定制化敏感抗生素骨水泥螺釘治療踝關(guān)節(jié)術(shù)后感染的臨床研究

呂輝照 梁志白 張愛玲 艾建國 趙楓 王江波

抗生素骨水泥在骨科感染治療中的應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，但多作為臨時隔斷器或曠置器使用，需與其他內(nèi)固定方式相配合，存在感染控制不良的隱患。雖然有部分學(xué)者將骨水泥制作成骨水泥棒，作為骨折術(shù)后感染的內(nèi)固定物，但這些內(nèi)植物制作較為粗糙，操作難以普及［1］。隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，各種定制材料和定制形狀的內(nèi)植物應(yīng)運而生，近年來以各種骨水泥材料為基質(zhì)的骨科內(nèi)植物已開始應(yīng)用于臨床。但這方面的應(yīng)用經(jīng)驗較為有限，在關(guān)節(jié)感染的治療中，單純使用定制化骨水泥內(nèi)植物的強度和抗感染能力是否能滿足臨床要求尚未可知。2017年3月至2022 年7 月，中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第910醫(yī)院骨科和泉州市第一醫(yī)院骨科采用定制化敏感抗生素骨水泥螺釘治療踝關(guān)節(jié)術(shù)后感染，本研究擬探討該方法的臨床療效。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合踝關(guān)節(jié)術(shù)后感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②感染累及踝關(guān)節(jié)腔；③臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿??；②合并中、重度營養(yǎng)不良；③合并自身免疫性疾?。虎荛L期口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；⑤病灶培養(yǎng)出致病菌≥2種。

二、一般資料

共22例踝關(guān)節(jié)術(shù)后感染病例納入本研究，其中男12例，女10例；年齡為（39.27±5.78）歲（31～52歲），身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.86±3.51）kg/m2（18.2～30.4 kg/m2）。初次手術(shù)原因：踝關(guān)節(jié)骨折15 例，距骨骨折1 例，距骨腫瘤2 例，距骨剝脫性骨軟骨炎1例，踝關(guān)節(jié)韌帶損傷2例，踝關(guān)節(jié)游離體1例。手術(shù)至感染時間為（10.77±3.64）個月（6～18 個月）；踝關(guān)節(jié)清創(chuàng)次數(shù)為（1.50±1.06）次（0～3次）；感染持續(xù)時間為（8.95±3.63）個月（3～15 個月）。所有病人均出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)腫痛、活動障礙癥狀，術(shù)前均取竇道分泌物或踝關(guān)節(jié)穿刺取分泌物送細(xì)菌培養(yǎng)。感染致病菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌2例，銅綠假單胞菌2例，溶血性鏈球菌2例，金黃色葡萄球菌3例，表皮葡萄球菌1例，大腸埃希菌4例，肺炎克雷伯菌2例，鮑曼不動桿菌1例，腸球菌2例，陰溝腸桿菌2 例，木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖氧化亞種1 例。病人按內(nèi)固定方式不同，分為觀察組和對照組，其中觀察組10 例，采用定制化敏感抗生素骨水泥螺釘內(nèi)固定；對照組12例，采用鈦質(zhì)克氏針和/或外固定架固定。兩組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05，表1）。

三、手術(shù)方法

全麻或腰硬聯(lián)合麻醉下，仰臥體位，根據(jù)不同的內(nèi)固定方式設(shè)計手術(shù)切口，取出內(nèi)固定物后，經(jīng)前路顯露踝關(guān)節(jié)，切開關(guān)節(jié)囊，顯露踝關(guān)節(jié)腔，牽開踝關(guān)節(jié)后，清除膿液及炎性壞死組織，切除受累軟骨及骨組織，碘伏與大量生理鹽水沖洗。重新消毒鋪無菌巾，更換手術(shù)器械。

觀察組術(shù)前根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，由山東威高醫(yī)療器械有限公司進行產(chǎn)品定制，制作敏感抗生素骨水泥螺釘。選擇合適長度、直徑4.5 mm骨水泥螺釘，經(jīng)脛骨后內(nèi)側(cè)、前內(nèi)側(cè)及前外側(cè)進釘，常規(guī)電鉆開口、絲攻后，擰入螺釘交叉固定踝關(guān)節(jié)。透視下確定內(nèi)固定位置滿意后，踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)放置沖洗引流管，關(guān)閉傷口。

組別觀察組對照組t（χ2）值P值例數(shù)10 12年齡（images/BZ_28_1831_778_1854_829.png±s，歲）性別（例）BMI（images/BZ_28_1831_778_1854_829.png±s，kg/m2）手術(shù)至感染時間（images/BZ_28_1831_778_1854_829.png±s，月）清創(chuàng)次數(shù)（images/BZ_28_1831_778_1854_829.png±s，次）感染持續(xù)時間（images/BZ_28_1831_778_1854_829.png±s，月）男6 6女4 6--39.70±6.86 38.92±4.98 0.310 0.760 0.220 0.691 22.70±3.59 23.00±3.60-0.195 0.847 9.70±3.40 11.67±3.73-1.282 0.215 1.30±1.06 1.67±1.07-0.803 0.432 8.60±4.09 9.25±3.36-0.421 0.686

對照組選擇直徑2.0 mm鈦質(zhì)克氏針（山東威高醫(yī)療器械有限公司）交叉固定踝關(guān)節(jié)，克氏針固定完畢后，輕微活動踝關(guān)節(jié)，若發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不足，予行外固定架（北京富樂醫(yī)療器械有限公司）輔助固定。透視下確定內(nèi)固定位置滿意后，踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)放置沖洗引流管，關(guān)閉傷口。

四、術(shù)后處理

術(shù)后靜脈滴注敏感抗生素6周，6周后改口服敏感抗生素繼續(xù)抗感染治療。傷口持續(xù)生理鹽水沖洗7～10 d，連續(xù)兩次引流液細(xì)菌培養(yǎng)陰性后拔除引流管。術(shù)后輔助踝關(guān)節(jié)支具保護6～8周。術(shù)后6個月以上若踝關(guān)節(jié)自行融合，可逐步負(fù)重行走；若未融合，可二期行踝關(guān)節(jié)融合術(shù)。

五、評估指標(biāo)

感染控制情況：記錄術(shù)后傷口愈合等級和感染復(fù)發(fā)率。感染復(fù)發(fā)采用綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］評估，凡是符合下列兩項或以上的可診斷為感染復(fù)發(fā)：①局部紅腫熱痛等炎性表現(xiàn)，或局部出現(xiàn)竇道及分泌物；②對傷口分泌物或深層組織提取物細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；③實驗室感染指標(biāo)異常或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)感染征象。

實驗室指標(biāo)：記錄術(shù)后1周、2周、3周、4周、3個月、6 個月的降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）。

影像學(xué)指標(biāo)：①記錄術(shù)后6 個月踝關(guān)節(jié)MRI 影像中感染相關(guān)的影像特征，包括滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液程度［4］、軟組織不同程度腫脹、脛骨遠(yuǎn)端和距骨骨髓水腫、釘?shù)涝鰧捤[等。②記錄術(shù)后6 個月踝關(guān)節(jié)融合率。X 線片上脛距關(guān)節(jié)間隙可見骨小梁通過、間隙模糊消失即可診斷為踝關(guān)節(jié)融合。③內(nèi)固定不良事件，包括內(nèi)固定物松動、折斷等。

六、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件（IBM公司，美國）進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；組間重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗。兩組間等級資料比較采用Mannwhitney U檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

所有病人均獲得隨訪，隨訪時間為（33.68±13.85）個月（11～73個月）。觀察組傷口均甲級愈合，優(yōu)于對照組（P＜0.05）。觀察組感染復(fù)發(fā)率為0，優(yōu)于對照組33.33%（4/12）的復(fù)發(fā)率（P＜0.05，表2）。

兩組間總體PCT、WBC、ESR、CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但對照組術(shù)后6個月的PCT、WBC和CRP均高于觀察組（P＜0.05，表3、圖1）。

圖1 感染指標(biāo)各時間點變化情況 a：兩組間各時間點PCT 變化；b：兩組間各時間點WBC變化；c：兩組間各時間點ESR 變化；d：兩組間各時間點CRP變化

觀察組術(shù)后6 個月的踝關(guān)節(jié)融合率為50.00%（5/10），但對照組僅為16.67%（2/12），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.774，P=0.029）。所有踝關(guān)節(jié)未融合病人，接受二期踝關(guān)節(jié)融合術(shù)，均獲得骨性融合，其中，觀察組總體踝關(guān)節(jié)融合時間為（11.00±6.50）個月，而對照組則為（14.33±5.70）個月，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.296，P=0.214）。兩組間在滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液及軟組織腫脹方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組在骨髓水腫、釘?shù)涝鰧捤[方面優(yōu)于對照組（P＜0.05，表4）。

組別觀察組對照組P值例數(shù)10 12-滑膜增厚中度及以上關(guān)節(jié)積液軟組織腫脹骨髓水腫釘?shù)涝鰧捤[01 24 24 05 06 0.545 0.417 0.417 0.030 0.012

觀察組未出現(xiàn)內(nèi)固定松動、斷裂現(xiàn)象，而對照組雖未出現(xiàn)內(nèi)固定斷裂病例，但6例出現(xiàn)克氏針?biāo)蓜?，兩組間的內(nèi)固定物松動率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012）。典型病例見圖2。

圖2 病人，男，39歲，以“外傷致左踝腫痛、畸形、活動受限4小時”為主訴入院，分泌物培養(yǎng)報告耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染 a：左踝關(guān)節(jié)前外側(cè)破潰流膿；b、c：術(shù)前正側(cè)位X線片顯示左側(cè)脛距關(guān)節(jié)面模糊、毛糙，間隙變窄；d、e：MRI冠狀位T1像和MRI矢狀位T2壓脂像顯示脛骨下段和距骨骨髓水腫（白色箭頭），關(guān)節(jié)間隙變窄，伴踝關(guān)節(jié)前外側(cè)和后側(cè)膿腫形成（星號）；f、g：定制敏感抗生素骨水泥螺釘內(nèi)固定術(shù)后，正側(cè)位X線片顯示骨水泥螺釘固定左脛距關(guān)節(jié)；h、i：術(shù)后6個月MRI顯示左踝關(guān)節(jié)膿腫消失，關(guān)節(jié)周圍水腫明顯改善，但殘留脛骨下段少許骨髓水腫，骨水泥螺釘釘?shù)罒o增寬水腫征像；j：術(shù)后8個月CT矢狀位顯示左踝關(guān)節(jié)未融合，予二期行踝關(guān)節(jié)融合術(shù)；k、l：踝關(guān)節(jié)融合術(shù)后17個月冠狀位和矢狀位CT平掃顯示脛距關(guān)節(jié)已融合

討 論

踝關(guān)節(jié)周圍軟組織覆蓋較為薄弱，術(shù)后感染并非罕見，但多為軟組織或內(nèi)固定周圍感染，踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染較少［5］。Huang 等［6］報道踝關(guān)節(jié)內(nèi)固定術(shù)后感染率約為2.0%～2.9%。踝關(guān)節(jié)感染，尤其是中、重度感染，多會侵襲破壞脛骨或距骨軟骨組織，所以清創(chuàng)和關(guān)節(jié)融合是最主要的治療方式［7-8］。但與其他關(guān)節(jié)感染類似的是，踝關(guān)節(jié)感染清創(chuàng)術(shù)后存在一定的復(fù)發(fā)率，Pradhan等［9］報道的復(fù)發(fā)率達到12.1%，而Pérez-Prieto等［10］的報道中則達到32.0%。Zhao等［11］認(rèn)為關(guān)節(jié)感染清創(chuàng)術(shù)后復(fù)發(fā)的原因與清創(chuàng)不徹底、不適宜的內(nèi)固定及術(shù)后抗感染方案有關(guān)。本研究中總體感染復(fù)發(fā)率達到18.2%，這與Pradhan 等［9］和Pérez-Prieto 等［10］有所差別，考慮可能與納入研究的病例感染嚴(yán)重程度有所差異有關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)所有復(fù)發(fā)的踝關(guān)節(jié)感染均集中在對照組，達到33.33%（4/12），而且傷口愈合等級也遠(yuǎn)不如觀察組。兩組病人清創(chuàng)方式和術(shù)后抗感染方式類似，但感染復(fù)發(fā)率和傷口愈合程度有顯著差異，考慮原因與內(nèi)固定方式有關(guān)。Messori 等［12］認(rèn)為感染傷口內(nèi)殘留金屬異物或金屬內(nèi)植物，可能在金屬表面形成細(xì)菌假膜，影響抗感染效果。Maradei-Pereira 等［13］也認(rèn)為雖然克氏針是骨關(guān)節(jié)感染治療中常用的內(nèi)植物，但關(guān)節(jié)部位的克氏針容易形成釘?shù)浪蓜?，成為?xì)菌殘留的空間。對照組中6 例X 線片上出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)克氏針?biāo)蓜樱疫@6例也在MRI上發(fā)現(xiàn)釘?shù)涝鰧捤[，雖然這6例中僅4例出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)，但也說明感染術(shù)后復(fù)發(fā)與關(guān)節(jié)克氏針的存留具有一定的相關(guān)性。相反，觀察組中采用定制化敏感抗生素骨水泥螺釘則未出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)病例，是因為這種骨水泥螺釘具備持續(xù)緩釋敏感抗生素的功能，這與骨髓炎治療中的抗生素骨水泥隔斷器類似，可以增加關(guān)節(jié)腔內(nèi)抗生素濃度，繼而減少感染復(fù)發(fā)。

由于本研究病例數(shù)較為有限，定制化骨水泥螺釘周圍抗生素的濃度變化尚未明確，是否與傳統(tǒng)的抗生素骨水泥相似也尚未可知。臨床上自行配制的抗生素骨水泥，由于抗生素混合不均勻，導(dǎo)致抗生素釋放時間縮短。Pedroni 等［14］報道慶大霉素骨水泥有效釋放時間僅為672 h。Wei 等［15］則報道萬古霉素骨水泥有效時間為4～17 周不等。但工業(yè)定制化的抗生素骨水泥由于工藝的精細(xì)化，多數(shù)產(chǎn)品的抗生素有效釋放時間顯著高于手工制備的骨水泥。Klinder等［16］報道使用OsteoRemedies?骨水泥膝關(guān)節(jié)隔斷器治療膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染，6 個月時仍可達到有效抗感染濃度。本研究中對照組1例在3個月時出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)紅腫熱痛，確診為感染復(fù)發(fā)，但未發(fā)現(xiàn)明顯的膿腫或竇道，繼續(xù)抗生素治療，另外3例在術(shù)后3～6個月時確診感染復(fù)發(fā)。雖然對照組各項感染指標(biāo)的總體變化與觀察組類似，但在術(shù)后6 個月時PCT、WBC 和CRP 均高于觀察組，這提示踝關(guān)節(jié)感染常規(guī)清創(chuàng)術(shù)后3～6 個月是感染復(fù)發(fā)的關(guān)鍵時間點，這種觀點與Ferrao等［17］的報道類似。然而，在觀察組中，使用定制化的抗生素骨水泥螺釘則未發(fā)現(xiàn)這些感染指標(biāo)在術(shù)后6 個月內(nèi)有明顯的反彈趨勢，同時術(shù)后6個月的MRI影像也顯示各種感染特征均優(yōu)于克氏針內(nèi)固定術(shù)。這也從側(cè)面印證，定制化的抗生素骨水泥螺釘可以在術(shù)后6個月內(nèi)持續(xù)保持抗感染能力，在減少感染復(fù)發(fā)方面優(yōu)于傳統(tǒng)清創(chuàng)術(shù)式，但其具體的濃度變化尚需后續(xù)進一步研究。

臨床上單純使用骨水泥制品作為內(nèi)固定物的報道較少，在固定強度和穩(wěn)定性方面的經(jīng)驗較少。趙偉等［18］使用3D 打印模具制備的抗生素骨水泥髓內(nèi)釘治療脛骨骨折術(shù)后髓腔感染時發(fā)現(xiàn)，該髓內(nèi)釘沒有足夠的強度，骨折未愈合早期需輔助外固定物，有一定的內(nèi)固定斷裂風(fēng)險。Kim等［19］比較3種自制骨水泥螺釘和1 種定制化骨水泥螺釘，發(fā)現(xiàn)自制骨水泥螺釘?shù)膹姸冗h(yuǎn)低于定制化骨水泥螺釘。本研究中10例觀察組病人均未出現(xiàn)骨水泥螺釘斷裂現(xiàn)象，生物強度可以達到踝關(guān)節(jié)固定的要求，這也說明大直徑的定制骨水泥螺釘可以滿足脛距關(guān)節(jié)和距腓關(guān)節(jié)固定的力學(xué)要求。另外，骨水泥螺釘?shù)穆菁y把持力顯然優(yōu)于光滑克氏針，也未出現(xiàn)內(nèi)固定物松動的現(xiàn)象，相容性較好，MRI 下釘?shù)乐車匆娫鰧捤[征象。良好的固定作用，使踝關(guān)節(jié)自行融合率提高，達到50%，從另一方面也減少了病人二次手術(shù)損傷。所以，筆者認(rèn)為骨水泥螺釘?shù)氖褂迷谠黾泳植靠垢腥灸芰Φ耐瑫r，還可增強踝關(guān)節(jié)固定的穩(wěn)定性，減少二次融合手術(shù)率，相比傳統(tǒng)克氏針固定具有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，踝關(guān)節(jié)術(shù)后感染采用定制化敏感抗生素骨水泥螺釘內(nèi)固定，既可增強局部抗感染能力，減少感染復(fù)發(fā)率，還可提高術(shù)后關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，減少二次融合手術(shù)率，可能是一種值得推薦的方法。