肝衰竭與人工肝

文 連江山 黃建榮 教授（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 傳染病國家醫(yī)學(xué)中心）

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（尤其是HBV)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學(xué)制劑等）。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病。

肝衰竭死亡率高，內(nèi)科綜合治療效果欠佳，需要早期積極進(jìn)行人工肝治療。人工肝治療可以顯著提高肝衰竭患者的存活率。其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。

人工肝分為生物型、非生物型和混合型三種，臨床上目前應(yīng)用成熟且有臨床療效的是非生物型人工肝。非生物型人工肝是借助體外循環(huán)裝置（理化或生物反應(yīng)裝置），通過血漿置換、血漿吸附、血液濾過或者血液透析的方式，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)、凝血因子，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，暫時(shí)替代肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)，從而達(dá)到治療肝衰竭的作用。生物型人工肝臟的基本原理是：將培養(yǎng)的外源性肝細(xì)胞放置或繼續(xù)培養(yǎng)于體外生物反應(yīng)器中，當(dāng)患者血液或血漿流經(jīng)反應(yīng)器時(shí)通過半透膜或直接接觸的方式與培養(yǎng)的肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換，其中的肝細(xì)胞發(fā)揮清除毒素和中間代謝產(chǎn)物，參與生物合成和生物轉(zhuǎn)化及分泌具有促進(jìn)肝細(xì)胞生長的活性物質(zhì)等功能，從而達(dá)到暫時(shí)的支持作用，但目前尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段?；旌闲腿斯じ沃笇⒎巧镄腿斯じ魏蜕镄腿斯じ窝b置結(jié)合的系統(tǒng)。不管是生物型人工肝還是非生物型人工肝都只能暫時(shí)性地部分替代人體的肝臟功能，因?yàn)楦闻K是人體最大的消化腺，具有合成功能、代謝功能、解毒功能和免疫功能。

當(dāng)前臨床上主要應(yīng)用的人工肝是非生物型人工肝，生物型人工肝因?yàn)楦渭?xì)胞來源以及生物反應(yīng)器兩大難點(diǎn)還沒有很好得到解決，還處于臨床前研究階段。非生物型人工肝目前治療的兩大主流模式是雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）和血漿置換聯(lián)合血液濾過（PERT），當(dāng)然還可以根據(jù)患者的病情選擇個(gè)體化的治療方案，比如單純血漿置換、血漿置換聯(lián)合膽紅素吸附、血漿置換聯(lián)合血漿膽紅素吸附以及血液濾過等模式。

非生物人工肝適應(yīng)癥及相對禁忌證

1.非生物人工肝治療的適應(yīng)癥

（1）各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%—40%之間和血小板>50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，治療風(fēng)險(xiǎn)大，臨床醫(yī)生應(yīng)評估風(fēng)險(xiǎn)和利益后作出治療決定；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，一旦內(nèi)科綜合治療效果不佳，也可考慮早期人工肝治療。

（2）晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)、移植肝無功能期的患者。

（3）各種原因引起的高膽紅素血癥，內(nèi)科治療無效者。

（4）肝衰竭的各種并發(fā)癥的治療。

2、非生物人工肝相對禁忌證

隨著血液凈化技術(shù)提高和體外循環(huán)材料的更新，人工肝治療沒有絕對的禁忌證，但為了減少并發(fā)癥和治療意外，以下為人工肝治療的相對禁忌證：

（1）嚴(yán)重活動(dòng)性出血和DIC患者，出血及DIC未得到控制。

（2）對治療過程中所用的藥物和血漿高過敏者。

（3）休克、循環(huán)功能衰竭者。

（4）心、腦梗死非穩(wěn)定期患者。

（5）對有嚴(yán)重全身感染、晚期妊娠等合并癥的患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

非生物型人工肝仍是治療肝衰竭的主流技術(shù)，人們對非生物型人工肝的認(rèn)識也不斷加深，單模式的血液凈化技術(shù)在清除毒素方面占有優(yōu)勢。血液透析對分布容積大、彌散性強(qiáng)的小分子清除能力強(qiáng)，而分子量在15000-20000之間的大分子，血液濾過效果較好。血漿膽紅素吸附對膽紅素清除率高；血漿置換對于內(nèi)毒素以及與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)清除效果好，除了解毒功能外，還能補(bǔ)充白蛋白、凝血因子以及其他血源性生物活性物質(zhì)。為克服上述單一方法的不足，提高臨床療效，把以上方法聯(lián)合應(yīng)用并在肝衰竭治療中取得了非常好的療效。生物型人工肝得益于迅速發(fā)展的干細(xì)胞技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)體外肝臟再造，形成真正意義上的“人工肝臟”，原因是干細(xì)胞具有無限再生能力及多能分化能力。體外再造組織或器官的置入還可能改變?nèi)斯じ问求w外支持系統(tǒng)的概念，另外生物材料可進(jìn)一步提高生物及非生物人工肝的療效。