紅鹿合劑聯(lián)合托特羅定治療濕熱下注型間質(zhì)性膀胱炎的臨床研究

吳效通，馮懿賡，陳磊，曹宏文，趙文洋，李海濱，宋子希

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis，IC），因其病程周期較長，病情遷延反復，癥狀嚴重者每日小便可達20次以上，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。有研究[2]顯示：與長期行血液透析治療的患者相比，間質(zhì)性膀胱炎患者的生活質(zhì)量評分更低。間質(zhì)性膀胱炎臨床主要表現(xiàn)為慢性盆腔區(qū)疼痛（＞6 個月）、持續(xù)的排尿迫切感或尿頻等癥狀[3]。目前間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)病機制尚不明確，治療上主要以緩解尿頻、尿痛癥狀為主[4]。但目前多種間質(zhì)性膀胱炎的治療方式往往不能取得令人滿意的效果，且易對患者的身體、心理和經(jīng)濟等造成更大的負擔。中醫(yī)藥對間質(zhì)性膀胱炎的療效日益凸顯[5]。紅鹿合劑的前身紅鹿方是由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院周智恒教授（上海市名老中醫(yī)）的經(jīng)驗用藥組成[6]，現(xiàn)已制成醫(yī)院院內(nèi)制劑，用于治療慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎患者，?？扇〉貌诲e的臨床效果?；诖?，我們設計本次臨床試驗，觀察紅鹿合劑聯(lián)合托特羅定治療濕熱下注型間質(zhì)性膀胱炎的臨床療效和安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月至2023年1 月期間上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院泌尿外科門診及病房收治的明確診斷為濕熱下注型間質(zhì)性膀胱炎的患者，共123例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為2組，其中試驗組61例，對照組62 例。該項目倫理報告獲得了上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準（批件號：2023-XS-019）。

1.2 診斷標準（1）西醫(yī)診斷標準：參照《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南（2019 年版）》[3]中有關間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征（IC/BPS）的診斷標準。（2）中醫(yī)診斷標準：參照《熱淋病中醫(yī)診療方案（2018 年版）》[7]中有關淋證濕熱下注型的診斷標準。主癥：小便頻急，小便短澀，尿道灼熱刺痛，尿色黃赤，少腹拘急脹痛；次癥：有寒熱，口苦，嘔惡，腰痛拒按，大便秘結(jié)；舌脈：苔黃膩，脈滑數(shù)。至少具備主癥2 項（包括至少一項熱證和一項濕證的證候）或以上，以及具備次癥1項或以上，并結(jié)合舌脈象，即可確診。

1.3 納入標準①符合西醫(yī)間質(zhì)性膀胱炎的診斷標準和中醫(yī)濕熱下注型的辨證標準；②患病周期≥6個月；③年齡為18～75歲，性別不限；④膀胱區(qū)存在疼痛、不適或壓迫感，同時伴隨尿急或尿頻等癥狀；⑤排除其他相關疾??；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②患有膀胱過度活動癥、膀胱炎等疾病的患者；③存在肝、腎功能衰竭的患者；④已知對試驗藥物（包括托特羅定及紅鹿方組成成分）過敏的患者；⑤妊娠期和哺乳期婦女；⑥依從性差，未按規(guī)定方案進行治療，或不能完成全部療程的治療，以及自行加用其他治療措施，從而影響療效和安全性評價的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予托特羅定口服治療。用法：托特羅定（商品名：寧通；魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20000614），口服，每次1片（2 mg），每天2次，療程為12周。

1.5.2 試驗組 在對照組的基礎上聯(lián)合紅鹿合劑口服治療。用法：紅鹿合劑（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院院內(nèi)制劑，滬藥制字Z05 170223；規(guī)格：500 mL/瓶；藥物組成：紅藤、鹿銜草、黃柏、敗醬草、白花蛇舌草、延胡索、土茯苓、車前子、當歸、紅花；功效：清熱利濕，通淋止痛）。每次一杯蓋（約25 mL），每日3次，口服，療程為12 周。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 療效性指標評估 觀察2 組患者治療前和治療12 周后間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)（interstitial cystitis symptom index，ICSI）評分[3]、盆腔疼痛和尿頻尿急癥狀調(diào)查表（pelvic pain and urgency-frequency symptom system，PUF）評分[3]、中醫(yī)證候積分（包括尿頻、尿急、腹痛、排尿灼熱等）[7]和焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）評分[8]的變化情況。各項評分分值越高，表示癥狀越嚴重。

1.6.2 療效評價標準 參照《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南（2019 版）》[3]及《熱淋病中醫(yī)診療方案（2018年版）》[7]擬定療效評價標準。痊愈：小便頻急痛等癥狀全部消退，其他癥狀消失，中醫(yī)證候積分減少率≥95%；顯效：小便頻急痛等癥狀及其他癥狀顯著改善，70%≤中醫(yī)證候積分減少率＜95%；有效：小便頻急痛等癥狀及其他癥狀減輕，30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%；無效：小便頻急痛及其他癥狀無變化或加重或頻繁復發(fā)，中醫(yī)證候積分減少率＜30%。中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.3 安全性評價 觀察并記錄患者在使用紅鹿合劑、托特羅定治療過程中的各種不良反應發(fā)生情況，以評估2組治療方案的安全性。

1.7 統(tǒng)計方法使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標準差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對設計t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，因自身原因共失訪脫落9 例（其中試驗組4例，對照組5例），最終納入114例，其中試驗組和對照組各57 例。試驗組57 例患者中，男5例，女52例；年齡為18～ 75歲，平均年齡（57.93 ±7.25）歲。對照組57 例患者中男6例，女51例；年齡為18～ 75歲，平均年齡（55.93 ± 6.47）歲。2 組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后ICSI評分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的ICSI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的ICSI 評分均較治療前下降（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗組對ICSI 評分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)（ICSI）評分比較Table 1 Comparison of Interstitial Cystitis Symptom Index（ICSI）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

表1 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)（ICSI）評分比較Table 1 Comparison of Interstitial Cystitis Symptom Index（ICSI）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

2.3 2組患者治療前后PUF評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的PUF 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的PUF 評分均較治療前下降（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗組對PUF 評分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后盆腔疼痛和尿頻尿急癥狀調(diào)查表（PUF）評分比較Table 2 Comparison of Pelvic Pain and Urgency-Frequency Symptom System（PUF）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

表2 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后盆腔疼痛和尿頻尿急癥狀調(diào)查表（PUF）評分比較Table 2 Comparison of Pelvic Pain and Urgency-Frequency Symptom System（PUF）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

2.4 2組患者治療前后SAS評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的SAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的SAS 評分均較治療前下降（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后焦慮自評量表（SAS）評分比較Table 3 Comparison of Self-Rating Anxiety Scale（SAS）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

表3 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后焦慮自評量表（SAS）評分比較Table 3 Comparison of Self-Rating Anxiety Scale（SAS）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05或P＜0.01），且試驗組對中醫(yī)證候積分的下降作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

表4 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

2.6 2組患者治療后臨床療效比較表5結(jié)果顯示：治療12周后，試驗組的總有效率為78.95%（45/57），對照組為63.16%（36/57）；組間比較（χ2檢驗），試驗組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組間質(zhì)性膀胱炎患者治療后臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment [例（%）]

2.7 安全性評價治療過程中，2 組患者均未發(fā)生明顯不良反應，各項安全性指標均無異常變化，具有較高的安全性。

3 討論

間質(zhì)性膀胱炎是泌尿系統(tǒng)疾病中的復雜病種之一，其病程周期長、病情易反復，病因及發(fā)病機制目前尚不明確[9]。針對臨床中癥狀較重的患者，常采用膀胱灌注、口服藥物、手術治療等方法[10]，但臨床效果欠佳，且各種治療方法均存在一定局限性[11]。

中醫(yī)藥治療間質(zhì)性膀胱炎具有毒副作用少、協(xié)同作用強及整體調(diào)節(jié)等特點，臨床療效日益凸顯[12]。呂婷婷等[13]發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)理論指導下，應用電針等中醫(yī)療法聯(lián)合西藥可多途徑、多層次治療間質(zhì)性膀胱炎，具有良好的療效?！督饏T要略》指出：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中”[14]。淋證的病位在膀胱與尿道，且多與腎肝脾有關[15]。淋證多為本虛標實之證，腎虛是引起淋證發(fā)作的根源，正如《諸病源候論》所言：“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”[16]。王健章等[17]通過對《古今名醫(yī)臨證金鑒》中86 位醫(yī)家的382 首驗方進行分析，發(fā)現(xiàn)濕熱下注是淋證的常見證型，通過清熱利濕、行氣理濕等方法，可幫助淋證向愈。余琪偉[18]和王超等[19]的臨床研究表明，通過清熱利濕的方法能夠提高人體免疫力，降低膀胱炎的復發(fā)率，以及改善膀胱炎的臨床癥狀?！堕g質(zhì)性膀胱炎診斷治療指南》中首次明確間質(zhì)性膀胱炎歸屬于中醫(yī)“淋證”范疇，并首次提出把中藥、針刺、推拿等方法作為治療推薦。

紅鹿合劑是周智恒教授（上海市名老中醫(yī)）經(jīng)驗方，具有清熱解毒、除濕止痛的功效，現(xiàn)已制成上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院的院內(nèi)制劑。方中以紅藤、鹿銜草為君藥，發(fā)揮清熱解毒、除濕止痛之效；且鹿銜草具有補腎作用，而腎主水，與膀胱相表里，從而有助于補腎以實膀胱。以黃柏、敗醬草、白花蛇舌草為臣藥，以發(fā)揮清熱解毒作用；其中的黃柏，《雷公炮制藥性解》[20]言其能“瀉下焦隱伏之火，除臍下痛，補腎水衰，止血痢，治癰瘡，利小便，除濕熱”；敗醬草，性辛散善降，其清熱解毒之效可達上、中、下三焦；白花蛇舌草兼具清熱解毒、消癰之功；三者清降相合，熱毒得泄。土茯苓、車前子利水通淋亦為臣藥，《本草綱目》[21]指出土茯苓能“健脾胃，強筋骨，去風濕，利關節(jié)，止泄瀉?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[22]言車前子能“主氣癃、止痛，利水道小便，除濕痹。”兩者利水通淋，配合紅藤、鹿銜草除濕，使邪有所出。延胡索味苦、辛，能治一身上下諸痛，配伍當歸、紅花活血化瘀，助君、臣藥行氣止痛。諸藥配合，能清能降，能利能散，攻補兼施，可使熱清、濕除、毒解、瘀散。

現(xiàn)代藥理學研究表明，其君藥紅藤（大血藤）醇提取物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、止血作用，能夠降低小鼠耳腫脹度、痛閾值，以及改善兔肝臟出血[23]。鹿銜草水提物具有抑菌、抗炎的功效[24]，能夠降低脂多糖（LPS）誘導的一氧化氮（NO）的釋放以及減少BV-2 細胞內(nèi)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）等炎癥因子[25]。

本研究結(jié)果顯示：治療12 周后，試驗組的總有效率為78.95%（45/57），對照組為63.16%（36/57）；組間比較，試驗組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時，治療后，2 組患者的間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)（ICSI）評分、盆腔疼痛和尿頻尿急癥狀調(diào)查表（PUF）評分、焦慮自評量表（SAS）評分和中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05 或P＜0.01），且試驗組對ICSI 評分、PUF評分和中醫(yī)證候積分（包括尿頻、尿急、尿痛、排尿灼熱等）的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。研究結(jié)果表明，紅鹿合劑聯(lián)合托特羅定的治療方案較單純托特羅定治療能夠明顯改善患者的尿頻、尿急、尿痛等癥狀，緩解患者的心理焦慮，改善患者的生活質(zhì)量，具有安全性高、有效率高的特點。但本研究仍存在一定局限性：由于本研究僅為單中心、單盲法的隨機對照研究，且研究數(shù)據(jù)均為主觀性觀察指標，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，故確切的結(jié)論有待進一步開展多中心、大樣本、采用客觀化評價指標的隨機對照研究來加以證實。

綜上所述，紅鹿合劑聯(lián)合托特羅定能夠有效治療濕熱下注型間質(zhì)性膀胱炎患者的尿頻、尿急、尿痛等癥狀，降低發(fā)作頻率，緩解患者的心理焦慮，改善患者的生活質(zhì)量。