中藥復(fù)方防治肺癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究概況及面臨的挑戰(zhàn) *

西夢(mèng)嬋 王小樂(lè) 范國(guó)棟 焦安男 陳 楊

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽醫(yī)科大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230000；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，安徽 合肥 230022）

原發(fā)性支氣管肺癌（簡(jiǎn)稱(chēng)為“肺癌”）是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020 年肺癌死亡人數(shù)在全球癌癥死亡人數(shù)中排名第一，而在中國(guó)無(wú)論是發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù)，肺癌都遙遙領(lǐng)先于其他癌癥［1］。在肺癌的防治中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在傳統(tǒng)手術(shù)和放化療的基礎(chǔ)上，研究重點(diǎn)開(kāi)始轉(zhuǎn)向靶向治療和免疫治療，但在臨床中，卻發(fā)現(xiàn)該治療面臨著耐藥和不良反應(yīng)問(wèn)題［2］。而中醫(yī)中藥在肺癌靶向治療中存在優(yōu)勢(shì)，既可通過(guò)多種途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用，又可減輕靶向藥物耐藥性、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與提高生存率等，其治療效果已經(jīng)被大量臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究證明［3］。如何詮釋中藥復(fù)方或中成藥發(fā)生作用的機(jī)制成為亟待解決的問(wèn)題，新興的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一中醫(yī)藥研究方法，極大推動(dòng)了中醫(yī)藥走向世界舞臺(tái)，成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的新機(jī)遇［4］。文章通過(guò)查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于中藥復(fù)方防治肺癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方面的文獻(xiàn)，分析基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥復(fù)方防治肺癌的研究概況，在整理文獻(xiàn)過(guò)程中，作者針對(duì)研究現(xiàn)狀，提出一些中醫(yī)藥防治肺癌面臨的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挑戰(zhàn)并進(jìn)行探討。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及研究思路

2007 年英國(guó)鄧迪大學(xué)藥理學(xué)家Andrew L.Hopkins［5］率先提出了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一概念，指導(dǎo)新藥的發(fā)現(xiàn)。中醫(yī)藥防治肺癌遵從“整體觀念，辨證論治”，這和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)“整體性、系統(tǒng)性”的特點(diǎn)不謀而合，中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)系統(tǒng)不僅可以預(yù)測(cè)中藥化合物的靶標(biāo)特征和藥理作用，還能解釋中藥復(fù)方的組合規(guī)則以及網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效果，為揭示中藥的藥效學(xué)基礎(chǔ)和機(jī)制、中藥的有效性問(wèn)題提供了新的研究方向［6］。王程燕等［7］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)將芪冬寧方作用于人肺腺癌A549、95-D 細(xì)胞，用侵襲實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)證明了芪冬寧方在抗肺癌轉(zhuǎn)移中的效應(yīng)：抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步印證了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的預(yù)測(cè)作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路主要從5個(gè)方面展示，見(jiàn)圖1。

圖1 中藥復(fù)方防治肺癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究流程

2 中藥復(fù)方防治肺癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究概況

2.1 中藥復(fù)方組成相關(guān)中文文獻(xiàn)研究中，共涉及21組中藥復(fù)方，沙參麥冬湯［8］、消積化瘀丸［9］、三仁湯［10］、玉屏風(fēng)散［11］、葦莖湯［12］、清肺合劑［13］、小柴胡湯［14］、當(dāng)歸補(bǔ)血湯［15］等，其中芪冬寧方為金復(fù)康口服液的優(yōu)化方［7］。相關(guān)英文文獻(xiàn)研究中，共涉及10組中藥復(fù)方，益氣固表丸［16］、小金丸［17］、西黃丸［18］、鶴蟾片［19］、四君子湯［20］等。

通過(guò)歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)31 組中藥復(fù)方中有15 組包含黃芪，8 組包含人參，還有幾味重復(fù)率較高的中藥。有研究［21］表明，黃芪對(duì)調(diào)控凋亡、RNA 聚合酶II 啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄、DNA 轉(zhuǎn)錄、藥物反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程有一定影響，這些生物學(xué)過(guò)程在黃芪調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌所涉及的作用靶點(diǎn)及其相關(guān)通路都有體現(xiàn)。有研究［22］表明，防治肺癌的活性成分槲皮素，能通過(guò)Stat3通路抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

2.2 中藥復(fù)方活性成分的篩選通過(guò)研讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)篩選條件不一致，大部分是通過(guò)TCMSP 數(shù)據(jù)庫(kù)及其他數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中藥復(fù)方的化學(xué)成分，設(shè)置口服利用度（OB）≥30%及類(lèi)藥性（DL）≥0.18 為篩選值，進(jìn)行初步篩選［23］。張亞萌等［24］在篩選九痛丸活性成分時(shí)，考慮到巴豆和狼毒在本方中起主要作用，因此將條件放寬為OB≥30%或DL≥0.18，再結(jié)合前期研究結(jié)果及跟蹤文獻(xiàn)對(duì)入血活性成分進(jìn)行完善和補(bǔ)充。彭陳文等［25］在篩選六君子湯活性成分時(shí)，篩選條件設(shè)為OB＞20%，DL＞0.18。賀佐梅等［26］則通過(guò)多次預(yù)篩選，發(fā)現(xiàn)以O(shè)B≥20%，DL≥0.12篩選固肺消積飲藥物活性成分較合適。吳靜遠(yuǎn)等［27］在篩選升陷湯活性成分時(shí)，還收集既往文獻(xiàn)研究已證實(shí)的具有抗肺癌活性的化合物，對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充和完善。另外由于中藥復(fù)方包含兩味及以上中藥，成分復(fù)雜，在無(wú)法知道何種成分起作用的情況下，有研究［28］在篩選仙魚(yú)湯活性成分時(shí)，為避免部分活性成分因不符合OB、DL 的要求被排除，通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)收集有意義的活性成分。

2.3 中藥復(fù)方防治肺癌作用機(jī)制的研究中藥復(fù)方在防治肺癌中有重要的積極作用，但關(guān)于其作用機(jī)制的研究近年才成為熱點(diǎn)，更多依賴(lài)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一研究策略。周瑩等［29］在探討溫下方治療肺癌的作用機(jī)制時(shí)，不僅得出溫下方中有39個(gè)重要靶點(diǎn)與肺癌治療有關(guān)，還加入了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，得出溫下方含藥血清能濃度依賴(lài)性抑制A549 細(xì)胞的增殖，下調(diào)AKT mRNA 水平。有研究［30］在探究柳菊方治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)多組分藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路、侵襲通路、增殖通路和凋亡通路表現(xiàn)出協(xié)同作用，使用H1975 細(xì)胞株驗(yàn)證，證實(shí)了柳菊方的生物活性化合物不僅對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞有明顯的殺傷作用，還能抑制相關(guān)炎癥介質(zhì)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的分泌，有協(xié)同作用。

3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥復(fù)方防治肺癌中面臨的挑戰(zhàn)

3.1 如何有效篩選藥物活性成分網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的選擇項(xiàng)較多，但一方面專(zhuān)屬于中藥的數(shù)據(jù)庫(kù)較少，且更新速度不一，篩選條件較單一，容易造成藥物活性成分錯(cuò)選與漏選；另一方面，中藥名稱(chēng)的別稱(chēng)較多，需要研究者細(xì)細(xì)敲定，且中藥在入復(fù)方時(shí)選取的藥用部位不同，在篩選時(shí)也要注意。各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，單藥成分較全面，而單藥成分與復(fù)方混煎成分的差別很大，另外中藥的體內(nèi)代謝更是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，研究者們應(yīng)盡可能結(jié)合多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，多次預(yù)篩選，這樣才能使預(yù)測(cè)結(jié)果及實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加嚴(yán)謹(jǐn)。

3.2 如何選擇專(zhuān)業(yè)性網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的數(shù)據(jù)收集和分析應(yīng)該在專(zhuān)業(yè)的網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)，因此在選擇上就需要研究者們根據(jù)不同需求，選擇合適的網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)。目前急需解決的問(wèn)題之一是如何將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與專(zhuān)業(yè)性強(qiáng)的數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)合，并能結(jié)合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)來(lái)共同探索中藥復(fù)方在防治肺癌中發(fā)揮臨床療效的活性成分、作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制。關(guān)于這一專(zhuān)業(yè)系統(tǒng)或?qū)I(yè)平臺(tái)的設(shè)想，需要相關(guān)研究者們共同努力。

3.3 如何提高實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證效率對(duì)所選文獻(xiàn)的分析來(lái)看，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥復(fù)方防治肺癌的文獻(xiàn)報(bào)道呈增加的趨勢(shì)，其中有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的文獻(xiàn)報(bào)道卻很少，而預(yù)測(cè)結(jié)果是需要相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究作為有力支持的。雖然預(yù)測(cè)結(jié)果為下一步的研究提供了大方向，但更深入的研究探討無(wú)法離開(kāi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的助力，只有通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證才能證實(shí)預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)語(yǔ)

肺癌的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫、遺傳、生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)，臨床上傳統(tǒng)的單靶點(diǎn)藥物治療效果并不太符合期望，未來(lái)肺癌治療的策略和發(fā)展方向?qū)?huì)是多靶點(diǎn)、多通路綜合治療。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法與中醫(yī)藥相結(jié)合，將具有多成分、多靶點(diǎn)的多向藥理學(xué)思維融入中醫(yī)的整體觀念和辨證論治的哲學(xué)思維，使中醫(yī)藥在防治肺癌研究方面也能具有較好的應(yīng)用前景。目前基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中醫(yī)藥防治肺癌研究還處在初期發(fā)展階段，其研究策略還處在探究摸索階段，不過(guò)伴隨著各大生物數(shù)據(jù)庫(kù)的不斷完善，各項(xiàng)相關(guān)預(yù)測(cè)不斷通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證。隨著更加專(zhuān)業(yè)的網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)的出現(xiàn)，在未來(lái)，對(duì)中藥復(fù)方防治肺癌的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究將不斷深入，必將加快中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化進(jìn)程，為寶貴的中醫(yī)藥事業(yè)做出巨大貢獻(xiàn)。