韌帶樣纖維瘤治療中的觀察與等待策略

侯子偉 于秀淳

韌帶樣纖維瘤（Desmoid-type fibromatosis，DF）又稱硬纖維瘤、侵襲性纖維瘤，是一種源于間充質(zhì)細(xì)胞異常增殖、侵襲性較強(qiáng)但罕見轉(zhuǎn)移的中間性腫瘤［1］。每年大約有5～6/百萬人發(fā)病，30～40 歲是發(fā)病的高峰期［2］。臨床上根據(jù)發(fā)病部位將DF分為三類：腹壁型、腹壁外型和腹內(nèi)型［3］。腹壁型常發(fā)生在妊娠時(shí)期的腹壁，多與雌激素異常相關(guān)，通常在產(chǎn)后消散。腹壁外型表現(xiàn)為肢體或軀干的散發(fā)性硬纖維瘤，該類腫瘤常與β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的CTNNB1 基因突變有關(guān)。腹內(nèi)型DF 常見于有家族性腺瘤息肉病（Familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）病史的病人，伴有特征性的腺瘤性大腸息肉?。ˋdenomatous polyposis coli，APC）基因表達(dá)缺失。DF的發(fā)病分子機(jī)制與許多信號通路的異常有關(guān)，包括細(xì)胞外因子（Wingless/Int1，Wnt）、非受體酪氨酸激酶（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇激酶（Phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）等信號通路，其中Wnt/β-catenin 是公認(rèn)的典型異常信號通路［4-5］。目前，F(xiàn)AP 相關(guān)的DF 已被證實(shí)是因?yàn)锳PC 基因突變或缺失致其失活［4］，而散發(fā)性DF則是在編碼β-catenin的CTNNB1基因的外顯子3 中發(fā)生激活突變事件［5］。DF 的臨床表現(xiàn)一般為無痛性軟組織腫塊，不同的癥狀表現(xiàn)與腫瘤部位、大小和進(jìn)展密切相關(guān)。當(dāng)腫瘤浸潤性生長毗鄰神經(jīng)血管時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的感覺異常、疼痛或神經(jīng)病變等癥狀。DF 的臨床特點(diǎn)包括：①局部浸潤性生長，腫瘤邊界往往很難分辨；②具有異質(zhì)性和多變的自然病史，可表現(xiàn)為生長、穩(wěn)定甚至消退；③無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力。

近十五年，DF的治療方法發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)的手術(shù)切除逐漸被摒棄［6］，取而代之的是保守觀察與等待（Wait and see，WS）策略［7］。目前，指南和共識(shí)［8-9］已將WS 策略列為DF的一線管理方案，而國內(nèi)外卻缺少對WS 策略的詳細(xì)綜述。為讓臨床醫(yī)生深入了解這一保守策略，本文通過檢索既往近十五年文獻(xiàn)研究，并結(jié)合最新指南和共識(shí)，詳細(xì)綜述WS策略的臨床療效和最新進(jìn)展，旨在為臨床中應(yīng)用WS策略治療管理DF提供可靠指導(dǎo)和參考。

一、文獻(xiàn)檢索策略

以英文關(guān)鍵詞“Desmoid-type fibromatosis”、“Aggressive Fibromatosis”、“Desmoid”、“Wait and see”、“Watchful Waiting”、“Active Surveillance”在PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫檢索2008 年4 月～2023 年4 月的文獻(xiàn)，共檢索文獻(xiàn)109 篇。設(shè)定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為病理診斷確診的韌帶樣纖維瘤病人；②研究內(nèi)容與WS原則相關(guān)；③已正式發(fā)表的期刊文獻(xiàn)；④對同一樣本群體的多篇重復(fù)報(bào)道，選擇內(nèi)容相對詳細(xì)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：①理論性、方法學(xué)探討文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③非英文文獻(xiàn)；④多次重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量偏低的文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入的文獻(xiàn)有54篇（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

二、WS策略產(chǎn)生的背景

在2000年之前，DF的治療同軟組織肉瘤一樣，將手術(shù)廣泛切除腫瘤作為主流治療方式，一度被認(rèn)為是DF 治療的基石。但由于DF 往往呈浸潤性生長并缺乏假性包膜，術(shù)者在術(shù)中往往很難實(shí)現(xiàn)完整切除而導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。另外，由于創(chuàng)傷可能是DF 發(fā)病的高危因素之一，所以有創(chuàng)的手術(shù)治療也容易引起腫瘤復(fù)發(fā)。因此，選擇手術(shù)治療意味著會(huì)面臨相當(dāng)高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)經(jīng)歷二次或多次手術(shù)，嚴(yán)重者甚至因截肢而最終殘疾，這給病人生理和心理上帶來災(zāi)難性打擊，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。隨著對DF自然病史和臨床行為的不斷了解和認(rèn)識(shí)，DF 的治療方式開始趨向于保守。早期多項(xiàng)研究［10-12］認(rèn)為，相比復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的手術(shù)治療和安全有效性不確定的各類藥物治療，保守的WS策略似乎可以為病人帶來更大的臨床獲益。在此背景下，WS策略開始應(yīng)用于部分DF病人的治療管理，隨后被各個(gè)機(jī)構(gòu)廣泛實(shí)施于臨床并獲得了可觀的療效。

三、WS策略實(shí)施的四項(xiàng)基本原則

WS策略也稱為積極監(jiān)測，是指對病人定期觀察隨訪，通過監(jiān)測癥狀和影像學(xué)變化，評估腫瘤進(jìn)展后決定下一步治療的管理方法。它最早僅應(yīng)用于復(fù)發(fā)、無法切除以及全身治療無效的腫瘤管理，并獲得了較高的成功率［12］。隨著臨床中WS策略的不斷開展，多數(shù)研究證實(shí)大部分腫瘤在WS期間趨于穩(wěn)定狀態(tài)，甚至約三分之一的腫瘤出現(xiàn)了消退［13-14］。自2006年開始，WS策略逐步作為一線管理方案被系統(tǒng)地?cái)U(kuò)展應(yīng)用到包括原發(fā)DF 病人在內(nèi)的所有病人［15］。2020年，歐洲D(zhuǎn)F協(xié)作組在DF全球治療指南中推薦WS策略作為一線治療管理方案［8］。筆者根據(jù)指南總結(jié)出WS 策略的基本原則如下：①該策略適用于絕大多數(shù)病人，其中包括所有無癥狀和輕癥病人的一線管理。②對于腫瘤伴隨明顯癥狀而未危及生命的病人，WS 策略同樣被推薦為診斷后的首要處理方案。③對于一些特殊情況的病人，例如具有慢性疼痛、處于妊娠期和FAP相關(guān)的DF病人，也可進(jìn)行WS。④對于接受過不完全手術(shù)、手術(shù)切緣陽性（R1或R2）的病人應(yīng)優(yōu)先考慮WS策略。

四、WS策略臨床實(shí)施的具體方法：影像學(xué)監(jiān)測和實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估

在臨床工作中，WS 管理方案的實(shí)施并不復(fù)雜。經(jīng)穿刺活檢病理確診為DF的病人需要在診斷后1～2個(gè)月內(nèi)通過第一次MRI 或CT 進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，然后每隔3～6 個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)監(jiān)測和臨床?？茩z查［8］。最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［9］同樣建議實(shí)行WS 的病人在2～3 年內(nèi)，每隔3～6 個(gè)月進(jìn)行一次CT或MRI檢查，2～3年之后每隔6～12個(gè)月進(jìn)行一次檢查，然后根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria In Solid Tumours，RECIST）評估腫瘤的進(jìn)展，進(jìn)而作出下一步的治療管理決定。特別注意的是，單次評估的腫瘤進(jìn)展不應(yīng)被視為立即開始積極治療的指征，必須進(jìn)行長期的連續(xù)監(jiān)測。在WS期間，應(yīng)鼓勵(lì)病人盡量推遲積極治療的決定，直到出現(xiàn)后續(xù)腫瘤進(jìn)展或癥狀明顯加重，并至少再進(jìn)行兩次深度評估。另外，若腫瘤變化不滿足RECIST腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，那么積極治療不可早于診斷后1年實(shí)施。

五、WS策略中的疼痛管理：非甾體抗炎藥的應(yīng)用

疼痛作為DF 的常見臨床癥狀，無論有無進(jìn)展的影像學(xué)證據(jù)、功能性癥狀或病人訴求，它都是轉(zhuǎn)向積極治療的主要原因［16-17］。鑒于疼痛的發(fā)病機(jī)制與許多因素相關(guān)，學(xué)者們普遍認(rèn)為它不應(yīng)作為積極治療的指征［18］，并允許在WS期間使用非甾體類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）控制疼痛。此種有效的疼痛控制有利于病人延續(xù)觀察時(shí)間，避免潛在自然消退腫瘤的過度治療，因此疼痛管理應(yīng)被視為WS 策略中的優(yōu)先事項(xiàng)。Sobczuk 等［19］在139 例DF 病人隊(duì)列研究中指出，超過90%的DF 病人在WS 期間接受了NSAIDs 的治療，顯示了不亞于前期手術(shù)的腫瘤無進(jìn)展生存狀況。另外，NSAIDs除了具有良好的抗炎止痛作用外，也可以通過抑制環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox2）來調(diào)節(jié)β-catenin通路達(dá)到抗腫瘤的用途［20］。目前，臨床中應(yīng)用最多的NSAIDs 藥物是美洛昔康，其次還有塞來昔布、舒林酸、依托度酸等。值得一提的是，NSAIDs藥物的使用可能會(huì)對WS臨床研究的真實(shí)結(jié)果造成影響，因此將此類病人納入評估WS的臨床研究存在著一定的局限性。

六、WS策略的臨床療效總結(jié)

當(dāng)前，臨床中公認(rèn)對良性腫瘤實(shí)行“惡性”治療管理的觀點(diǎn)不可取，積極的治療反而會(huì)讓DF 病人獲得更差的預(yù)后。不論是原發(fā)或復(fù)發(fā)性DF，WS 策略都是合理的一線管理方案，并且不會(huì)影響后續(xù)治療的療效。迄今為止，已有大量研究應(yīng)用WS作為一線治療并報(bào)道了優(yōu)良的臨床療效。本文對既往近十五年關(guān)于WS 的重要文獻(xiàn)進(jìn)行全面總結(jié)［10-12，19，21-39］（表1），從單純WS策略、WS策略與藥物、手術(shù)對比三個(gè)方面對WS策略目前的臨床療效進(jìn)行綜述。

（一）單純WS策略的臨床療效

最早Bonvalot 等［21］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)采取非手術(shù)治療（WS和藥物治療）的腫瘤約三分之二生長停止。隨后Barbier等［10］對26 例病人實(shí)行單獨(dú)觀察政策，結(jié)果顯示24 例在中位14 個(gè)月保持腫瘤穩(wěn)定，1 例出現(xiàn)消退。Salas 等［11］在一項(xiàng)426例DF 病人采用不同治療方法的回顧性研究中報(bào)道，觀察組中27 例病人僅有6 例出現(xiàn)進(jìn)展，16 例病情穩(wěn)定，5 例自行消退。2014 年，Briand 等［12］的研究首次證實(shí)WS 作為一線管理方案的可行性，在這項(xiàng)多中心回顧性研究中，85%的腫瘤出現(xiàn)停止生長，一半的腫瘤在1 年內(nèi)穩(wěn)定，僅有10%的病人因WS失敗而退出。近15年有關(guān)WS作為一線（或最初）治療的數(shù)篇研究報(bào)告了顯著的腫瘤消退率（5%～40%）和穩(wěn)定率（34.3%～71%）［10-12，22-26，28，30-33，35-39］。在最近的一項(xiàng)在荷蘭進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)中［39］，105例DF病人在接受中位時(shí)間33.7個(gè)月的WS后，32%的腫瘤保持穩(wěn)定，28%自發(fā)消退，3年無病進(jìn)展生存期占比（progression-free survival，PFS）為58%。

（二）WS策略與全身藥物治療的療效對比

WS與藥物的療效對比主要涉及到3項(xiàng)研究。Fiore等［23］在一項(xiàng)大型回顧性研究中報(bào)道，142 例病人進(jìn)行了WS 與藥物治療，兩組的5 年P(guān)FS 沒有差異（49.9%vs.58.6%）。另一項(xiàng)研究中最初接受WS的病人的情況并不比最初接受激素或化療藥物治療的病人差［24］。值得關(guān)注的是，在此研究中2年內(nèi)沒有進(jìn)展的病人也不需要任何進(jìn)一步的積極治療。這一結(jié)論在兒科病人中也獲得了類似的結(jié)果。歐洲兒科軟組織肉瘤研究組顯示，WS組和化療組的5年P(guān)FS雖存在差異（分別為27%和43%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.130）［25］。基于以上研究報(bào)道，我們可以發(fā)現(xiàn)與初始藥物治療相比，初始WS策略不會(huì)影響DF的病程發(fā)展與結(jié)局。

年份2008作者腫瘤評估［例數(shù)（%）］與其他治療比較地區(qū)/國家法國研究類型回顧性總樣本量（例數(shù)）112 Bonvalot等［21］進(jìn)展3（27.3）穩(wěn)定-消退-WS（例數(shù)）11 2009 2010 2011 2014 2014 2015 2016 2016 2017 2017 2018 2019 2019 2019 2020 2020 2020 2021 2021 2021 2022 2022日本荷蘭英國回顧性回顧性前瞻性99 94 105 Tsukmoto等［30］Khan等［22］Schut等［39］16 66 105 7（43.8）19（28.8）42（40）2（12.5）31（47）33（32）7（43.8）16（24.2）29（28）EFS優(yōu)于手術(shù)組意大利、法國法國法國、瑞士法國中國意大利、法國美國加拿大法國法國荷蘭加拿大瑞士英國美國加拿大韓國波蘭意大利前瞻性回顧性回顧性回顧性回顧性回顧性前瞻性回顧性前瞻性前瞻性前瞻性回顧性回顧性前瞻性回顧性回顧性回顧性回顧性前瞻性142 26 426 73 214 216 47 213 154 771 91 103 96 168 160 227 76 363 87與化療相比PFS無差異Fiore等［23］Barbier等［10］Salas等［11］Briand等［12］Huang等［26］Colombo等［24］Park等［31］Burtenshaw等［28］Orbach等［25］Penel等［27］van Broekhoven等［33］Turner等［32］Krieg等［35］van Houdt等［36］Cassidy等［34］de Bruyns等［37］Kim等［38］Soblzuk等［19］Ruspi等［29］進(jìn)展延遲的中位時(shí)間與手術(shù)組相當(dāng)PFS優(yōu)于手術(shù)與手術(shù)、化療相比PFS無差異EFS與手術(shù)組無差異33（40）1（4）6（22）5（9）4（20）28（40）1（5）4（6）32（59）117（30）5（14）21（42）3（20）60（36）10（27）13（24）47（57）24（92）16（59）42（76）14（70）24（34.3）18（90）31（57）9（17）-25（68）29（58）9（60）60（36）-20（36）54（71）3（4）1（4）5（19）5（9）2(10)15（21.4）1（5）23（37）4（7）-2（5）-3（20）45（27）-22（40）9（11.8）——---與手術(shù)相比EFS無差別與手術(shù)相比EFS無差別83 26 27 55 20 70 20 58 54 388 37 50 15 168 37 55 76 139 27

（三）WS策略與手術(shù)治療的療效對比

目前的多數(shù)研究已證實(shí)初始WS的PFS和無事件生存期（event-free survibal，EFS）不劣于初始手術(shù)。Huang 等［26］研究顯示W(wǎng)S與延遲進(jìn)展的中位時(shí)間與初始手術(shù)相當(dāng)。Penel等［27］比較初始手術(shù)和初始WS 的研究結(jié)果顯示，兩組在EFS 和長期疾病控制方面沒有任何差異。而在胸壁、頭頸部和上肢等不利解剖部位的病人中，WS 病人的2 年EFS 明顯優(yōu)于初次手術(shù)，兒童也有和成人相似的結(jié)果［25］。近兩年意大利、波蘭、日本等醫(yī)學(xué)中心［19，29-30］的研究均證實(shí)初始手術(shù)與WS 的PFS或EFS相似。Park等［31］同樣觀察到，與手術(shù)組病人相比，WS組的PFS 顯著優(yōu)于手術(shù)組（92%vs.60%）。在最新的一項(xiàng)回顧性研究中，Khan 等［22］證實(shí)了WS 組的2 年P(guān)FS 優(yōu)于手術(shù)組的無復(fù)發(fā)生存期。因此，與手術(shù)治療相比，采取保守的WS策略不僅可以獲得更容易接受的臨床結(jié)果，同時(shí)還可規(guī)避手術(shù)帶來的局部復(fù)發(fā)和致殘風(fēng)險(xiǎn)。

七、何時(shí)該退出WS策略：時(shí)機(jī)的重要性

在最近的一項(xiàng)DF 有關(guān)WS 的薈萃分析［40］中表明，涉及25項(xiàng)研究的640名DF病人中，約三分之一的病人退出了WS而轉(zhuǎn)向積極治療。因此，及時(shí)退出WS策略，避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥也是DF 管理的重要環(huán)節(jié)。全球指南中明確指出退出WS的最佳時(shí)機(jī)：一旦出現(xiàn)腹內(nèi)并發(fā)癥，應(yīng)避免WS而提供積極治療，尤其是對于FAP 相關(guān)的病人，以及進(jìn)展部位（如頸部、縱隔和腸系膜）可能危及生命的巨大腫瘤病人。另外，當(dāng)疾病的癥狀加重或腫瘤持續(xù)間歇性增長，評估腫瘤進(jìn)展超過3個(gè)觀察周期時(shí)，也應(yīng)退出WS而選擇積極治療。

八、WS策略失敗后的積極治療方法

（一）應(yīng)根據(jù)不同解剖部位選擇局部或全身治療

當(dāng)WS策略失敗后，應(yīng)盡早建議病人轉(zhuǎn)向積極治療策略，目前的治療方法主要包括手術(shù)、放療、孤立肢體灌注（Isolated limb perfusion，ILP）化療及介入治療等局部治療，以及抗激素+NSAIDs、低劑量化療、分子靶向等全身性藥物治療。全球指南建議治療方式通常根據(jù)解剖部位不同進(jìn)行選擇，并應(yīng)由病人逐步?jīng)Q定［8］（圖2）：對于腹壁型DF，考慮到可預(yù)期的并發(fā)癥，手術(shù)仍可作為一線治療方式；而對于所有其他部位DF，手術(shù)也可作為全身藥物治療（例如化療和分子靶向藥物治療）失敗后的二線治療；對于四肢、腰部以及胸壁DF，應(yīng)優(yōu)先選擇藥物治療，手術(shù)治療僅在預(yù)期發(fā)病率非常低時(shí)考慮選擇；對于腹腔內(nèi)、腹膜后、盆腔、頭頸部和胸腔內(nèi)DF，全身藥物治療應(yīng)被視為首選治療方案。

圖2 DF治療管理流程圖，*發(fā)病率有限的情況下可選擇手術(shù)

（二）局部治療

值得注意的是，盡管目前的觀點(diǎn)是手術(shù)切緣不會(huì)影響復(fù)發(fā)和預(yù)后，但如果選擇手術(shù)切除，也應(yīng)盡量達(dá)到鏡下R0 切緣。在高齡、病人主觀意愿、腫瘤快速生長并威脅重要器官等特殊的條件下，放療是一種合理且有效的一線替代方案［41］。另外，除了手術(shù)、放療和藥物治療，ILP［42］和射頻［43］、冷凍［44］、超聲［45］消融等微創(chuàng)介入療法可能是四肢和其他有利部位進(jìn)一步局部治療策略的選擇。

（三）全身性藥物治療

抗激素+NSAIDs 藥物治療是基于調(diào)節(jié)激素水平和βcatenin 通路來抑制腫瘤生長并緩解疼痛癥狀的聯(lián)合用藥。雖然，既往研究已證實(shí)對成人和兒童DF 具有一定的療效［46-47］，但由于證據(jù)等級有限，指南并未將其作為推薦療法。低劑量化療通常作為抗激素+NSAIDs 藥物治療失敗后，腫瘤快速增長且不可切除的晚期疾病甚至威脅生命的治療方式［48］。最常用的方案包括甲氨蝶呤+長春堿類聯(lián)合用藥以及基于蒽環(huán)類藥物［49］的用藥方案，但不可避免的細(xì)胞毒性使化療的臨床獲益十分有限。酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibit，TKIs）作為分子靶向藥物，是近幾年惡性腫瘤的新興治療，其機(jī)制主要是通過干預(yù)各類靶點(diǎn)影響WNT/βcatenin信號通路，調(diào)節(jié)間葉細(xì)胞的生長及血管再生，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。目前證實(shí)對DF有效的TKIs藥物包括伊馬替尼［50］、索拉非尼［51］、帕佐帕尼［52］以及國產(chǎn)的安羅替尼［53］。除上述藥物治療外，最近完成的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示了γ-分泌酶抑制劑的臨床療效［54］，它是通過調(diào)節(jié)Notch 通路來抑制腫瘤細(xì)胞的活性，有可能成為DF進(jìn)展的潛在治療方式。

當(dāng)前，由于缺乏各種全身藥物治療之間規(guī)范的比較研究，指南與共識(shí)仍然無法提出現(xiàn)有藥物治療方案的確切順序，只是建議應(yīng)根據(jù)藥物的毒性大小、證據(jù)水平、總體緩解率、PFS率以及給藥難易性逐步選擇合適的全身治療方案［8］。

九、展望

當(dāng)前，對于DF 治療管理的探索研究主要集中在開發(fā)新的治療方式、識(shí)別腫瘤對治療反應(yīng)的預(yù)測標(biāo)記物，并在WS期間確定最可能進(jìn)展的腫瘤亞群［37］。目前全球雖已形成WS策略作為一線管理方案的共識(shí)，但對于觀察期間病人功能、疼痛癥狀和生活質(zhì)量的評估仍缺乏統(tǒng)一評價(jià)工具。另外，目前的各類藥物治療的有效性和安全性多為回顧性或初步研究，未來需要更大樣本的前瞻性多中心聯(lián)合臨床試驗(yàn)和隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，基于DF 自發(fā)穩(wěn)定并消退和極少惡變轉(zhuǎn)移的特性，不論原發(fā)性還是復(fù)發(fā)性DF，WS 策略應(yīng)作為一線管理選擇。在WS期間連續(xù)監(jiān)測評估后判定出現(xiàn)疾病進(jìn)展或癥狀的病人，應(yīng)及時(shí)退出。積極治療手段可以選擇抗激素+NSAIDs、低劑量化療、TKIs 等全身藥物治療，但應(yīng)該權(quán)衡臨床獲益，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后決定二線治療方案。同時(shí)，藥物毒性應(yīng)由小到大選擇使用，根據(jù)病人的不良反應(yīng)嚴(yán)重性和藥物耐受性來調(diào)整藥物劑量。對腹壁等有利解剖部位，當(dāng)需要積極治療時(shí)，手術(shù)可作為一線治療，但僅限于發(fā)病率有限的特殊病人。對于不可手術(shù)切除且觀察失敗的病人，也可嘗試ILP 和各類消融等介入治療。最終，病人在綜合治療后待病情穩(wěn)定都應(yīng)繼續(xù)進(jìn)入WS策略。