內(nèi)皮細(xì)胞在心肌重構(gòu)中的作用研究進(jìn)展

劉方圓 唐其柱

慢性心力衰竭(以下簡稱心衰)是對(duì)特定的應(yīng)激源(如持續(xù)壓力負(fù)荷或心肌梗死)的反應(yīng)所引起心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常變化的一組復(fù)雜的臨床綜合征。心肌重構(gòu)被普遍認(rèn)為是慢性心衰進(jìn)展的關(guān)鍵過程,心臟最初通過增加大小和質(zhì)量以使壁應(yīng)力正?；⒃试S靜止時(shí)的正常心血管功能對(duì)額外的負(fù)荷或心臟損傷進(jìn)行補(bǔ)償性反應(yīng)[1]。隨著時(shí)間的推移,持續(xù)的壓力負(fù)荷或疾病會(huì)導(dǎo)致心室擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化、收縮功能下降并最終發(fā)展為心衰[2]。Pinto等[3]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells, ECs)是非心肌細(xì)胞中數(shù)量最多的細(xì)胞類型,分布在血管的內(nèi)表面,包括毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、動(dòng)脈、靜脈和淋巴管,作為血液和血管壁之間的功能和結(jié)構(gòu)屏障,具有調(diào)節(jié)血流和維持血管壁通透性的基本功能。內(nèi)皮功能和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的變化已被證明在心肌重構(gòu)和心力衰竭的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Wan等[4]利用單細(xì)胞測序技術(shù)系統(tǒng)地探究了小鼠慢性心力衰竭非心肌細(xì)胞譜系的變化軌跡和內(nèi)在調(diào)節(jié)反應(yīng),發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞是導(dǎo)致晚期心力衰竭心臟進(jìn)一步惡化或功能障礙的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

心臟毛細(xì)血管密度降低、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低以及隨后的組織缺氧、細(xì)胞死亡和間質(zhì)纖維化會(huì)導(dǎo)致收縮功能障礙和心力衰竭的發(fā)展。盡管有很多研究者對(duì)心肌重構(gòu)的病理生理學(xué)方面進(jìn)行研究,但尚未確定臨床有效的靶點(diǎn)。本文討論了心臟內(nèi)皮細(xì)胞在心肌重構(gòu)中的作用,著重關(guān)注內(nèi)皮代謝、內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮細(xì)胞衰老等內(nèi)皮功能變化在心肌重構(gòu)中的作用及研究進(jìn)展,加深對(duì)心臟的復(fù)雜細(xì)胞環(huán)境在心肌重構(gòu)中作用的理解,為找到治療心肌重構(gòu)的策略提供可能性。

一、心臟內(nèi)皮細(xì)胞

心臟是一個(gè)復(fù)雜的多細(xì)胞器官,由心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞組成,包括心肌成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和免疫細(xì)胞等,它們密切合作和相互作用以維持正常的心臟功能和調(diào)節(jié)心臟修復(fù)[5,6]。近年來,單細(xì)胞RNA 測序技術(shù)(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)的發(fā)展幫助研究人員進(jìn)一步準(zhǔn)確地揭示了心臟的細(xì)胞組成和細(xì)胞表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性[7,8]。心臟中5 種最多的細(xì)胞類型分布是心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[7～9]。心臟的主要細(xì)胞組成如圖1。

圖1 心臟的細(xì)胞組成示意圖

雖然心肌細(xì)胞占心肌組織體積/質(zhì)量的 70%～85%,其數(shù)量僅占心臟實(shí)際細(xì)胞數(shù)量的約1/3,非心肌細(xì)胞群的數(shù)量龐大,且對(duì)于正常的心臟穩(wěn)態(tài)和功能同樣重要[10]。它們提供細(xì)胞外基質(zhì),介導(dǎo)細(xì)胞間通訊,并提供心肌細(xì)胞收縮和長期存活所需的血管供應(yīng)。Pinto等[3]使用新的遺傳示蹤劑和增強(qiáng)的流式細(xì)胞術(shù)技術(shù)來分析人和小鼠的心臟,顯示內(nèi)皮細(xì)胞是主要的非心肌細(xì)胞,數(shù)量占非肌細(xì)胞總數(shù)的 60%。在正常哺乳動(dòng)物的心肌中,每個(gè)心肌細(xì)胞都被一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)所包圍,并且緊挨著內(nèi)皮細(xì)胞,每個(gè)心肌細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞的距離不超過 2～3μm[11]。內(nèi)皮細(xì)胞表型在不同器官之間、同一器官內(nèi)血管環(huán)的不同節(jié)段之間以及同一器官和血管類型的相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間存在異質(zhì)性。

二、scRNA-seq揭示內(nèi)皮細(xì)胞在心肌重構(gòu)中的作用

在組織細(xì)胞水平上,心臟重構(gòu)是心肌中存在的所有細(xì)胞類型改變的結(jié)果,這些細(xì)胞類型也因心臟損傷、損傷、神經(jīng)激素激活和壓力而相互密切相互作用。在心衰患者中發(fā)現(xiàn)心臟組織中的非心肌細(xì)胞會(huì)因衰竭而發(fā)生大規(guī)模的分子特征轉(zhuǎn)化,而成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞是主要來源[4,8]。Wan等[4]研究發(fā)現(xiàn),缺血引起的小鼠慢性心力衰竭增加了心臟成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及其亞群中特異性標(biāo)志基因的數(shù)量。不僅是細(xì)胞數(shù)量上的變化,小鼠在心力衰竭階段基因表達(dá)水平變化也主要集中在這些細(xì)胞上[4,12]。Wang等[8]研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組比較,衰竭心臟中 EC3的保護(hù)因子分泌減少(從69.19%減少到27.56%),他們將配體與其相應(yīng)的受體相關(guān)聯(lián)構(gòu)建細(xì)胞-細(xì)胞相互作用圖,發(fā)現(xiàn)EC3與其他細(xì)胞類型的相互作用數(shù)量最多,突出了其在細(xì)胞串?dāng)_中的核心作用。

Ren等[13]用橫主動(dòng)脈收縮模型(transverse aortic constriction, TAC)誘導(dǎo)的壓力過載后的不同階段來描述心肌肥厚過程中不同心臟細(xì)胞類型的時(shí)空相互作用,TAC早期觀察到EC亞型從正常心臟的炎性反應(yīng)負(fù)調(diào)控(EC2)到心力衰竭的肌細(xì)胞發(fā)育(EC5和EC6)的功能轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚。使用傳統(tǒng)的批量分析工具幾乎不可能在不同的細(xì)胞和組織類型之間分析和解釋旁分泌信號(hào)通路。用于分析 scRNA-seq 數(shù)據(jù)的信息學(xué)工具的開發(fā)為研究細(xì)胞間通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了一個(gè)有前景的解決方案。內(nèi)皮不僅控制血管內(nèi)外物質(zhì)的交換,還可通過分泌和釋放活性因子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[14]。Wan等[4]研究發(fā)現(xiàn),在心力衰竭晚期,成纖維細(xì)胞與其他細(xì)胞的信號(hào)通訊明顯減弱,可能與在重構(gòu)階段成纖維細(xì)胞整體過度老化有關(guān),而內(nèi)皮細(xì)胞與其他細(xì)胞的通訊加強(qiáng)。scRNA-seq 分離廣泛不同的細(xì)胞亞群,對(duì)細(xì)胞表型理解的突破為心血管基礎(chǔ)科學(xué)帶來了新的見解,有助于揭示與 HF 發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)的分子機(jī)制和開發(fā)新的改進(jìn)療法。

三、內(nèi)皮細(xì)胞代謝

心肌是具有高代謝需求的組織,需從密集的血管和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)接收血液和能量供應(yīng)。與其他常駐細(xì)胞類型不同,心臟 ECs,特別是微血管 ECs,線粒體含量較低,葡萄糖是其用于產(chǎn)生能量的主要底物[15]。盡管可以立即獲得血液中的氧氣,ECs嚴(yán)重依賴糖酵解途徑(獲取超過 85% 的能量需求),而不是氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS),將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP),且利用糖酵解產(chǎn)生的ATP進(jìn)行細(xì)胞增殖、遷移和血管新生,在此過程中產(chǎn)生的少量丙酮酸用于為 OXPHOS 提供燃料[16, 17]。當(dāng)從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋澈瓦w移時(shí),ECs 會(huì)增加糖酵解通量[17]。營養(yǎng)物質(zhì)須通過毛細(xì)血管床運(yùn)輸?shù)叫募〖?xì)胞,心臟 EC 表達(dá)高水平的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,以不斷地將脂肪酸輸送到心臟。

近年來的研究強(qiáng)調(diào)了 ECs 代謝在心肌重構(gòu)和心衰中的重要性。He等[18]研究發(fā)現(xiàn),在 SIRT3 缺陷型 ECs 中,內(nèi)皮糖酵解代謝受損,導(dǎo)致心肌毛細(xì)血管稀疏、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低、血管周圍纖維化和舒張功能障礙。Gao等[19]研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ通過增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解誘導(dǎo)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial-mesenchymal transition, EndMT)從而影響血管周圍纖維化。此外,糖酵解代謝物之一乳酸還可以通過充當(dāng)信號(hào)分子來調(diào)節(jié)血管生成。ECs 被認(rèn)為是旁分泌信號(hào)的重要來源,作用于其環(huán)境中的細(xì)胞。最初被視為代謝廢物的乳酸(作為代謝燃料或誘導(dǎo)旁分泌效應(yīng)的信號(hào)分子)因其在細(xì)胞間通訊中的作用而備受關(guān)注。在有氧條件下,細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)的乳酸穿梭在心臟和其他組織之間實(shí)現(xiàn)能量底物的產(chǎn)生和分配以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本目的,乳酸脫氫酶的過表達(dá)誘導(dǎo)了肌成纖維細(xì)胞的形成[20]。

通過結(jié)合使用體外共培養(yǎng)系統(tǒng)和條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn),Zhang等[21]研究表明,內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解代謝產(chǎn)生的乳酸經(jīng)血管分泌啟動(dòng)了乳酸穿梭,通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporter 1,MCT1)被巨噬細(xì)胞攝取,激活巨噬細(xì)胞中 MCT1 依賴性氧化開關(guān),促進(jìn)巨噬細(xì)胞向具有促血管生成和促再生的M2 樣表型的極化。乳酸極化巨噬細(xì)胞還上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),從而形成進(jìn)一步刺激血管生成的正反饋回路[21]。ECs不再是一個(gè)簡單的屏障,而是被組織損傷所激活,成為乳酸等代謝物的儲(chǔ)存庫。以含有大量乳酸的ECs為原料和燃料,與免疫細(xì)胞的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合,促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放,增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)受損組織的修復(fù)作用。ECs 的主要能量來源來自葡萄糖酵解,而脂肪酸代謝和谷氨酰胺氧化通常被認(rèn)為通過 OXPHOS 補(bǔ)充三羧酸循環(huán)。當(dāng)糖酵解速率降低時(shí),脂肪酸和氨基酸的氧化代謝提供的能量可能會(huì)增加,以支持 ECs 活性。抑制脂肪酸代謝和谷氨酰胺氧化導(dǎo)致ECs增殖減少。然而,這些ECs代謝途徑在心肌重構(gòu)和心衰中的研究匱乏值得深入研究,ECs 和心臟環(huán)境中其他細(xì)胞之間的串?dāng)_中的作用和機(jī)制仍有待于充分探索,了解 EC 代謝的作用和潛在機(jī)制將促進(jìn)調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)疾病的新治療方法。

四、內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與心肌重構(gòu)

盡管ECs的經(jīng)典作用是確保血管內(nèi)壁的正常功能,但越來越多的證據(jù)表明,ECs在器官發(fā)育、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù)中發(fā)揮著更直接和積極的作用。EndMT是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程,在此過程中內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行性和動(dòng)態(tài)喪失其典型的鵝卵石形態(tài)和緊密連接,顯示典型的間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和功能,獲得增加的運(yùn)動(dòng)性和分泌 ECM 蛋白的能力[22, 23]。內(nèi)皮細(xì)胞在EndMT過程中失去內(nèi)皮細(xì)胞特異性蛋白的表達(dá),如CD31/血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、血管性血清學(xué)因子和血管內(nèi)皮黏附蛋白,并開始間充質(zhì)細(xì)胞特異性基因的表達(dá)和編碼蛋白的產(chǎn)生,包括α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(alpha-smooth muscle actin, α-SMA)、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原(COL-1、COL-3)等[23]。內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化示意圖詳見圖2。

圖2 內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化示意圖

單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)心臟組織中的非心肌細(xì)胞會(huì)因衰竭而發(fā)生大規(guī)模的分子特征轉(zhuǎn)化,而內(nèi)皮細(xì)胞是主要來源之一[4]。EndMT通常被認(rèn)為與心肌重構(gòu)中的心肌纖維化、傷口修復(fù)和炎癥有關(guān)[24]。心臟纖維化是晚期心力衰竭患者的共同特征,主要與舒張功能障礙和心臟僵硬度增加有關(guān)。心肌纖維化瘢痕的數(shù)量與心律失常和猝死的發(fā)生率增加密切相關(guān)[25]。Ricard等[26]誘導(dǎo)內(nèi)皮特異性敲除Erk2小鼠在 5 周內(nèi)死亡,影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的纖維化是這些小鼠普遍致死的原因。免疫染色和內(nèi)皮命運(yùn)圖譜顯示這些小鼠 TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的強(qiáng)烈增加導(dǎo)致廣泛的EndMT,室間隔和左心室內(nèi)廣泛存在心肌纖維化[26]。然而,內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)間充質(zhì)細(xì)胞譜系的貢獻(xiàn)始終存在爭議。Tombor等[27]揭示了小鼠心肌梗死后經(jīng)歷短暫間充質(zhì)激活(transient mesenchymal activation, EndMA)而不是完整的EndMT,即部分EndMT。在小鼠心肌梗死后的第1周ECs 主要聚集在具有間充質(zhì)基因的簇中,獲得了短暫的間充質(zhì)激活狀態(tài),在14天后恢復(fù)到基線水平。這些EndMA 細(xì)胞表達(dá)適度水平的間充質(zhì)標(biāo)記基因,且在體外是可逆的[27]。

Peisker等[28]將遺傳命運(yùn)追蹤與共聚焦成像和單細(xì)胞 RNA 測序相結(jié)合,對(duì)小鼠心力衰竭期間細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄組的變化進(jìn)行分析,沒有觀察到TAC后內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化或瞬時(shí)間充質(zhì)激活基因組的富集。但這些爭議并不能完全排除ECs 對(duì)心臟纖維化的貢獻(xiàn),首先來源于內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞擾亂了內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能,增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞與心肌細(xì)胞的相互作用,有助于心肌成纖維細(xì)胞的積累和心肌細(xì)胞的丟失,從而促進(jìn)心肌纖維化。其次在心臟纖維化過程中,其他未被檢測的基因,如骨膜素等,仍有可能被瞬時(shí)激活。另外,經(jīng)歷 EndMA/EndMT的內(nèi)皮細(xì)胞可能分泌細(xì)胞外基質(zhì)和相關(guān)炎癥蛋白,這會(huì)影響傷口愈合反應(yīng),從而可能間接促成纖維化。

五、內(nèi)皮細(xì)胞衰老

內(nèi)皮功能隨年齡的增長而逐漸衰退,在細(xì)胞水平上,氧化和炎癥應(yīng)激的持續(xù)積累導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞衰老,導(dǎo)致遺傳和表觀遺傳改變,表現(xiàn)為形態(tài)改變、表型改變、DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯和代謝途徑紊亂?；酌?xì)血管密度降低和血管反應(yīng)性降低使衰老組織易缺血,對(duì)血管生成刺激的反應(yīng)性降低和內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力降低限制了組織的恢復(fù)和修復(fù)。衰老與內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成功能相關(guān),在衰老的內(nèi)皮細(xì)胞中,增殖減少可能會(huì)限制形成新血管結(jié)構(gòu)的能力,血管生成和血管消退過程之間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于維持心臟和其他器官(包括大腦)中的微血管網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要。衰老還通過改變控制增殖、黏附、遷移、細(xì)胞凋亡、生長因子和細(xì)胞因子的合成和釋放、平滑肌募集和血管穩(wěn)定的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,損害內(nèi)在的內(nèi)皮血管生成過程。

在老化的內(nèi)皮細(xì)胞中,內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS) 的豐度或活性降低,內(nèi)源性 NOS 抑制劑水平升高,L-精氨酸供應(yīng)減少,由 NOX 氧化酶產(chǎn)生的活性氧水平增加,一氧化氮(nitric oxide, NO)的生物利用度降低,不僅會(huì)導(dǎo)致血管舒張功能障礙,還將損害血管生成和血管退化過程之間的動(dòng)態(tài)平衡,并促進(jìn)微血管稀疏。在代謝方面,衰老降低內(nèi)皮細(xì)胞的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)水平,衰老細(xì)胞(如衰老 ECs)分泌的衰老相關(guān)分泌表型因子可以增加體外非衰老細(xì)胞中CD38 的表達(dá),CD38 是一種消耗 NAD+ 的酶,通過其外酶活性降低組織 NAD+ 的水平[29,30]。有研究表明,NAD+中間體——煙酰胺單核苷酸治療可逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙,并改善內(nèi)皮血管生成過程。谷氨酰胺分解是衰老內(nèi)皮細(xì)胞在體內(nèi)和體外存活所必需的,而抑制谷氨酰胺分解可以消除衰老內(nèi)皮細(xì)胞并改善與年齡相關(guān)的器官功能障礙。

近年來研究發(fā)現(xiàn),抑制谷氨酰胺酶1(glutaminase 1, GLS1,谷氨酰胺分解的第一個(gè)酶和限速酶)改善ANG Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠心肌重構(gòu)中的心肌肥厚和纖維化[31]。煙酰胺核苷 (nicotinamide riboside, NR) 是研究最多的 NAD+ 前體之一,可用于恢復(fù)包括內(nèi)皮在內(nèi)的多種組織中隨年齡增長而穩(wěn)步下降的 NAD+ 水平,已在心衰的幾個(gè)臨床前模型中顯示出有希望的治療前景[31]。Zhang等[32]研究發(fā)現(xiàn),使用NR治療提高了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)線粒體未折疊蛋白反應(yīng)的水平,降低了HUVECs中成纖維細(xì)胞特異性標(biāo)志物波形蛋白和α-SMA 的表達(dá),并增強(qiáng)了EC 特異性標(biāo)志物 CD31的表達(dá),由 TGF-β1 誘導(dǎo)的HUVECs內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化得以抑制。衰老內(nèi)皮細(xì)胞和周圍心臟細(xì)胞群之間存在串?dāng)_,衰老的內(nèi)皮細(xì)胞顯示內(nèi)皮素-1 (endothelin-1, ET-1,血管收縮劑之一) 產(chǎn)生增加, ET-1 分泌導(dǎo)致衰老的心臟成纖維細(xì)胞中膠原蛋白合成增加,導(dǎo)致膠原蛋白和纖連蛋白積累,這是與年齡相關(guān)的心臟重構(gòu)的特征。衰老內(nèi)皮細(xì)胞群可能是藥物去除衰老細(xì)胞或抑制衰老表型來治療與年齡相關(guān)的血管功能障礙的潛在靶點(diǎn)。

六、展 望

綜上所述,心臟中的內(nèi)皮細(xì)胞通過代謝,內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及內(nèi)皮衰老在調(diào)節(jié)心肌纖維化、心肌肥厚以及血管生成發(fā)揮了重要作用。心臟內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)來自鄰近細(xì)胞的血流動(dòng)力學(xué)和旁分泌信號(hào)做出反應(yīng),通過刺激心肌細(xì)胞的生長和收縮力或在肌成纖維細(xì)胞中產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,甚至?xí)淖兤浔硇筒⑥D(zhuǎn)分化為產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞,積極參與心臟重構(gòu)過程,在從適應(yīng)性心臟肥大到心力衰竭的轉(zhuǎn)變中起著核心作用。然而,潛在的治療策略目前僅限于實(shí)驗(yàn)、臨床前階段,尚未進(jìn)入臨床。未來可利用scRNA-seq 進(jìn)行組學(xué)分析進(jìn)一步探究心臟不同位置內(nèi)皮細(xì)胞和衰老內(nèi)皮細(xì)胞在心肌重構(gòu)和心衰中的作用,尋找可能的心衰的治療靶點(diǎn)。

在臨床干預(yù)之前創(chuàng)建患者特異性細(xì)胞圖譜,基于scRNA-seq 的細(xì)胞數(shù)量、基因表達(dá)譜和細(xì)胞異質(zhì)性評(píng)估將補(bǔ)充現(xiàn)有的診斷測試,并告知醫(yī)生確定最有效、個(gè)性化的治療選擇。通過直接或間接干擾激活EndMT的信號(hào)通路抑制內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和心肌纖維化在眾多臨床前實(shí)驗(yàn)被研究。除此之外還應(yīng)關(guān)注到部分EndMT是動(dòng)態(tài)可逆的,間質(zhì)細(xì)胞還通過間充質(zhì)-內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化 (mesenchymal-endothelial transition, MEndT) 獲得內(nèi)皮樣功能,參與受損心臟區(qū)域的血管生成,修復(fù)受損血管,逆轉(zhuǎn)心肌纖維化,詳見圖2。未來可深入探索控制 EC 可塑性的調(diào)節(jié)機(jī)制,尋找新的可能的靶點(diǎn)特異性調(diào)節(jié)和促進(jìn)MEndT,以MEndT替代EndMT響應(yīng)環(huán)境壓力,提高M(jìn)EndT衍生細(xì)胞的功能成熟度,識(shí)別MEndT衍生細(xì)胞的表型特性和特征,尋找MEndT衍生細(xì)胞如何被精確調(diào)控并轉(zhuǎn)化為特定功能性內(nèi)皮細(xì)胞群的新機(jī)制,為治療心肌纖維化和心臟肥大提供新的策略?？傊?內(nèi)皮細(xì)胞在心肌重構(gòu)和心衰進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,繼續(xù)研究靶向內(nèi)皮細(xì)胞的治療策略有助于將相關(guān)療法推廣至臨床應(yīng)用中。