不同蛋白酶抑制劑預(yù)防膽總管結(jié)石患者內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的臨床對(duì)照研究

李江虹，黃國(guó)進(jìn)，成翠娥，虞艷

[南通大學(xué)附屬常熟醫(yī)院（常熟市第二人民醫(yī)院）消化內(nèi)科，江蘇 常熟 215500]

膽總管結(jié)石大部分發(fā)生在膽總管下端，以膽色素結(jié)石為主要成分，其病因和具體機(jī)制尚無(wú)明確定論。但普遍[1]認(rèn)為，膽道感染、膽管狹窄和甲狀腺功能減退等，是發(fā)生膽總管結(jié)石的預(yù)測(cè)因素。膽總管結(jié)石在膽管無(wú)阻塞時(shí)，一般無(wú)明顯癥狀，若結(jié)石導(dǎo)致膽管阻塞，則會(huì)表現(xiàn)出腹痛和黃疸等癥狀[2]。膽總管結(jié)石若治療不及時(shí)，可能加重病情，并引發(fā)膽源性胰腺炎等并發(fā)癥。目前，對(duì)于膽總管結(jié)石，通常使用藥物和手術(shù)治療等，主要根據(jù)患者情況，給予不同治療方案[3]。膽總管結(jié)石手術(shù)有膽腸吻合術(shù)等術(shù)式，由于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）具有創(chuàng) 傷小等 特點(diǎn)，已成為治療膽總管結(jié)石的重要手段[4-5]。雖然ERCP 成功率較高，卻存在術(shù)后易發(fā)生胰腺炎和膽管炎等不足，故而臨床在進(jìn)行ERCP時(shí)，會(huì)給予蛋白酶抑制劑，來(lái)預(yù)防胰腺炎的發(fā)生[6-7]。常用的蛋白酶抑制劑有：生長(zhǎng)抑素、烏司他丁和奧曲肽等，但臨床療效不盡相同。因此，需要根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇。本研究對(duì)行ERCP的膽總管結(jié)石患者應(yīng)用不同的蛋白酶抑制劑，并觀察臨床治療效果，以期找到預(yù)防術(shù)后胰腺炎的理想治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院2018 年4 月-2021 年4 月收治的116 例擇期行ERCP的膽總管結(jié)石患者納入研究，通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法，將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各58 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)B 超、CT 或MRI 等影像學(xué)檢查，診斷為膽總管結(jié)石；2）年齡25～70 歲；3）患者對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前患有胰腺炎；2）合并膽道感染者；3）不能耐受內(nèi)鏡檢查者；4）合并心、肝等器官功能不全，或有相關(guān)病史者；5）對(duì)本研究中所用藥物過(guò)敏者；6）有凝血功能障礙者；7）合并ERCP 禁忌證，如：上消化道狹窄和病毒性肝炎活動(dòng)期等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，倫理編號(hào)：2018010。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前禁食8 h，禁水4 h。手術(shù)開(kāi)始前監(jiān)測(cè)生命體征，建立靜脈通道。術(shù)前10～15 min靜推哌替啶（生產(chǎn)廠家：青海制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H63020022，規(guī)格：2 mL∶100 mg）50 mg+地西泮（生產(chǎn)廠家：山東威智百科藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37022949，規(guī)格：2 mL∶10 mg）5 mg 靜推+氫溴酸山莨菪堿（生產(chǎn)廠家：成都第一制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51021970，規(guī)格：1 mL∶10 mg）10 mg肌注。

1.2.2 手術(shù)方法 采用電子十二指腸鏡（生產(chǎn)廠家：奧林巴斯，型號(hào)：TJF-260V 型），經(jīng)口腔達(dá)食管、胃和十二指腸，找到膽總管下端壺腹部開(kāi)口后，伸出管子進(jìn)入膽總管，注射造影劑，明確膽總管形態(tài)及狹窄情況，確定結(jié)石大小、數(shù)量和硬度等。結(jié)石直徑8 mm 以下的，直接采用網(wǎng)籃取石，并清理球囊，結(jié)石直徑8 mm 或以上的，采用碎石網(wǎng)籃取石，必要時(shí)，用碎石裝置碎石后，再取石。

1.2.3 蛋白酶抑制劑的使用 對(duì)照組給予常規(guī)干預(yù)，術(shù)后立即給予奧曲肽（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041559，規(guī)格：1 mL∶0.2 mg）0.4 mg，以4 mL/h 的速率，持續(xù)注射24 h。觀察組給予常規(guī)干預(yù)，術(shù)后立即給予3.0 mg生長(zhǎng)抑素（生產(chǎn)廠家：海南中和藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20034150，規(guī)格：3 mg），以4 mL/h的速率，持續(xù)注射24 h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 術(shù)后并發(fā)癥 比較兩組患者術(shù)后胰腺炎[根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（草案）》[8]中的標(biāo)準(zhǔn)判斷]和高淀粉酶血癥（血淀粉酶水平超過(guò)110 u/L）發(fā)生情況。分別于術(shù)前、術(shù)后3和24 h取患者空腹靜脈血3 mL，使用全自動(dòng)生化免疫分析儀（生產(chǎn)廠家：奧森多，型號(hào)：VITROS 5600），通過(guò)速率法，對(duì)淀粉酶水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 疼痛程度 通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS），比較兩組患者術(shù)后3、24 和48 h 的疼痛程度?；颊咴?0 cm 可滑動(dòng)標(biāo)尺的背面，依據(jù)自身疼痛情況滑動(dòng)標(biāo)尺，標(biāo)尺兩端分別對(duì)應(yīng)無(wú)疼痛（0 分）和劇烈疼痛（10 分），分值越高，疼痛程度越強(qiáng)烈。

1.3.3 住院情況 記錄兩組患者住院費(fèi)用（包括檢驗(yàn)費(fèi)、檢測(cè)費(fèi)、治療費(fèi)、藥品費(fèi)、材料費(fèi)、綜合醫(yī)療服務(wù)類費(fèi)用等）和住院時(shí)間。

1.3.4 不良反應(yīng) 包括：惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較行χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）Table 2 Comparison of incidence of postoperative complications between the two groups n （%）

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血淀粉酶水平比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后3 和24 h 血淀粉酶水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血淀粉酶水平比較（u/L，）Table 3 Comparison of blood amylase levels between the two groups at different time points（u/L，）

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血淀粉酶水平比較（u/L，）Table 3 Comparison of blood amylase levels between the two groups at different time points（u/L，）

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS比較

兩組患者術(shù)后3、24和48 h VAS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS比較（分，）Table 4 Comparison of VAS between the two groups at different time points（points，）

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS比較（分，）Table 4 Comparison of VAS between the two groups at different time points（points，）

2.4 兩組患者住院費(fèi)用和住院時(shí)間比較

觀察組住院費(fèi)用明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組患者住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者住院費(fèi)用和住院時(shí)間比較（）Table 5 Comparison of hospitalization costs and duration between the two groups（）

表5 兩組患者住院費(fèi)用和住院時(shí)間比較（）Table 5 Comparison of hospitalization costs and duration between the two groups（）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups n （%）

3 討論

3.1 膽總管結(jié)石的臨床治療

膽總管結(jié)石是常見(jiàn)的消化系疾病之一[9]，大部分患者預(yù)后較好，不會(huì)有后遺癥。臨床上，針對(duì)不同情況，給予患者不同的治療方案，對(duì)于結(jié)石直徑小于3.5 mm 的患者，通常使其自行排出，而對(duì)于結(jié)石直徑超過(guò)3.5 mm 的患者，則應(yīng)盡快進(jìn)行手術(shù)[10-11]。ERCP 是一種微創(chuàng)治療方法，先將內(nèi)鏡插入十二指腸降部，明確十二指腸乳頭后，注入造影劑，在X線片下，顯示出胰膽管[12]。雖然ERCP 術(shù)中創(chuàng)傷較小，但其術(shù)后仍然有繼發(fā)胰腺炎等并發(fā)癥的可能。李柯等[13]研究報(bào)道，在胰膽管合流異?；颊叩闹委熤?，ERCP操作成功率為92.80%，術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為15.40%。為預(yù)防和減少ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生，臨床常采用生長(zhǎng)抑素干預(yù)和胰管支架引流等措施。

3.2 ERCP術(shù)后發(fā)生胰腺炎的原因

胰腺炎的發(fā)生與胰蛋白酶的活性有密切關(guān)系。一般情況下，胰液中的胰酶原活性較低[14]。胰液由胰腺管道進(jìn)入十二指腸，在十二指腸中，受到膽汁和腸激酶的作用后，胰酶原活性大幅上升，成為消化酶，當(dāng)其流出受阻時(shí)，就有可能導(dǎo)致胰腺炎[15]。而ERCP 過(guò)程中，內(nèi)鏡需從十二指腸進(jìn)入壺腹部，再進(jìn)入膽管，此過(guò)程中的反復(fù)摩擦，易導(dǎo)致十二指腸乳頭水腫，進(jìn)而導(dǎo)致出口狹窄，胰液無(wú)法排出，胰酶自我激活，從而發(fā)生胰腺炎。若術(shù)中進(jìn)入胰管導(dǎo)致胰管破裂，也會(huì)造成胰液分泌過(guò)多，胰酶原在腺體中則被轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶，引起局部的消化自噬作用[16]。最常見(jiàn)的胰蛋白酶包括彈性蛋白酶、磷脂酶和脂肪酶，這些酶會(huì)使胰腺進(jìn)行自身組織消化，引起胰腺炎。

3.3 生長(zhǎng)抑素與奧曲肽預(yù)防ERCP 術(shù)后胰腺炎的臨床效果

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前、術(shù)后3和24 h血淀粉酶水平、術(shù)后3、24和48 h的VAS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示：生長(zhǎng)抑素與奧曲肽預(yù)防術(shù)后胰腺炎的效果相當(dāng)。由于胰腺炎的發(fā)生與胰蛋白酶關(guān)系密切，臨床常在術(shù)前使用蛋白酶抑制劑，以預(yù)防術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。奧曲肽的主要成分為鹽酸奧曲肽，屬于二硫化物醋酸鹽，而生長(zhǎng)抑素主要成分為生長(zhǎng)抑素醋酸鹽。生長(zhǎng)抑素可以降低胃泌素水平，預(yù)防并治療胰腺炎[17]。有研究[18]表明，應(yīng)用生長(zhǎng)抑素，能夠治療急性胰腺炎，與本研究具有相似之處。奧曲肽的作用與生長(zhǎng)抑素類似，且更加長(zhǎng)效，是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素，能夠抑制生長(zhǎng)激素和胰島素的分泌，從而調(diào)控相應(yīng)的生理功能，還能夠降低縮膽囊素的表達(dá)水平，減少胰腺分泌，進(jìn)而保護(hù)胰腺細(xì)胞[19-20]。雖然本研究結(jié)果顯示，兩組患者住院時(shí)間無(wú)明顯差異，但對(duì)照組住院費(fèi)用明顯高于觀察組。提示：應(yīng)綜合患者情況，合理應(yīng)用藥物。奧曲肽與生長(zhǎng)抑素的半衰期不同，奧曲肽半衰期較生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)。若患者停用生長(zhǎng)抑素后再使用該藥物，則需要重新使用負(fù)荷量。若患者停止使用奧曲肽后再使用該藥物，當(dāng)停用時(shí)間不長(zhǎng)時(shí)，通常不需要使用負(fù)荷量。本研究還對(duì)用藥期間兩組患者不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示：兩種藥物均具有較高的安全性。

綜上所述，生長(zhǎng)抑素與奧曲肽均能減少ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但奧曲肽成本明顯高于生長(zhǎng)抑素，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，選擇不同的藥物。