瑞馬唑侖用于老年患者無痛消化道內(nèi)鏡檢查的安全性與可行性的Meta分析

魏雪麗，袁彤，周冰，邊聰聰，張瑗瑗

（大連市第三人民醫(yī)院 麻醉科，遼寧 大連 116000）

隨著人口老齡化的問題日漸突出，老年人消化道疾病也日漸增多。消化道內(nèi)鏡已成為檢查消化道疾病的常用方法之一。傳統(tǒng)消化道內(nèi)鏡常導致患者不適與痛苦，在舒適化醫(yī)療備受推崇的今天，無痛消化道內(nèi)鏡成為了人們的首選。無痛消化道內(nèi)鏡是在保證患者自主呼吸的前提下，給予一定的麻醉藥物，在患者睡眠狀態(tài)下完成操作，能夠提高患者舒適度，減少術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生。目前，常用的藥物包括：非巴比妥類藥物、苯二氮?類藥物和以上兩者復合或不復合阿片類藥物[1]。瑞馬唑侖是一種新型酯基苯二氮?類衍生物，可被酯酶快速水解，其具有呼吸抑制輕微、血流動力學穩(wěn)定和可被氟馬西尼快速逆轉(zhuǎn)作用等特點，已成為無痛診療的潛在理想藥物[2]。然而，瑞馬唑侖對老年患者鎮(zhèn)靜的麻醉效果尚未得到證實。本文采取Meta 分析的方法，對已發(fā)表的瑞馬唑侖用于老年患者無痛消化道內(nèi)鏡檢查的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行分析，探尋其用于老年人群鎮(zhèn)靜的可行性與安全性，以期為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據(jù)Meta 分析的原則，全面檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)中有關(guān)瑞馬唑侖用于老年患者無痛消化道內(nèi)鏡檢查的RCT，檢索時間截止至2022 年5 月，同時查詢納入研究所引用的參考文獻。瑞馬唑侖為新藥，暫未查詢相關(guān)主題詞，采用自由詞檢索。英文檢索詞有：remimazolam、CNS 7056、propofol、gastroscope、aged、elderly 和randomized controlled trial。中文檢索詞有：瑞馬唑侖、丙泊酚、無痛胃鏡、無痛腸鏡、消化道內(nèi)鏡、老年、高齡和隨機對照試驗等。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 1）研究對象：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級為Ⅰ～Ⅲ級，需行消化道內(nèi)鏡的高齡患者（年齡 ≥ 60歲）；2）文獻語種：中文和英文；3）干預方法：瑞馬唑侖組（R組）為瑞馬唑侖聯(lián)合或不聯(lián)合使用其他鎮(zhèn)痛性藥物，丙泊酚組（P組）為丙泊酚配伍相同藥物；4）結(jié)局指標：心率（heart rate，HR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、麻醉起效時間、蘇醒時間和不良反應(yīng)發(fā)生率（低血壓、呼吸抑制、注射痛和惡心嘔吐）；5）研究類型：RCT。

1.2.2 排除標準 1）受試者年齡 ＜ 60 歲，對瑞馬唑侖過敏；2）各種原因無法聯(lián)系作者獲取原文；3）結(jié)局指標不符合，文獻中無具體數(shù)據(jù)，僅以圖表方式顯示研究結(jié)果；4）綜述、病例報道、動物實驗和非RCT。

1.3 文獻篩選與資料選取

由兩名研究人員嚴格遵循提前制定的納入和排除標準，獨立篩選文題和摘要，并根據(jù)全文重新篩選。提取作者、發(fā)表年份、研究例數(shù)、隨機方法、盲法和結(jié)局指標等基本數(shù)據(jù)。如有異議，由第3 位研究員判定。

1.4 文獻質(zhì)量評價

用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評估工具，從隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)果盲評、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報告和其他偏倚等7個方面，對錄入文獻的質(zhì)量進行評估[3]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)上的RevMan 5.4.1 軟件對結(jié)局指標進行統(tǒng)計學分析。分別以相對危險度（odds ratio，R）和加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）來表示計數(shù)資料和計量資料的效應(yīng)量。計算其95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI），P≤ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。錄入數(shù)據(jù)后生成森林圖，直觀表示相關(guān)結(jié)果，采用χ2檢驗來判斷納入研究有無異質(zhì)性，如果各研究之間同質(zhì)性較高（P＞ 0.1，I2＜ 50%），則采用固定效應(yīng)模型分析，如果異質(zhì)性較高（P≤ 0.1，I2≥ 50%），則從臨床角度或方法學上解釋其異質(zhì)性，若能解釋，則采取亞組分析或敏感性分析，減小異質(zhì)性，若不能解釋，則選取隨機效應(yīng)模型分析。發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖的方法來展現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

從數(shù)據(jù)庫篩選出156篇文獻，通過閱讀題目、摘要和全文，多次進行篩選，最終納入12 篇文獻[4-15]，共1 296 例患者，瑞馬唑侖組647 例，丙泊酚組649例。涉及患者均為中國患者，11篇為中文書寫，1篇為英文書寫。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

用Excel 表分別統(tǒng)計各組患者年齡、例數(shù)和干預措施等。納入文獻的基本特征見表1。文獻的質(zhì)量評價見圖2和3。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The basic characteristics of included studies

圖2 納入文獻的方法學質(zhì)量評估示意圖Fig.2 Schematic diagram of methodological quality assessment for included literatures

圖3 納入文獻的方法學質(zhì)量評估各項占比圖Fig.3 Proportion chart of methodological quality assessment for included literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HR 8項研究[4-5，8，10-14]對瑞馬唑侖和丙泊酚用于胃腸道內(nèi)鏡手術(shù)麻醉前和麻醉過程中的HR進行了對比。8 篇文獻的患者，麻醉前HR 基線水平差異無統(tǒng)計學意義，數(shù)據(jù)具有可比性。麻醉過程中，8篇文獻的HR綜合異質(zhì)性較大，可能是各研究選取的時間點不同所致。合并4項研究[4-5，12-13]后，瑞馬唑侖組及丙泊酚組患者各254 例，異質(zhì)性較?。≒=0.330，I2=12%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：麻醉過程中HR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（WMD=0.40，95%CI：-0.49～1.28，P=0.380）。見圖4。

圖4 麻醉前和麻醉過程中兩組患者HR比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of HR before and during anesthesia between the two groups

2.3.2 MAP 6 項研究[4-5，8，10-11，14]報道了兩組患者在麻醉前和麻醉過程中MAP 變化情況。瑞馬唑侖組與丙泊酚組患者各272例，麻醉前，兩組患者的MAP基線水平差異無統(tǒng)計學意義，數(shù)據(jù)具有可比性。給予麻醉藥物后，合并6 項研究，綜合異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=98%），可能是各研究選取的時間點不同，導致異質(zhì)性較大，采取隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：麻醉過程中MAP 比較，差異無統(tǒng)計意義（WMD=5.05，95%CI：-3.83～13.93，P=0.260）。見圖5。

圖5 麻醉前和麻醉過程中兩組患者MAP比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of MAP before and during anesthesia between the two groups

2.3.3 麻醉起效時間 7項研究[4-5，7，10，12-14]報道了兩組患者麻醉誘導后的麻醉起效時間。瑞馬唑侖組439 例，丙泊酚組441 例。合并7 項研究后，異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=97%），考慮為各研究給藥劑量及復合藥物不同引起，采取隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：給予麻醉藥后，丙泊酚組麻醉起效時間較瑞馬唑侖組短，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=0.23，95%CI：0.11～0.34，P=0.000）。見圖6。

圖6 兩組患者麻醉起效時間比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of sleeping time between the two groups

2.3.4 蘇醒時間 11項研究[4-7，9-15]報道了患者術(shù)后蘇醒時間。合并11 項研究后，異質(zhì)性較大，考慮由于各研究定義蘇醒時間截點不同所致。合并其中4項研究[7，10-11，13]后，瑞馬唑侖組283 例，丙泊酚組285例，異質(zhì)性較?。≒=0.550，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：瑞馬唑侖組蘇醒時間較丙泊酚組短，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=-1.06，95%CI：-1.25～-0.87，P=0.000）。見圖7。

圖7 兩組患者蘇醒時間比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of recovery time between the two groups

2.3.5 呼吸抑制發(fā)生率 10項研究[4，6-7，9-15]報道了術(shù)中兩組患者呼吸抑制的發(fā)生率。瑞馬唑侖組587例，丙泊酚組589 例。異質(zhì)性較小（P=0.310，I2=14%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：丙泊酚組呼吸抑制的發(fā)生率較瑞馬唑侖組高，差異有統(tǒng)計學意義（R=0.28，95%CI：0.18～0.44，P=0.000）。見圖8。

圖8 兩組患者呼吸抑制發(fā)生率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of the incidence of respiratory depression between the two groups

2.3.6 惡心嘔吐發(fā)生率 10 項研究[4，7-15]比較了瑞馬唑侖組和丙泊酚組術(shù)中惡心嘔吐發(fā)生率。瑞馬唑侖組577 例，丙泊酚組579 例。各項研究綜合分析，無異質(zhì)性（P=0.490，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：瑞馬唑侖組惡心嘔吐發(fā)生率較丙泊酚組低，差異有統(tǒng)計學意義（R=0.70，95%CI：0.50～0.99，P=0.050）。見圖9。

圖9 兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of the incidence of nausea and vomiting between the two groups

2.3.7 低血壓發(fā)生率 9項研究[4，6-7，9，11-15]對瑞馬唑侖組和丙泊酚組術(shù)中低血壓發(fā)生率進行了比較。綜合分析，結(jié)果異質(zhì)性較高。進行敏感性分析后，合并其中7篇文獻[4，9，11-15]，瑞馬唑侖組和丙泊酚組各402例，異質(zhì)性較低（P=0.240，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：丙泊酚組較瑞馬唑侖組更容易發(fā)生低血壓，差異有統(tǒng)計學意義（R=0.24，95%CI：0.15～0.39，P=0.000）。見圖10。

圖10 兩組患者低血壓發(fā)生率比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of the incidence of hypotension between the two groups

2.3.8 注射痛發(fā)生率 6項研究[6-7，9-10，12，15]研究了瑞馬唑侖組和丙泊酚組用于無痛消化內(nèi)鏡時注射痛的發(fā)生率。研究結(jié)果異質(zhì)性較高，進行敏感性分析，去除1 項研究[7]后，異質(zhì)性明顯下降，考慮該研究為異質(zhì)性來源。合并其余5 項研究[6，9-10，12，15]后，瑞馬唑侖組190例，丙泊酚190例，異質(zhì)性較低（P=0.710，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：與瑞馬唑侖組相比，丙泊酚組患者更易發(fā)生注射痛，差異有統(tǒng)計學意義（R=0.03，95%CI：0.01～0.08，P=0.000）。見圖11。

圖11 兩組患者注射痛發(fā)生率比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of the incidence of injection pain between the two groups

2.4 發(fā)表偏倚

納入比較了兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率的文獻，用漏斗圖對其進行分析，圖中顯示輕度的分布不對稱，可能存在一定程度上的偏倚。見圖12。

圖12 惡心嘔吐發(fā)生率的漏斗圖Fig.12 Funnel plot of the incidence of nausea and vomiting

3 討論

3.1 消化道內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用

消化道內(nèi)鏡是一種高效、準確的診療方法。隨著年齡的增長，患者行消化道內(nèi)鏡的概率大大增加。然而，消化道內(nèi)鏡是一種有創(chuàng)性手術(shù)，會給患者帶來巨大的痛苦，甚至會導致嚴重的并發(fā)癥，如：胃腸道穿孔和心腦血管意外[16]。因此，麻醉狀態(tài)下的無痛消化道內(nèi)鏡應(yīng)運而生，其能夠減輕患者的痛苦，提高患者對于手術(shù)的耐受性，減少操作過程中的各種并發(fā)癥。盡管在消化道內(nèi)鏡中使用麻醉藥物有好處，但是也有很明顯的缺點，包括：蘇醒延遲和呼吸抑制等。由于老年患者循環(huán)和呼吸功能減退，蘇醒延遲和呼吸抑制在老年患者身上尤其明顯[17]。因此，尋求一種蘇醒迅速、安全，且不良反應(yīng)小的麻醉藥物用于老年患者，顯得尤為重要。

3.2 無痛胃腸鏡檢查中麻醉藥物的選擇

3.2.1 丙泊酚 丙泊酚是一種烷基酚類麻醉劑，具有麻醉深度易控制、誘導快和停藥后恢復快等特點，被廣泛應(yīng)用于無痛胃腸鏡檢查及其他無痛診斷和治療中。然而，丙泊酚用于麻醉鎮(zhèn)靜時，具有劑量依賴性，容易引起呼吸和循環(huán)抑制，導致蘇醒延遲，極大地增加了老年患者的麻醉風險。除此之外，丙泊酚極易引起注射痛，其主要結(jié)構(gòu)中包含長鏈甘油三酯，對血管有強烈的刺激性[18-19]。

3.2.2 瑞馬唑侖 瑞馬唑侖是苯二氮?類藥物的酯類衍生物，可被酯酶快速水解，具有對循環(huán)功能影響小、呼吸抑制輕微、蘇醒快和作用能被氟馬西尼完全逆轉(zhuǎn)等特點[20]。

3.3 丙泊酚和瑞馬唑侖用于老年患者消化道內(nèi)鏡檢查的優(yōu)劣

本Meta 分析對丙泊酚和瑞馬唑侖用于老年患者消化道內(nèi)鏡檢查的安全性和有效性進行比較，結(jié)果顯示：瑞馬唑侖誘導后的HR和MAP，與丙泊酚組并無明顯差異，但低血壓、惡心嘔吐、呼吸抑制和注射痛等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低；丙泊酚組較瑞馬唑侖組麻醉起效時間更短，但瑞馬唑侖組蘇醒更快。

3.4 本研究的局限性

本研究中，各組患者使用的藥物劑量、給藥方法及復合麻醉的藥物不同，阿片類藥物也會對呼吸循環(huán)產(chǎn)生一定的影響，從而影響研究結(jié)果的準確性。部分納入的研究質(zhì)量較低，異質(zhì)性較高。國外相關(guān)研究較少。因此，所錄入文獻基本為中文文獻，英文文獻僅有1篇。考慮到錄入研究樣本量和質(zhì)量的限制，以上結(jié)論需要下一步大量國內(nèi)外高質(zhì)量的研究來證實。

綜上所述，瑞馬唑侖用于老年患者消化道內(nèi)鏡的麻醉鎮(zhèn)靜是安全有效的，其具有呼吸抑制發(fā)生率低、循環(huán)穩(wěn)定和蘇醒快等特點，在無痛消化道內(nèi)鏡的診療中，具有良好的應(yīng)用前景。同時，瑞馬唑侖注射痛發(fā)生率低，避免了患者在麻醉過程中產(chǎn)生恐懼和焦慮等不良情緒，很好地體現(xiàn)了醫(yī)者的人文關(guān)懷，突出了舒適化醫(yī)療的中心思想。值得臨床推廣應(yīng)用。