上海 201299； 2復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸疾病診療中心 上海 200011）

子宮頸胃型腺癌（gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC）是一種罕見的黏液性子宮頸腺癌變體，宮頸腺癌（usual-type endocervical adenocarcinomas，UEA）約占宮頸癌的20%～25%，近年來發(fā)病率不斷上升［1］。在病因?qū)W上，G-EAC與HPV感染無關(guān)，在形態(tài)特征的高分化端有最小偏差腺癌（minimal deviation adenocacinoma，MDA）［2］，預(yù)后比HPV相關(guān)UEA更差。G-EAC有獨(dú)特的流行病學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)特征，在生物行為學(xué)上具有侵襲性，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，盆腔、腹部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較多見［3］。G-EAC惡性程度高，易漏診和誤診，預(yù)后差，需引起重視。現(xiàn)將上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院婦科收治的1例G-EAC診治過程報(bào)告如下。

病例資料患者，女，39歲，已婚，1-0-1-1。剖宮產(chǎn)，節(jié)育器避孕，因“白帶增多2年，下腹脹痛3月余”于2021年10月上旬入院?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)則（5/30天），量中等，無痛經(jīng)史，末次月經(jīng)：2021年9月26日，近兩年自覺白帶增多。2021年6月中旬來我院門診檢查（首診）。婦科檢查示：外陰已婚式；陰道暢；宮頸肥大、光滑；宮體大小正常，無壓痛；雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常。查宮頸HPV、液基薄層細(xì)胞檢測（thinprep cytologic test，TCT）結(jié)果均未見異常，陰道分泌物常規(guī)檢測：清潔度Ⅲ度。診斷：陰道炎，給予保婦康栓每晚一粒，陰道用藥治療未進(jìn)一步檢查及治療。2021年7月下旬因白帶增多癥狀無改善，再次來我院婦科就診。復(fù)查宮頸HPV、TCT、陰道分泌物均顯示正常。B超示：內(nèi)膜厚7 mm，宮頸58 mm，子宮肌層回聲欠均勻，宮頸增大，回聲不均（圖1）。此后患者未來我院復(fù)查。2021年10月上旬因取環(huán)再次來我院婦科問診，血常規(guī)示Hb為46 g/L，收住入院。自訴近3個(gè)月下腹部脹痛，白帶明顯增多，體重減輕2.5 kg。婦科檢查示：外陰已婚式；陰道暢，內(nèi)見大量淘米水樣分泌物；宮頸質(zhì)硬，桶樣增大，直徑約4.5 cm，表面光滑，外口見節(jié)育環(huán)尾絲脫出，宮頸口有爛肉樣組織流出，觸之易出血；陰道穹隆質(zhì)地僵硬，表面光滑，未見明顯病灶；子宮中位，活動(dòng)可，有輕微壓痛，宮旁未觸及明顯增厚；雙側(cè)附件區(qū)未觸及明顯異常。入院后再次檢查TCT和HPV均為陰性。腫瘤學(xué)指標(biāo)：鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原0.60 ng/mL，糖類抗原153為18.90 U/mL，糖類抗原199為7.22 U/mL，癌胚抗原CEA為1.7 ng/L，糖類抗原125為43.18 U/mL，人附睪蛋白4為42.2 pmol/L。入院后行陰道鏡檢查，核磁共振檢查示：子宮頸增寬，局限性不均勻DWI信號(hào)增高影（約54 mm×63 mm），T1WI信號(hào)不均勻減低，T2WI信號(hào)不均勻增高，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。子宮頸占位，考慮為宮頸惡性腫瘤，盆腔內(nèi)淋巴結(jié)輕度增大（圖2）。10月中旬，陰道鏡活檢病理切片（圖3）示：“宮頸4點(diǎn)”慢性宮頸內(nèi)膜炎，伴部分黏膜上皮輸卵管化生及不典型性；“宮頸7點(diǎn)、10點(diǎn)”及“搔刮”宮頸腺癌。免疫組化示：腫瘤細(xì)胞Bcl-2（-）、CD10（間質(zhì)+）、CEA（部分+）、ER（少量腺體+）、P16（-）、P53（局灶野生型+）、Vim（間質(zhì)+）和Ki67（熱點(diǎn)區(qū)約50%+）。

圖2 G-EAC患者的核磁共振圖像Fig 2 MRI image of the patient with G-EAC

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的病理會(huì)診結(jié)果：“宮頸7點(diǎn)、10點(diǎn)”宮頸浸潤性腺癌，非HPV相關(guān)性胃型，（宮頸管）高分化胃型腺癌。于2021年10月下旬行3D腹腔鏡下廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)（腸系膜下動(dòng)脈水平）+大網(wǎng)膜切除術(shù)。術(shù)后病理示：（1）宮頸浸潤性胃型黏液腺癌，癌灶大小7 cm×6 cm×3.5 cm，浸潤宮頸全層達(dá)外側(cè)壁，癌灶侵犯神經(jīng)，廣泛脈管內(nèi)見癌栓；癌灶向上侵犯下段子宮內(nèi)膜及肌層，向下侵犯陰道壁深纖維間質(zhì)，陰道壁纖維間質(zhì)脈管內(nèi)見癌栓。雙側(cè)宮旁組織及陰道壁切緣均未見癌累及2增生期子宮內(nèi)膜。（2）雙側(cè)輸卵管未見病變。（3）雙側(cè)卵巢未見病變。（4）雙側(cè)盆腔和雙側(cè)髂總淋巴結(jié)共17枚，右側(cè)盆腔7枚中4枚見腺癌轉(zhuǎn)移，左側(cè)盆腔7枚中4枚見腺癌轉(zhuǎn)移，其中1枚伴結(jié)外侵犯。（5）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)10枚中2枚見腺癌轉(zhuǎn)移。（6）子宮表面病灶平滑肌瘤。（7）大網(wǎng)膜脂肪組織未見癌累及。免疫組化結(jié)果示：AE1/AE3/CD31（脈管內(nèi)見癌栓）、AE1/AE3/D240（脈管內(nèi)見癌栓）、P16（-）、53（野生表型）、P63（-）、Ki-67（+，60%）、HPV高危型（-）。術(shù)后診斷：宮頸胃型腺癌ⅢC2期/T2aN2aM0。術(shù)后序貫TC方案化療及放療，隨訪患者一般情況好。

討論

G-EAC的臨床表現(xiàn) G-EAC早期無明顯癥狀，子宮頸表現(xiàn)為外觀肥大，外口光滑或伴有糜爛狀，多位于宮頸管中上部，形成“桶狀”宮頸，無肉眼可見的外生性病灶，中晚期主要癥狀是陰道內(nèi)水樣分泌物、黏液分泌物量多，可伴有下腹部疼痛，病程數(shù)月至數(shù)年。Hirai等［4］報(bào)道了6例G-EAC患者都有陰道內(nèi)黏液分泌物量多。Hino等［5］提出G-EAC患者可能會(huì)有陰道內(nèi)不規(guī)則出血及異常水樣分泌物排出。G-EAC通常和HPV感染無關(guān)，臨床表現(xiàn)不同于UEA，而與卵巢癌的癥狀和體征相近似。GEAC具有高侵襲性，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，常規(guī)化療效果欠佳，預(yù)后較UEA差［3，6-7］。

G-EAC的診斷標(biāo)準(zhǔn) G-EAC極易誤診，主要是以臨床病理學(xué)診斷為確診依據(jù)。G-EAC診斷一般采用Kojima等［8］提出的3條形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：（1）具備豐富的黏液性胞質(zhì)，（2）透明或嗜酸性胞質(zhì)，（3）胞界清楚。G-EAC與良性腫瘤外觀相似，超聲及MRI不能明確診斷，一般僅用于評(píng)估腫瘤是否轉(zhuǎn)移［9］。病理學(xué)是診斷G-EAC的金標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行深部活檢或?qū)m頸錐形切除。G-EAC看似良性腫瘤的外觀可能造成臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤浸潤程度和病理階段的錯(cuò)誤評(píng)估［10］。

G-EAC需要和以下3種情況相鑒別。（1）正常的宮頸：腺體呈分支狀，受到炎癥等刺激時(shí)會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化，但不會(huì)有G-EAC的小葉狀結(jié)構(gòu)及胃型分化特征。（2）良性宮頸腺性病變：出現(xiàn)胃型分化的腺體，但不會(huì)有核分裂和細(xì)胞核異型性，而G-EAC可見明顯腺體浸潤，侵犯血管和神經(jīng)，不典型的葉狀宮頸內(nèi)膜腺體增生可能是G-EAC病變先兆；組織學(xué)診斷提示病變的形態(tài)學(xué)梯度：正常宮頸、良性宮頸腺性病變、G-EAC。（3）胃型原位腺癌：無間質(zhì)浸潤。G-EAC表現(xiàn)為高分化黏液性腺癌，因此在組織形態(tài)學(xué)上與子宮內(nèi)膜、卵巢或者胃腸道來源的高分化黏液性腺癌相類似［10-11］。

G-EAC胃型MDA的治療現(xiàn)狀 目前尚無針對(duì)G-EAC的治療推薦，但考慮到G-EAC的高侵襲性，不推薦保留生育功能和保留卵巢。最新指南建議G-EAC早期患者選擇積極手術(shù)治療，術(shù)中全面探查盆腔、腹腔，行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)中建議行雙側(cè)輸卵管、卵巢、闌尾、大網(wǎng)膜及盆腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病變切除術(shù)，注意腹膜種植病變的處理。依據(jù)術(shù)中情況和術(shù)后病理選擇術(shù)后輔助治療，如有淋巴結(jié)陽性、宮旁浸潤、切緣陽性等高危因素，則術(shù)后補(bǔ)充放化療；中危因素按照“Sedlis標(biāo)準(zhǔn)”，補(bǔ)充放療±含鉑藥物同期化療；腺癌腫瘤組織學(xué)類型也可作為中危因素之一，G-EAC惡性程度高，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可放寬術(shù)后放化療指征。鑒于G-EAC與宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生物學(xué)行為特征類似，建議參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)子宮頸癌臨床實(shí)踐指南2021年（第1版）中新增的對(duì)子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療推薦：患者無論首選手術(shù)還是放療，都建議補(bǔ)充化療。對(duì)于G-EAC復(fù)發(fā)患者，化療的緩解率與UEA相似［36.8%（7/19）vs.32.0%（8/25）］；放療的緩解率低于UEA［50.0%（6/12）vs.81.8%（9/11）］［11-14］。

G-EAC的誤診分析 分析G-EAC的誤診原因如下：（1）發(fā)病率低，臨床醫(yī)師缺乏判斷經(jīng)驗(yàn)；（2）臨床癥狀不典型，HPV陰性和TCT結(jié)果正常，未引起臨床醫(yī)師的重視；（3）臨床醫(yī)師過度依賴輔助檢查，而忽略婦科檢查。本例接診醫(yī)師對(duì)于白帶異常增多缺乏警覺性，依賴宮頸TCT、HPV檢查及B超，而B超對(duì)于早期癥狀的診斷較差，對(duì)于治療后癥狀無改善也未做進(jìn)一步分析，未重視宮頸膨大和婦科檢查，未行進(jìn)一步診療措施，如盆腔增強(qiáng)MRI檢查、陰道鏡檢查或轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院。

綜上所述，G-EAC臨床罕見，病灶隱匿，癥狀不典型，首診婦科醫(yī)師不能憑細(xì)胞學(xué)及HPV陰性結(jié)果就排除UEA的可能性。當(dāng)白帶量多，常規(guī)治療無效，查體發(fā)現(xiàn)宮頸異常增大或B超等影像學(xué)檢查提示宮頸明顯增大，應(yīng)及時(shí)行陰道鏡檢查、活檢或搔刮病理，可提高診斷率?；鶎俞t(yī)院要加強(qiáng)三級(jí)診療程序，及時(shí)轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院。

作者貢獻(xiàn)聲明張?jiān)浦?研究設(shè)計(jì)，論文撰寫和修訂，數(shù)據(jù)采集。汪清，王梅 研究指導(dǎo)。張愛研究設(shè)計(jì)。毛亞男 論文修訂。王宇華 病史收集和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。