膿毒性心肌病臨床研究進(jìn)展

郭子寧 梁 群 賈 璇 吳民民

近年來(lái),隨著醫(yī)療水平發(fā)展,治療膿毒癥的手段越來(lái)越多樣,但從結(jié)果來(lái)看,針對(duì)膿毒癥的治療并沒(méi)有得到很大提升。膿毒癥仍然是重癥科里常見(jiàn)且病死率較高的疾病。根據(jù)sepsis3.0,膿毒癥被定義為一種宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起器官功能障礙的重大疾病[1]。

目前臨床上,膿毒癥合并心功能障礙即被定義為膿毒性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SICM),膿毒癥核心為多器官功能衰竭,各個(gè)器官功能命運(yùn)相互依存,心血管系統(tǒng)是器官功能系統(tǒng)的核心,而心臟作為心血管系統(tǒng)中的重中之重,發(fā)揮著非同尋常的作用,心臟受損會(huì)促使機(jī)體血液全身供應(yīng)減少,會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)組織缺氧、線粒體功能障礙和代謝功能障礙等,心臟作為膿毒癥常見(jiàn)靶器官受損,已經(jīng)成為造成膿毒癥死亡一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[2]。

根據(jù)研究顯示,在膿毒癥患者中,SICM的患者病死率高達(dá)70%[3]。造成SICM病死率之高,主要原因是目前對(duì)SICM重視程度不夠,甚至尚未有一個(gè)明確具體診斷定義標(biāo)準(zhǔn)。本文就SICM診斷、病理生理學(xué)以及治療進(jìn)行討論,為大家對(duì)SICM目前研究臨床進(jìn)程以及未來(lái)臨床進(jìn)程發(fā)展有更加全面了解。

一、SICM診斷

1.具體診斷:SICM是以心肌功能障礙為主,但心肌障礙表現(xiàn)形式較多,目前已知SICM心肌障礙表現(xiàn)特征有:①左心室擴(kuò)張,充盈壓正?；虻?②心室收縮能力降低;③右心室功能障礙或者左心室功能障礙;④對(duì)容量輸注反應(yīng)降低,由于表現(xiàn)特征多樣,造成目前對(duì)于SICM定義多樣,尚未形成一個(gè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。

SICM早期被定義為急性左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions,LVEF)降低并伴有心室擴(kuò)張,LVEF在往后由于沒(méi)有更好指標(biāo),一直被作為診斷SICM“金標(biāo)準(zhǔn)”。實(shí)際上在隨訪統(tǒng)計(jì)后,LVEF<40%的患者中,病死率大幅度降低[5]。隨后在另外一項(xiàng)膿毒癥休克患者調(diào)查中,SICM被定義為射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)<50%,相對(duì)于基線下降>10%,在這種定義規(guī)定下,有SICM和無(wú)SCIM的患者病死率差異不大[5]。顯然LVEF已經(jīng)不能作為SICM定義中“金標(biāo)準(zhǔn)”,主要原因有LVEF只能反映心臟檢測(cè)時(shí)的情況,在膿毒癥治療過(guò)程,受到液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣及正性肌力藥的影響,不能體現(xiàn)膿毒癥時(shí)心功能障礙的演變過(guò)程,如前負(fù)荷降低可能引起測(cè)值升高,而足夠的容量可能會(huì)降低LVEF。此外,LVEF反映的是左心室收縮壓和左心室后負(fù)荷的疊加結(jié)果,若血管張力下降,后負(fù)荷降低,雖存在左心室收縮功能的嚴(yán)重受損,而LVEF值檢測(cè)結(jié)果仍可能正常,因而僅憑LVEF診斷SICM有一定局限性和漏診可能性[2]。

2.生物學(xué)診斷:(1)生物學(xué)指標(biāo):生物學(xué)指標(biāo)作為診斷各種疾病的重要手段,在SICM也發(fā)揮重要作用。膿毒癥患者中肌鈣蛋白指標(biāo)與左心室功能,膿毒癥發(fā)生嚴(yán)重程度,病死率有較大關(guān)聯(lián),在一項(xiàng)對(duì)1200多例膿毒癥患者進(jìn)行Meta分析,有61%肌鈣蛋白升高患者病死率是沒(méi)有檢測(cè)的2倍[5]。利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)作為心室肌特異性指標(biāo),對(duì)SICM病死率也有重要作用,BNP與病死率呈正相關(guān)且作為參考治療指標(biāo)作用優(yōu)于肌鈣蛋白[6]。BNP和肌鈣蛋白由于其特異性不足,并不能作為獨(dú)立預(yù)測(cè)或者診斷指標(biāo),但是可以作為SICM療效和預(yù)后參考的一種重要方式。近年來(lái),在Hanumanthu等[7]研究中,白蛋白被證明能夠單獨(dú)預(yù)測(cè)SICM發(fā)展嚴(yán)重程度,白蛋白是一種急性期反應(yīng)物,隨著膿毒癥的惡化而減少,是膿毒癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)。但是由于樣本量小等原因,不足以支撐其觀點(diǎn)。(2)散斑追蹤:既往研究已經(jīng)證明,LVEF已經(jīng)不能作為SICM的“金標(biāo)準(zhǔn)”,作為L(zhǎng)VEF替代物的散斑追蹤技術(shù)已經(jīng)越來(lái)越被認(rèn)可,使用半自動(dòng)算法,該算法檢測(cè)通過(guò)組織內(nèi)超聲波束的漫反射引起的離散灰度變化形成散斑圖案,或者簡(jiǎn)單理解為通過(guò)聲學(xué)“斑點(diǎn)”來(lái)追蹤心肌節(jié)段。這種獨(dú)特模式用來(lái)識(shí)別跟蹤并量化出二維和三維心肌組織變形和運(yùn)動(dòng)[8]。散斑追蹤技術(shù)最終能測(cè)量出復(fù)雜心肌組織變形,相對(duì)于LVEF受到負(fù)荷條件影響以及分布式?jīng)_擊導(dǎo)致偽常態(tài)化,散斑追蹤技術(shù)能發(fā)現(xiàn)亞臨床狀態(tài)下的心肌異常運(yùn)動(dòng),而此種心肌異?？赡苁切难芗膊』颊甙l(fā)生心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。目前,在多項(xiàng)檢測(cè)對(duì)比下,GLS被證明為最敏感的SICM測(cè)量方法,并且這些患者LVEF值是正常的[8]。雖然目前已經(jīng)證明散斑追蹤已經(jīng)被證明為SICM較為敏感的指標(biāo),但由于其需要特殊設(shè)備和特殊條件,并不能馬上成為診斷SICM的方式,未來(lái)如何需要進(jìn)一步證實(shí)。

二、病理生理學(xué)

雖然目前SICM發(fā)病機(jī)制尚未明確闡述,但是從大量文獻(xiàn)中可以了解到,SICM發(fā)病機(jī)制與膿毒癥革蘭陰性菌入侵密切相關(guān),內(nèi)毒素是不可忽略的一點(diǎn)。由于內(nèi)毒素的存在,直接導(dǎo)致了膿毒癥患者機(jī)體的炎性風(fēng)暴,以及線粒體障礙從而驅(qū)使ROS,NO等大量產(chǎn)生進(jìn)而引起氧化應(yīng)激是SICM潛在的重要發(fā)病因素[10]。鐵死亡是最近較為前沿與SICM相關(guān)發(fā)病機(jī)制,下面將從這3方面解釋SICM的發(fā)病機(jī)制。

1.炎性風(fēng)暴:在組織學(xué)檢查上,SCIM表現(xiàn)為間質(zhì)炎性浸潤(rùn),伴有膠原沉積增多,淀粉細(xì)胞里脂質(zhì)積聚和收縮裝備破壞[11]。膿毒癥期間,革蘭陰性菌入侵人體,其外膜的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)結(jié)構(gòu)脫落,產(chǎn)生內(nèi)毒素。內(nèi)毒素通過(guò)PAMPs(病原體相關(guān)識(shí)別模式),與TLR4受體結(jié)合,激活NF-κB(核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng))信息通路,這條通路隨后呼叫下游其他通路,產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。在膿毒癥期間,這種信息不斷被放大,一方面,破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡,進(jìn)行至免疫抑制;另一方面,循環(huán)系統(tǒng)組織中大量的炎性介質(zhì)致使心肌細(xì)胞的炎癥過(guò)度激活,造成心肌細(xì)胞損傷,從而加劇病情發(fā)展最終至不可控狀態(tài),形成所謂“炎性風(fēng)暴”[12]。

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是由活化巨噬細(xì)胞釋放,在免疫系統(tǒng)早期發(fā)生時(shí)候已經(jīng)出現(xiàn),作為炎性細(xì)胞因子的“先鋒軍”。與白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β 通過(guò)自分泌和旁分泌兩種不同的方式,引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),并進(jìn)一步通過(guò)誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8的加速釋放,這使得心肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平降低,抑制了心肌收縮;同時(shí)細(xì)胞內(nèi)超負(fù)荷的活性氮、氧,造成心肌細(xì)胞負(fù)反應(yīng),抑制心肌細(xì)胞,引發(fā)更加嚴(yán)重的心肌損傷,從而進(jìn)一步加重心臟功能障礙[13,14]。膿毒癥下還會(huì)使RhoA/ROCK信號(hào)通路被激活,研究證實(shí)膿毒癥期間,內(nèi)毒素促使細(xì)胞骨架改變、線粒體裂變以及自噬來(lái)進(jìn)一步損傷心臟功能。此外在大鼠實(shí)驗(yàn)中,給予RhoA/ROCK抑制劑,能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)各種惡性反應(yīng)尤其是針對(duì)于心肌細(xì)胞方面，這些發(fā)現(xiàn)表明了TNF-α可能通過(guò)RhoA/ROCK 信號(hào)通路進(jìn)一步加重膿毒癥心肌功能損傷,似乎與SICM有相關(guān)聯(lián)系[15]。

炎性風(fēng)暴不是單一發(fā)揮其作用,由于炎性風(fēng)暴產(chǎn)生,人體中損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)被激活。在這種情況下,溶酶體脫落導(dǎo)致內(nèi)皮糖萼降解,內(nèi)皮糖萼降解產(chǎn)物硫酸乙酰肝素釋放,而溶酶體中自有乙酰肝素降解硫酸乙酰肝素則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮糖萼重塑,從而不斷循環(huán)此過(guò)程[11]。膿毒癥患者中硫酸乙酰肝素片段增多會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞線粒體障礙的促炎反應(yīng),進(jìn)一步導(dǎo)致炎性風(fēng)暴再次加重[16]。高遷移蛋白1(HMGB1)也是在炎性風(fēng)暴下由內(nèi)毒素介導(dǎo)產(chǎn)生一種物質(zhì),可刺激機(jī)體多種細(xì)胞合成、釋放TNF-α、IL-6等多種炎性細(xì)胞因子,對(duì)血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生一定損傷,從而降低機(jī)體生物屏障功能、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能以及協(xié)同白細(xì)胞調(diào)控炎性反應(yīng)的能力,與TLR4相結(jié)合亦加重心功能障礙,其研究值得進(jìn)一步探討。

2.線粒體障礙:一般情況下,心臟能量主要通過(guò)脂肪酸氧化來(lái)供給。線粒體作為能量供給“主力軍”發(fā)揮不可替代的作用。正常情況下,線粒體通過(guò)4個(gè)復(fù)合物產(chǎn)生能量,分別為復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅱ、復(fù)合物Ⅲ以及復(fù)合物Ⅳ。在復(fù)合物 Ⅰ到Ⅱ過(guò)程中以單價(jià)方式還原O,從而產(chǎn)生少量O-(超氧陰離子)作為正常代謝產(chǎn)物。隨后,抗氧化系統(tǒng)里的超氧歧化酶以及還原型谷胱甘肽會(huì)代謝消除超氧陰離子,從而達(dá)到維持平衡的目的。而在膿毒癥期間,由于活性氧大量產(chǎn)生,同時(shí)超氧歧化酶以及還原型谷胱甘肽水平降低,超出抗氧化系統(tǒng)所能代謝的最大程度,打破了正常平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激。在膿毒癥大鼠灌注實(shí)驗(yàn)中也證明了這一現(xiàn)象,還原型谷胱甘肽在心肌線粒體中6h之內(nèi)耗竭,超氧歧化酶活性 4h 之內(nèi)降低,以致抗氧化系統(tǒng)逐漸開(kāi)始失衡[7]。同時(shí)內(nèi)毒素也會(huì)產(chǎn)生大量ROS和NO,進(jìn)一步加強(qiáng)氧化應(yīng)激。

線粒體功能障礙機(jī)制其他令人值得關(guān)注的是,單一的三磷酸腺苷減少并不會(huì)直接造成嚴(yán)重的心肌細(xì)胞功能障礙,補(bǔ)償糖酵解可以一定程度地彌補(bǔ)這一缺失,然而因?yàn)閱渭兊匮a(bǔ)償糖酵解無(wú)法完全滿足能量需求,因此人體會(huì)降低細(xì)胞的代謝活性以適應(yīng)能量不足的情況,引發(fā)類似于細(xì)胞冬眠的機(jī)制來(lái)保護(hù)細(xì)胞死亡。另有研究表明,SICM期間,組織耗氧量增加,問(wèn)題的關(guān)鍵不是氧輸送率,而是氧利用率。線粒體不能利用輸送的氧氣,這造成了細(xì)胞的病理性缺氧狀態(tài)。線粒體呼吸速率降低,耗氧和產(chǎn)能同時(shí)減少,使心肌收縮能力降低,導(dǎo)致心肌的結(jié)構(gòu)性改變,心臟產(chǎn)生壓力、射血能力減低,進(jìn)一步加重了SICM。

3.鐵死亡:Tang等[23]在近年提出鐵死亡概念。與正常細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死以及自噬比較,鐵死亡是一種鐵依賴性的,新型的細(xì)胞程序性死亡方式[21]。鐵死亡是由于細(xì)胞內(nèi)ROS的積累超過(guò)了谷胱甘肽和以谷胱甘肽為底物的磷脂氫過(guò)氧化物酶維持的氧化還原含量所致。膿毒癥期間,LPS刺激增強(qiáng)了核受體共激活因子4的表達(dá),核受體共激活因子4隨后與鐵蛋白相互作用并促進(jìn)其自噬降解,大量游離鐵出現(xiàn)促使線粒體鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度釋放,從而導(dǎo)致線粒體鐵超載和過(guò)量ROS,鐵超載會(huì)導(dǎo)致氧化還原過(guò)程失衡,最終觸發(fā)心肌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化和心肌細(xì)胞鐵死亡,這一過(guò)程似乎是SICM潛在發(fā)病機(jī)制[22]。Li等[23]研究證實(shí),鐵蛋白吞噬介導(dǎo)的鐵死亡是膿毒癥誘導(dǎo)的心臟損傷的關(guān)鍵機(jī)制之一,在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型中,研究人員發(fā)現(xiàn)脂多糖增加了核受體輔激活因子4的表達(dá)。Li 等[23]在心力衰竭大鼠和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的膿毒癥模型中證明了心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。但目前針對(duì)鐵死亡研究都處于初步試驗(yàn)階段,鐵死亡是否為SICM潛在發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步求證。也有部分觀點(diǎn)認(rèn)為膿毒癥患者血紅素加氧酶-1的表達(dá)上調(diào)配合鐵死亡共同導(dǎo)致鐵超載進(jìn)一步加重SICM,此類研究相當(dāng)缺乏,值得深入研究。

三、治 療

1.傳統(tǒng)療法:目前除了關(guān)于早期目標(biāo)導(dǎo)向療法(early goal-directed therapy,EGDT)初步研究外,還沒(méi)其他明確獨(dú)立SICM治療方法,EGDT療法到目前為止還沒(méi)有得到廣泛認(rèn)可,仍有待于進(jìn)一步檢驗(yàn)。SCIM治療仍是使用“膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)”指南中把液體復(fù)蘇當(dāng)作基石,SICM臨床表現(xiàn)為低灌注、左右心室射血分?jǐn)?shù)降低,心臟作為全身血流泵器官,早期進(jìn)行液體復(fù)蘇,確保各個(gè)臟器組織灌注對(duì)SICM患者至關(guān)重要,根據(jù)推薦指南,液體復(fù)蘇早期應(yīng)該立即補(bǔ)液,并且在3h內(nèi)輸液至少0.03L/(kg·h)晶體液[24]。在近年來(lái)一項(xiàng)Meta研究中,白蛋白代替0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行復(fù)蘇,病死率有降低的趨勢(shì);此外白蛋白作為氧自由基的抗氧化劑,還可以針對(duì)SICM發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激問(wèn)題,但仍未開(kāi)展大量臨床試驗(yàn),值得深入研究。

去甲腎上腺素在目前沒(méi)有更好的藥物治療之前,仍然是我們的首選。因?yàn)橄鄬?duì)于腎上腺素和多巴胺,去甲腎上腺素在病死率研究中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),接受腎上腺素和多巴胺治療時(shí)病死率更高[25]。

2.新興療法:炎性風(fēng)暴作為SICM重要發(fā)病機(jī)制,針對(duì)炎性風(fēng)暴治療仍在不斷探求,目前已證實(shí)單一治療炎性細(xì)胞因子并不能改善心功能,LPS作為內(nèi)毒素一種,在最近一項(xiàng)研究中體外造模干擾LPS能使心功能指標(biāo)有好轉(zhuǎn),因此對(duì)于干擾LPS藥物,仍然值得進(jìn)一步研究。

另一方面,線粒體障礙上,Szeto-Schiller 肽 (SSP)作為線粒體靶向藥物已被證實(shí)有效。SSP一種具有極高水溶性四肽藥物,能夠結(jié)合心磷脂發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化作用并且可以逆轉(zhuǎn)線粒體相關(guān)的功能障礙,同時(shí)可以清除多種氧化劑和過(guò)氧化物,包括超氧化物、過(guò)氧化氫和過(guò)氧亞硝酸鹽,以及減弱脂質(zhì)過(guò)氧化作用。鐵死亡方面藥物治療,尚處于不斷摸索階段。

褪黑素具有抗炎,抗氧化的作用,褪黑素介導(dǎo)對(duì)靶向受體相互作用蛋白激酶的抑制作用改善了線粒體生物能,減少了線粒體引發(fā)的氧化損傷所持續(xù)的線粒體學(xué),減輕心排出壓力,使鈣循環(huán)正?；?并激活了心肌細(xì)胞的心臟信息通路。褪黑素治療尚處于動(dòng)物階段,但是值得我們進(jìn)一步期待。

四、展 望

綜上所述,由于SICM心肌障礙表現(xiàn)多樣性以及不斷研究佐證,LVEF已經(jīng)不能成為一個(gè)合格標(biāo)準(zhǔn),找出一個(gè)全新“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷是迫切需要。肌鈣蛋白以及BNP等生物學(xué)指標(biāo)由于特異性不足不能被作為診斷指標(biāo),白蛋白仍在求證階段,把生物學(xué)指標(biāo)運(yùn)用在療效以及預(yù)后上能得到更大的好處。內(nèi)毒素所導(dǎo)致的“炎性風(fēng)暴”、線粒體障礙中的氧化應(yīng)激以及鐵死亡是SICM重要病理演變機(jī)制,仍處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,未來(lái)進(jìn)一步研究需要我們進(jìn)一步努力。臨床上,SICM尚未有單獨(dú)特定治療指南,目前治療仍然按照傳統(tǒng)治療方法比較保險(xiǎn),及時(shí)液體復(fù)蘇以及有效藥物治療是降低病死率重要措施。新興干擾LPS和線粒體靶向藥物具有很大意義,但都處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

在膿毒癥治療選擇中,應(yīng)全面了解心血管系統(tǒng),膿毒性心肌病作為導(dǎo)致膿毒癥病死率較高的重要并發(fā)疾病需得到重視。本文介紹了SICM概況以及目前公認(rèn)力較強(qiáng)的幾種病理機(jī)制和治療方法。雖然針對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)在不斷加深,但膿毒性心肌病背后的病理生理機(jī)制尚不明確,治療方面也未有特定的治療方案。最后,隨著研究的不斷深入,會(huì)有越來(lái)越多的有效干預(yù)手段應(yīng)用在SICM的各種關(guān)鍵環(huán)節(jié),顯著降低膿毒癥以及SICM病死率,期待未來(lái)更多的研究來(lái)探討和解決SICM的問(wèn)題。