老年缺血性腦卒中患者血清Egr-1、Neuregulin 1表達水平對血管性癡呆的預(yù)測效能*

涂 艷,王麗平

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院:1.老年病科;2.神經(jīng)內(nèi)科,湖北武漢 430000

血管性癡呆(VD)是一種因缺血性卒中等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙臨床綜合征,可表現(xiàn)為語言、記憶、視空間技能、情感、人格等認知功能受損,已嚴重影響我國社會發(fā)展與家庭生活[1-2]。因此,早期預(yù)測VD發(fā)生已成為目前臨床治療疾病的重要步驟。早期生長反應(yīng)因子-1(Egr-1)作為一種鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子,目前與阿爾茨海默病發(fā)病密切有關(guān)[3]。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)作為NRG1基因選擇性剪切編碼的一種類表皮生長因子,具有促進神經(jīng)元和肌細胞等多種細胞的增殖、分化及存活功能[4]。既往有研究顯示,血清NRG1水平與難治性癲癇患者認知功能障礙的進程密切相關(guān)[5],但目前血清Egr-1、NRG1與VD關(guān)系的研究較少。因此,本研究主要分析老年缺血性腦卒中患者血清Egr-1、NRG1表達水平對VD發(fā)生的預(yù)測效能,從而為臨床預(yù)防提供依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年5月至2022年3月本院收治的122例老年缺血性腦卒中患者作為研究對象,其中男72例,女50例,年齡60～80歲,平均(60.46±3.26)歲。根據(jù)患者治療后6個月內(nèi)是否發(fā)生VD分為癡呆組(n=55)、非癡呆組(n=67),另外根據(jù)簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)[6]將癡呆組患者分為輕度組(n=18,MMSE評分>18～24分)、中度組(n=25,MMSE評分>14～18分)、重度組(n=12,MMSE評分≤14分)。納入標準:(1)缺血性腦卒中診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7],經(jīng)影像學(xué)檢查確診;(2)VD診斷標準參考合《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(一):癡呆及其分類診斷標準》[8];(3)發(fā)病24 h內(nèi)入院治療;(4)年齡≥60歲。排除標準:(1)伴有重要臟器功能障礙者;(2)合并全身感染性疾病、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病、血液性疾病及惡性腫瘤疾病者;(3)存在出血性腦卒中者;(4)既往存在缺血性腦卒中發(fā)病及腦出血、腦外傷病史者;(5)入組前接受過抗血栓、抗凝治療者;(6)既往有精神病史或存在干擾認知能力評定的疾病者;(7)中途退出或臨床資料不完整者。所有患者已簽署知情同意書,本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

1.2方法 采用本研究自制問卷收集患者基本資料,包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等。抽取患者入院后24 h內(nèi)的外周靜脈血5 mL送檢,室溫下以3 000 r/min離心10 min后取上清液,存放至-80 ℃冰箱內(nèi)備用。在規(guī)定時間內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清Egr-1、NRG1表達水平,本研究所有試劑盒均由美國RD公司生產(chǎn),具體步驟嚴格按照操作說明書進行操作。

2 結(jié) 果

2.1癡呆組、非癡呆組患者基本資料的比較 癡呆組、非癡呆組患者年齡、性別,吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓比例,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);但癡呆組患者血清C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平均明顯高于非癡呆組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 癡呆組、非癡呆組患者基本資料比較或n/n或n(%)]

2.2癡呆組、非癡呆組患者血清Egr-1、NRG1表達水平比較 癡呆組患者血清Egr-1表達水平明顯高于非癡呆組,NRG1表達水平明顯低于非癡呆組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 癡呆組、非癡呆組患者血清Egr-1、NRG1表達水平比較

2.3不同嚴重程度VD患者血清Egr-1、NRG1表達水平比較 重度組血清Egr-1表達水平明顯高于中度組、輕度組,中度組明顯高于輕度組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);NRG1表達水平明顯低于中度組、輕度組,中度組明顯低于輕度組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同嚴重程度VD患者血清Egr-1、NRG1表達水平比較

2.4血清Egr-1、NRG1對老年缺血性腦卒中患者VD的預(yù)測效能 ROC曲線結(jié)果顯示,血清Egr-1、NRG1、二者聯(lián)合預(yù)測老年缺血性腦卒中患者VD的曲線下面積(AUC)分別為0.874、0.785、0.925。見表4。

圖1 血清Egr-1、NRG1對老年缺血性腦卒中患者VD的預(yù)測ROC曲線

表4 血清Egr-1、NRG1對老年缺血性腦卒中患者VD的預(yù)測效能

2.5老年缺血性腦卒中患者VD的多因素Logistic回歸分析 以老年缺血性腦卒中患者治療后6個月內(nèi)是否發(fā)生VD為應(yīng)變量(否=0、是=1),以血清Egr-1、NRG1、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等為自變量(賦值:Egr-1<1.63 pg/mL=0、≥1.63 pg/mL=1,NRG1≥12.66 pg/mL=0、<12.66 pg/mL=1,C反應(yīng)蛋白<95.33 mg/L=0、≥95.33 mg/L=1,同型半胱氨酸<16.58 mmol/L=0、≥16.58 mmol/L=1)進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,血清Egr-1、NRG1、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸均為影響老年缺血性腦卒中患者VD發(fā)生的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 老年缺血性腦卒中患者VD的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中是臨床常見的腦血管疾病,同時也是導(dǎo)致VD發(fā)生的危險因素之一[9]。VD作為缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥,發(fā)病后不僅累及視覺、運動等多系統(tǒng),同時還可導(dǎo)致患者腦功能下降[10]。流行病學(xué)研究表明,VD的發(fā)病率隨年齡升高而上升,55歲以上人群VD患病率為0.8%,65歲以上老年人發(fā)病率為1.2%～4.2%,且存活率低于普通人群和阿爾茨海默病患者[11-12]。雖然目前針對該疾病尚無完全根治的方法,但是早期預(yù)測并給予干預(yù)可有效延緩,甚至阻止病情進展為VD。

Egr-1作為即刻早期基因產(chǎn)物和鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子,其功能主要表現(xiàn)在細胞內(nèi)信號傳遞方面及參與多種基因的調(diào)控[13],相關(guān)研究顯示,動脈損傷等外界刺激可導(dǎo)致Egr-1被激活,其不僅發(fā)揮誘導(dǎo)血管平滑肌細胞分裂、增殖和內(nèi)膜增生,同時還可以加重血管炎癥,促進再狹窄形成[14-15]。本研究結(jié)果顯示,癡呆組患者血清Egr-1水平明顯高于非癡呆組(P<0.05),血清Egr-1水平由高到低依次為重度組、中度組、輕度組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明血清Egr-1可能參與VD發(fā)生,并且與疾病嚴重程度密切相關(guān)。本研究ROC曲線結(jié)果顯示,血清Egr-1預(yù)測老年缺血性腦卒中患者發(fā)生VD的AUC為0.874,cut-off值為1.63 pg/mL,靈敏度、特異度分別為92.73%、65.67%,說明血清Egr-1對老年缺血性腦卒中患者VD的發(fā)生有良好的預(yù)測效能。本研究進一步經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),血清Egr-1≥1.63 pg/mL(OR=3.404)是影響年缺血性腦卒中患者VD發(fā)生的危險因素(P<0.05),證實血清Egr-1可作為評估老年缺血性腦卒中患者VD發(fā)生的有效指標。既往研究顯示,血管炎性反應(yīng)與VD密切相關(guān),而Egr-1作為一種鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子,對多種炎癥因子有調(diào)控作用,Egr-1可誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)釋放,也可促進血管內(nèi)皮功能損傷[16-17]。

NRG1作為一類表皮生長因子家族的成員,與突觸可塑性、神經(jīng)元遷移、再生及修復(fù)等密切相關(guān),既往已有研究發(fā)現(xiàn),血清NRG1在首發(fā)精神分裂癥疾病中表達水平降低[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn),癡呆組患者血清NRG1表達水平明顯低于非癡呆組(P<0.05),血清NRG1水平由低到高依次為重度組、中度組、輕度組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明血清NRG1可能參與VD的發(fā)生、發(fā)展。本研究ROC曲線分析顯示,血清NRG1預(yù)測老年缺血性腦卒中患者發(fā)生VD的AUC為0.785,cut-off值為12.66 pg/mL,靈敏度、特異度分別為92.73%、56.72%,說明血清NRG1有效預(yù)測老年缺血性腦卒中患者VD的發(fā)生。同時進一步分析發(fā)現(xiàn),血清NRG1<12.66 pg/mL(OR=2.795)是影響老年缺血性腦卒中患者VD發(fā)生的危險因素(P<0.05),證實血清NRG1與VD發(fā)生密切相關(guān)。NRG1不僅在神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞的生長發(fā)育及遷移等方面起著關(guān)鍵作用,同時具有刺激血管內(nèi)皮細胞增殖及促進血管生成作用,且高NRG1表達可有效改善細胞缺血、缺氧而導(dǎo)致的損傷[20]。因此本研究認為缺血性腦卒中患者血清NRG1表達水平降低會加重組織缺血、缺氧,進而引起VD發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn),血清Egr-1聯(lián)合NRG1預(yù)測老年缺血性腦卒中患者發(fā)生VD的AUC為0.925,靈敏度、特異度分別為85.45%、86.57%,提示二者聯(lián)合檢測對老年缺血性腦卒中患者VD的發(fā)生具有更好的診斷效能,因此臨床可通過檢測血清Egr-1、NRG1表達水平的變化及時了解疾病發(fā)展情況,從而為臨床采取積極有效的治療干預(yù)措施提供指導(dǎo)。

綜上所述,血清Egr-1表達水平在老年缺血性腦卒中VD患者中異常升高,而血清NRG1異常降低,且二者表達水平與患者VD嚴重程度密切相關(guān),同時對缺血性腦卒中患者VD的發(fā)生有著良好的預(yù)測效能。當然,本研究樣本為單中心研究,且僅進行了單個時間點的樣品檢測,后續(xù)可擴大樣本來源范圍,開展縱向研究,進一步探討血清Egr-1、NRG1表達水平在老年缺血性腦卒中患者中的臨床價值。