復(fù)方沙棘籽油栓對改善絕經(jīng)后女性陰道鏡滿意度的臨床療效觀察

李清 陳麗梅 張宏偉 高蜀君 汪清 張君 隋龍△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸疾病診療中心， 2護(hù)理部 上海 200011）

2018年，全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約570 000例，死亡病例約311 000例［1］，是排名第四的女性腫瘤［2］。人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是宮頸癌形成的關(guān)鍵因素，可在86.6%～99.7%的宮頸癌患者中檢出HPV［3-4］。HPV感染率在25歲前［5］、絕經(jīng)后［6］呈現(xiàn)兩個高峰。而陰道鏡在細(xì)胞學(xué)和（或）HPV-陰道鏡-組織學(xué)這“三階梯”診斷程序中起到關(guān)鍵的橋梁作用。絕經(jīng)后女性HPV高發(fā)，進(jìn)行陰道鏡檢查的老年女性激增。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院陰道鏡質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)提示，陰道鏡檢查中絕經(jīng)后女性占比約為32.5%。絕經(jīng)后女性陰道鏡下典型的圖像［7］為：萎縮、蒼白、充血，大片碘淡染。萎縮癥狀影響醋白及碘染效果，影響陰道鏡診斷及精確定位活檢。絕經(jīng)后女性陰道鏡不滿意度高達(dá)90.08%～100%［8-9］。因此，提高老年女性陰道鏡檢查的滿意度，是臨床上亟待解決的重要問題。

更年期女性低雌激素狀態(tài)引起的外陰陰道萎縮（vulvar-vaginal atrophy，VVA），表現(xiàn)為一系列泌尿生殖系統(tǒng)綜合征（如干澀、燒灼痛、性交痛）［8-9］，是影響老年患者陰道鏡滿意度的主要因素。臨床上常在陰道鏡術(shù)前局部應(yīng)用雌激素，以提高陰道鏡檢查的滿意度。VVA的治療包括陰道保濕劑潤滑劑、雌激素、普拉睪酮、中成藥（如保婦康栓［11］、復(fù)方沙棘籽油栓［12］）、激光治療、理療等［13］。本文探索復(fù)方沙棘籽油栓能否改善絕經(jīng)后女性陰道鏡檢查的滿意度，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

資料和方法

入排人群選取2021年12月至2022年2月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院黃浦院區(qū)2號陰道鏡診室、擬行陰道鏡檢查的絕經(jīng)后女性。排除：（1）有陰道鏡禁忌；（2）有乳腺癌、內(nèi)膜癌病史；（3）血栓性疾病、肝病者；（4）因用藥后不良反應(yīng)強(qiáng)烈（如燒灼感、腫脹感、過敏等）而停藥或未按醫(yī)囑用藥的患者。陰道鏡術(shù)前48 h禁同房，禁陰道沖洗。患者術(shù)前簽署知情同意書。

分組及干預(yù)將所有符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者分為4組：G1組于陰道鏡檢查前局部應(yīng)用普羅雌烯膠囊（浙江安寶藥業(yè)有限公司），每天1粒，納陰，共10～14天；G2組于陰道鏡檢查前局部應(yīng)用結(jié)合雌激素乳膏（新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司），每天0.5g，納陰，共10～14天；G3組于陰道鏡檢查前局部應(yīng)用復(fù)方沙棘籽油栓（陜西海天制藥有限公司），每天1粒，共7～10天；G4組陰道鏡檢查前陰道不用藥。

估算樣本量

陰道鏡術(shù)前應(yīng)用普羅雌烯、雌激素乳膏、術(shù)前陰道不用藥，陰道鏡滿意度分別約為90%［14］，79.25%［15］，60%［15］。假設(shè)復(fù)方沙棘籽油栓預(yù)處理陰道后，陰道鏡滿意度約為80%，按照α=0.05，β=0.2，代入相關(guān)數(shù)值（π1，π2）。為達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，比較G1與G3，需要至少入組39例；比較G3與G4，需要至少入組28例；比較G1與G2，需要至少入組37例；比較G2與G3，需要至少入組174例。

觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)患者年齡、絕經(jīng)年數(shù)、身高、體重、妊娠次數(shù)、用藥天數(shù)、停藥天數(shù)。統(tǒng)計(jì)用藥費(fèi)用、細(xì)胞學(xué)、HPV、陰道鏡診斷、病理診斷等指標(biāo)。計(jì)算患者BMI，計(jì)算各組陰道鏡診斷與病理診斷的符合率。

陰道鏡檢查及評分目前常用的評分系統(tǒng)（陰道健康評分［16-17］、陰道健康指數(shù)評分［18］）、萎縮癥狀問卷［19］等均是用來評估老年性陰道炎、VVA等疾病的萎縮程度，尚無關(guān)于陰道鏡滿意程度的評分系統(tǒng)。本文旨在評估應(yīng)用藥物預(yù)處理后陰道鏡的滿意程度，而對陰道pH值等無特定要求。綜合參考評分及賦值、問卷內(nèi)容，并添加外陰情況、碘染情況，分別予以賦值，作為陰道鏡檢查評分。

陰道鏡室護(hù)士統(tǒng)計(jì)患者一般資料、是否用藥，記錄用藥類型、停藥天數(shù)等。兩名資深陰道鏡醫(yī)師對入組患者進(jìn)行陰道鏡檢查，評估患者外陰情況、陰道顏色、陰道上皮厚度、上皮完整性、分泌物情況、陰道鏡下碘染情況，根據(jù)評分表對應(yīng)計(jì)算各項(xiàng)得分，匯總得分為陰道鏡評分（表1），總分6～22分，分?jǐn)?shù)越低，代表陰道鏡越滿意。兩名醫(yī)師知曉患者是否用藥，但不知具體藥物種類，是相對盲法。兩名醫(yī)師同時進(jìn)行陰道鏡評分，且評分互盲。由陰道鏡室護(hù)士統(tǒng)計(jì)兩份陰道鏡評分，取均值。

表1 陰道鏡評分Tab 1 Colposcopyic score

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理分析。計(jì)量資料以x±s表示。對滿足正態(tài)性及方差齊性的多組資料進(jìn)行ANOVA 方差分析，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者再LSD兩兩比較。對于非正態(tài)性或方差不齊的資料采用Kruskal Wallis的秩和檢驗(yàn)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者再用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)兩兩比較。行列表資料采用χ2檢驗(yàn)（如果有理論數(shù)T＜1或n＜40，則用Fisher’s檢驗(yàn)）。對可能影響陰道鏡評分的相關(guān)因素分別行Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，共納入204例患者，結(jié)合醫(yī)師建議、患者意愿，按照陰道鏡術(shù)前是否陰道用藥、用藥類型，將其分為4組：普羅雌烯組（G1，n=72）；結(jié)合雌激素乳膏組（G2，n=13）；復(fù)方沙棘籽油栓組（G3，n=47）；未用藥組（G4，n=72）。4組患者的一般情況見表2。比較各組患者在年齡、絕經(jīng)年數(shù)、BMI、妊娠次數(shù)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在用藥時間上，G1組13.7天，G2組12.3天，G3組9.0天，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。G1、G2、G3組，停藥天數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。G1、G2、G3組臨床用藥的平均費(fèi)用分別為：104.3、148.0和52.4元。3組間兩兩比較，藥費(fèi)差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。根據(jù)用藥時間、用藥劑量、藥品價格換算為實(shí)際用藥費(fèi)用，G1、G2、G3組平均用藥費(fèi)用為82.95、65.01和51.63元，進(jìn)一步兩兩比較，G2組（P=0.032）、G3組（P＜0.001）用藥費(fèi)用顯著低于G1組。評估藥物應(yīng)用后各組不良反應(yīng)的發(fā)生率，G1組為4.17%（3/72，1例為外陰瘙癢，1例為灼痛，1例為少許陰道流血），G2組為7.69%（1/13，乳房脹痛、外陰瘙癢），G3組為4.26%（2/47，1例為外陰刺痛，1例為尿道刺激）。各組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低，且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各組患者的一般情況Tab 2 General information of patients in the 4 groups（）

表2 各組患者的一般情況Tab 2 General information of patients in the 4 groups（）

Parameters Case （n）Age （y）Years after menopause BMI （kg/m2）Times of pregnancy Medication time （d）Withdrawal time （d）Clinical drug costs （yuan）Actrual drug costs （yuan）Adverse drug reaction （n）G1 72 59.1±5.9 8.9±5.7 23.2±2.5 4.1±1.7 13.7±3.8 3.7±2.3 104.3±27.3 82.9±23.5 3 G2 13 61.3±5.6 11.2±5.4 23.1±2.7 3.4±1.0 12.3±6.7 3.2±2.1 148.0±0.0 65.0±35.5 1 G3 47 58.9±5.1 8.7±5.2 23.6±2.9 3.8±1.6 9.0±5.1 4.1±3.1 52.4±29.2 51.6±29.3 2 G4 72 59.0±6.6 8.8±6.4 23.6±3.3 3.9±1.5 P 0-0 0-0.613 0.723 0.820 0.485＜0.001 0.779＜0.001＜0.001 0.682

細(xì)胞學(xué)、病毒、病理學(xué)結(jié)果根據(jù)患者在陰道鏡術(shù)前的細(xì)胞學(xué)報(bào)告，按照未見上皮內(nèi)病變或惡性病變（negative for intraepithelial lesion or maliganancy，NILM）、不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（lowgrade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、非典型鱗狀上皮細(xì)胞-不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變（atypical squamous cells cannot exclude high-gradesquamous intraepithelial lesion，ASC-H）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變-不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lession，LSIL-HSIL）、鱗狀上皮癌（squamous cell carcinoma，SCC）逐一統(tǒng)計(jì)。根據(jù)患者在陰道鏡術(shù)前的HPV報(bào)告，按照HPV16+、HPV18+、其他高危型HPV+、中危或者低危HPV+、多種類型HPV+、HPV陰性進(jìn)行分類匯總。根據(jù)術(shù)后病理報(bào)告，按照正常、LSIL、HSIL、癌進(jìn)行分類匯總。各組患者陰道鏡術(shù)前細(xì)胞學(xué)、HPV類型和術(shù)后病理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 各組患者細(xì)胞學(xué)、HPV和病理類型Tab 3 Cytology，HPV type and pathological of patients in the 4 groups（n）

陰道鏡滿意度及病理符合率4組患者陰道鏡評分及病理符合情況如表4所示。G1、G2、G3和G4組患者陰道鏡評分分別為10.5±2.4、8.2±2.0、8.8±1.8和13.0±3.5，4組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。陰道鏡評分越低，陰道鏡滿意度越高。4組陰道鏡滿意度由低向高依次為G4、G1、G3、G2。通過兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，與G4組相比，其他3組陰道鏡評分較低，陰道鏡滿意度更高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。G2組與G3組陰道鏡評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.444）。G2組（P=0.005）、G3組（P=0.001）的陰道鏡評分低于G1，陰道鏡檢查滿意度更高。

表4 各組患者陰道鏡評分及病理符合情況Tab 4 Colposcopic score and pathological coincidence of patients in the 4 groups［or n（%）］

表4 各組患者陰道鏡評分及病理符合情況Tab 4 Colposcopic score and pathological coincidence of patients in the 4 groups［or n（%）］

Item Colposcopyic score Pathology escalation Pathology degradation Pathology compliance G1 10.5±2.4 55 （87.3%）4 （6.3%）4 （6.3%）G2 8.2±2.0 9 （75%）1 （8.3%）2 （16.7%）G3 8.8±1.8 28 （82.3%）2 （5.9%）4 （11.8%）G4 13.0±3.5 55 （80.9%）7 （10.3%）6 （8.8%）P＜0.001 0.846

比較陰道鏡診斷及術(shù)后病理診斷，前后一致判定為病理符合；術(shù)后病理診斷級別高于陰道鏡診斷，判定為病理升級；陰道鏡診斷級別高于術(shù)后病理診斷，判定為病理降級。從行列表得出，4組在陰道鏡診斷與術(shù)后病理符合率的比較上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.846）。

影響陰道鏡滿意度的指標(biāo)分析G4組患者，對可能影響陰道鏡評分的相關(guān)因素分別行Spearman相關(guān)分析（表5）。陰道鏡評分與年齡、絕經(jīng)年數(shù)呈弱的正相關(guān)，年齡越大、絕經(jīng)年數(shù)越長，陰道鏡評分越高，陰道鏡滿意度越低。妊娠次數(shù)、分娩方式與陰道鏡評分呈弱的負(fù)相關(guān)，妊娠次數(shù)越多、分娩方式為剖宮產(chǎn)者，陰道鏡評分越低，陰道鏡滿意度越高。

表5 影響G4組患者陰道鏡評分的相關(guān)因素Tab 5 Factors influencing colposcopic scores of patients in G4

討 論

臨床上，VVA的一線療法為陰道保濕劑、潤滑劑［20］，但其不能逆轉(zhuǎn)大多數(shù)陰道萎縮性改變。VVA的二線療法首選雌激素［21］。充分的雌激素治療可恢復(fù)正常陰道酸性pH值及微生物菌群，使陰道上皮增厚，增加陰道分泌物，并減輕陰道干澀及其引起的性交痛。然而，對于存在雌激素依賴性腫瘤的患者（乳腺癌、內(nèi)膜癌等）、血栓性疾病患者、肝功能異常者，禁用雌激素，陰道鏡滿意度仍待提高，且部分患者對激素類藥物存在顧忌，醫(yī)從性差，絕經(jīng)后女性陰道鏡檢查前雌激素的局部應(yīng)用受到主觀客觀因素影響。

復(fù)方沙棘籽油栓的成分為：沙棘籽油、蛇床子、乳香、沒藥、苦參、爐甘石、冰片，具有清熱燥濕、消腫止痛、殺蟲止癢、活血生肌等功效。沙棘籽油富含糖類物質(zhì)，可產(chǎn)生大量糖原［22］。老年性女性因上皮萎縮糖原缺乏，大片碘淡染，極易干擾病灶的判讀，影響診斷。如上皮細(xì)胞富含糖原，則碘染著色，利于病灶的觀察及判讀。蛇床子有植物雌激素樣作用［23］，能促進(jìn)陰道上皮增生、角化；乳香、沒藥活血生肌，冰片清涼止癢、消腫陣痛，防腐生肌，抗炎抗菌［24］，促進(jìn)黏膜更新修復(fù)；苦參具有廣譜抗菌作用，可修復(fù)陰道黏膜、改善陰道內(nèi)環(huán)境［14］。爐甘石收濕止癢斂瘡，冰片生肌止痛。另外其脂類物質(zhì)可修復(fù)破損黏膜、促進(jìn)傷口愈合，從而加快陰道壁的修復(fù)。從藥理上來講，復(fù)方沙棘籽油栓可對癥治療外陰陰道萎縮，提高老年患者陰道鏡檢查的滿意度。

本研究采用前瞻性非隨機(jī)非盲臨床對照研究方法，對比分析了絕經(jīng)后女性陰道鏡術(shù)前使用普羅雌烯膠囊、結(jié)合雌激素乳膏、復(fù)方沙棘籽油栓以及未用藥的陰道鏡滿意度。與未用藥相比，陰道局部應(yīng)用普羅雌烯、結(jié)合雌激素乳膏、沙棘籽油栓的患者陰道鏡評分較低，陰道鏡滿意度更高。使用結(jié)合雌激素乳膏、沙棘籽油栓的患者陰道鏡評分低于普羅雌烯組，陰道鏡滿意度更高。

絕經(jīng)后女性在陰道鏡術(shù)前局部應(yīng)用復(fù)方沙棘籽油栓，用藥時間短于結(jié)合雌激素乳膏及普羅雌烯，醫(yī)療費(fèi)用更低，依從性較高，且不影響陰道鏡診斷與術(shù)后病理的符合率，值得臨床推廣應(yīng)用。

本文的主要觀察指標(biāo)——陰道鏡評分，按照外陰、陰道顏色、上皮厚度、完整性、分泌物情況、碘染情況等6個維度進(jìn)行描述。絕經(jīng)后女性的陰道鏡滿意度與萎縮癥狀、碘染情況、外陰狀態(tài)有關(guān)。本文參考陰道健康評分［25］并加以改良，加入外陰描述、碘染狀況的描述，并予賦值?？偡?～22分，分?jǐn)?shù)越低，代表陰道鏡滿意度越高。陰道鏡評分為本文創(chuàng)新點(diǎn)，可為后續(xù)應(yīng)用提供參考。

本研究存在以下不足之處：（1）樣本量較??；（2）側(cè)重于于陰道鏡術(shù)前用藥對陰道鏡滿意度的影響，缺乏對陰道鏡術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)情況的統(tǒng)計(jì)，缺乏遠(yuǎn)期的隨訪數(shù)據(jù)。因此上述研究結(jié)果有待于將來擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步研究驗(yàn)證；（3）采用相對盲法，兩名醫(yī)師知道患者是否用藥，但不知具體藥物種類，復(fù)方沙棘籽油栓為棕褐色，普羅雌烯及雌激素乳膏為乳白色，停藥48 h后行陰道鏡，大部分藥物吸收，但少數(shù)患者存在陰道殘?jiān)?，故帶來一定偏倚?/p>

綜上所述，絕經(jīng)后女性在陰道鏡術(shù)前局部應(yīng)用復(fù)方沙棘籽油栓，用藥時間更短，醫(yī)療費(fèi)用更低，陰道鏡滿意度更高，且不影響陰道鏡診斷與術(shù)后病理的符合率。

作者貢獻(xiàn)聲明李清 論文撰寫，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，陰道鏡操作。陳麗梅 數(shù)據(jù)收集，陰道鏡操作。張宏偉 數(shù)據(jù)收集。高蜀君，汪清 試驗(yàn)指導(dǎo)，論文修訂。張君 陰道鏡輔助。隋龍 研究設(shè)計(jì)，論文指導(dǎo)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。