滌痰湯合桃紅四物湯加減對(duì)急性缺血性腦卒中患者GMP-140、M-CSF及氧化應(yīng)激水平的影響

安潔瓊 孟 毅 梁 碩 李 昊 郭麗娜

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南省周口市中心醫(yī)院，河南 周口 466000）

急性缺血性腦卒中（腦梗死）致殘率和致死率較高，且有逐年上升趨勢(shì)［1］。血管再通治療是急性期腦梗死的最有效措施，但有嚴(yán)格的時(shí)間窗，臨床實(shí)際獲益的患者少，目前臨床主要以內(nèi)科保守治療為主，但缺乏公認(rèn)有效的藥物［2-4］。本病屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，其病機(jī)多認(rèn)為在內(nèi)傷積損的基礎(chǔ)上，復(fù)因勞逸失度、情志不遂、飲酒飽食或外邪侵襲等觸發(fā)，使臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，夾痰夾火，橫竄經(jīng)脈，擾于腦竅所致，病位在腦，具有正虛邪實(shí)的特點(diǎn)［5-7］。腦梗死急性期患者以風(fēng)、瘀、痰、虛為主要的證候要素［8-9］，基于上述病機(jī)特點(diǎn)，筆者治以滌痰開(kāi)竅之法，并以滌痰湯合桃紅四物湯加減治療急性缺血性腦卒中取得了較好效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］制定。中醫(yī)風(fēng)痰瘀阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》［11］制定。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為首次發(fā)?。患毙云诓∏榉€(wěn)定，發(fā)病1～7 d；5 分≤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）≤25分；符合中醫(yī)中風(fēng)病風(fēng)痰瘀阻證診斷；年齡40～75 歲，性別不限；患者或其家屬知曉研究方案，自愿參加試驗(yàn)，并簽署書面知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為顱內(nèi)出血、短暫性腦缺血發(fā)作、腦腫瘤、硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦寄生蟲(chóng)病者；腦外傷者，或經(jīng)影像學(xué)檢查提示為大面積腦梗死者；已經(jīng)采用血管開(kāi)通治療者；合并有出血性疾病或有出血傾向者，長(zhǎng)期抗凝者；合并影響肢體功能的疾病如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、外傷等；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能衰竭者；意識(shí)障礙者、認(rèn)知功能障礙、精神病者；合并藥物無(wú)法控制的頑固性高血壓，嚴(yán)重肺部感染者；長(zhǎng)期酗酒、藥物濫用者；妊娠或哺乳期婦女；已知對(duì)本藥物成分過(guò)敏及過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 臨床資料 選取2021 年3 月至2022 年11 月周口市中心醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者110 例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各55 例。對(duì)照組男性35 例，女性20 例；年齡（66.57±7.89）歲；病程（3.14±0.69）d；左側(cè)梗死30 例，右側(cè)梗死25 例；合并糖尿病37 例，高血脂50 例，心血管疾病52例；NIHSS 評(píng)分（19.16±2.81）分。觀察組男性37 例，女性18 例；年齡（65.81±7.73）歲；病程（3.22±0.76）d；左側(cè)梗死33 例，右側(cè)梗死22 例；合并糖尿病40 例，高血脂47例，心血管疾病53例；NIHSS評(píng)分（19.47±2.94）分。兩組年齡、性別、病程、發(fā)病部位、NIHSS 評(píng)分和合并疾病等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對(duì)照組：參照指南［10］進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練，并給予控制血壓和血糖治療，抗血小板聚集給予拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，100 mg/片），每次100 mg，每日1 次；調(diào)脂給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，10 mg/片），每次10 mg，每日1 次；神經(jīng)保護(hù)給予依達(dá)拉奉注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130051，20 mL∶30 mg），每次30 mg，每日2 次。2）觀察組：在對(duì)照組同樣措施基礎(chǔ)上給予滌痰湯合桃紅四物湯加減。組成：制南星10 g，石菖蒲12 g，天竺黃10 g，法半夏15 g，桃仁12 g，紅花10 g，川芎12 g，丹參20 g，全蝎10 g，僵蠶10 g，地龍10 g，天麻10 g，茯苓15 g，甘草10 g，人參10 g。便秘加生大黃10 g（后下），腹脹加枳實(shí)、厚樸各10 g；年老體弱，短氣加黃芪30 g；面赤身熱加石決明、珍珠母各30 g。每日1 劑，常規(guī)水煎分2次服用。兩組連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）神經(jīng)功能缺損程度：采用NIHSS［9］評(píng)分，總分0～42 分，評(píng)分越高表示神經(jīng)功能缺損程度越重。分別于治療后7、14、28 d 各評(píng)價(jià)1 次。2）病殘程度：采用Rankin 量表（MRS）［9］評(píng)價(jià)，采用Barthel（BI）［9］指數(shù)評(píng)價(jià)格日常生活活動(dòng)能力，采用Fugl-Meyer量表（FMA）評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)能力［9］。MRS 總分為0～6 分，得分越高表示病殘程度越重，BI 和FMA 總分均為0～100分，得分越高表示生活活動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)能力越好。治療前后各評(píng)價(jià)1 次。3）中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］進(jìn)行評(píng)價(jià)。4）血小板活化因子：空腹抽肘靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血小板顆粒膜蛋白140（GMP-140）、血小板活化因子（PAF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）水平。治療前后各檢測(cè)1次。5）炎癥指標(biāo)：空腹抽肘靜脈血3 mL，檢測(cè)血腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）。治療前后各評(píng)價(jià)1 次。6）氧化應(yīng)激指標(biāo)：空腹抽肘靜脈血3 mL，檢測(cè)治療前后丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）。7）安全指標(biāo)：記錄體溫、心率、呼吸、血壓及不良事件情況，檢測(cè)血尿常規(guī)、便常規(guī)+隱血、肝功能、腎功能、凝血和心電圖等安全性指標(biāo)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［11］1）疾病療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：NIHSS 評(píng)分減分率≥90%，＜100%。顯效：NIHSS 評(píng)分減分率≥45%，＜90%。有效：NIHSS 評(píng)分減分率≥18%，＜45%。無(wú)效：NIHSS 評(píng)分減分率＜18%。2）中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，風(fēng)痰瘀阻證積分改變≥95%。顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤風(fēng)痰瘀阻證積分改變＜95%。有效：臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，30%≤風(fēng)痰瘀阻證積分改變＜70%。無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善，甚或加重，風(fēng)痰瘀阻證積分改變＜30%?？傆行剩?）=（痊愈+顯效+有效）÷總例數(shù)×100%。比較疾病療效和中醫(yī)證候療效總有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)NIHSS評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同時(shí)點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較 見(jiàn)表1。兩組治療前NIHSS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后NIHSS 評(píng)分均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組治療后7、14、28 d 的NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組同期（均P＜0.05）。

表1 兩組不同時(shí)點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組不同時(shí)點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后同期比較，△P ＜0.05。

組 別觀察組對(duì)照組n 55 55治療前19.47±2.94 19.16±2.81治療7 d 15.57±2.31*△17.26±2.57*治療14 d 10.95±1.98*△13.46±2.15*治療28 d 8.15±1.68*△10.06±1.79*

2.2 兩組MRS、BI、FMA 和風(fēng)痰瘀阻證評(píng)分比較 見(jiàn)表2。兩組治療前MRS、BI、FMA 和風(fēng)痰瘀阻證評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后MRS和風(fēng)痰瘀阻證評(píng)分均較治療前下降（均P＜0.05），BI 和FMA 評(píng)分則均升高（均P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后MRS、BI、FMA和風(fēng)痰瘀阻證評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后MRS、BI、FMA和風(fēng)痰瘀阻證評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=55）對(duì)照組（n=55）時(shí)間治療前治療后治療前治療后MRS 2.81±0.48 1.50±0.35*△2.77±0.54 1.87±0.41*BI 47.36±6.25 84.37±10.15*△48.93±6.39 74.64±8.21*FMA 45.14±5.95 81.39±9.78*△45.63±6.18 70.45±8.07*風(fēng)痰瘀阻證26.12±4.18 7.83±1.62*△25.46±3.94 12.25±2.73*

2.3 兩組GMP-140、PAF 和M-CSF 水平比較 見(jiàn)表3。兩組治療前GMP-140、PAF 和M-CSF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后GMP-140、PAF和M-CSF水平均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后GMP-140、PAF和M-CSF水平比較（±s）

表3 兩組治療前后GMP-140、PAF和M-CSF水平比較（±s）

組 別觀察組（n=55）對(duì)照組（n=55）時(shí)間治療前治療后治療前治療后GMP-140（ng/mL）36.01±4.15 19.53±2.96*△35.85±4.21 23.49±3.32*PAF（ng/mL）24.36±3.84 7.76±1.59*△25.75±3.99 11.69±2.27*M-CSF（μg/L）481.69±56.52 227.37±40.85*△476.24±57.31 299.63±45.47*

2.4 兩組TNF-α、IL-1β、MCP-1和PLR水平比較 見(jiàn)表4。兩組治療前TNF-α、IL-1β、MCP-1 和PLR 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后TNF-α、IL-1β、MCP-1 和PLR 水平均較治療前降低（均P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MCP-1和PLR水平比較（±s）

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、MCP-1和PLR水平比較（±s）

組 別觀察組（n=55）對(duì)照組（n=55）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）32.71±3.94 18.04±2.63*△32.45±3.86 21.96±2.73*IL-1β（ng/L）37.26±4.56 21.31±2.87*△37.82±4.63 25.37±3.52*MCP-1（μg/L）157.29±22.68 70.48±11.56*△154.74±20.61 92.33±16.75*PLR 119.67±16.14 90.25±12.31*△120.38±16.79 102.51±13.28*

2.5 兩組ox-LDL、GSH-Px、MDA 和SOD 水平比較 見(jiàn)表5。兩組治療前ox-LDL、GSH-Px、MDA 和SOD 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后ox-LDL 和MDA 水平均較治療前下降（均P＜0.05），GSH-Px 和SOD 則均升高（均P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表5 兩組治療前后MDA、SOD、ox-LDL和GSH-Px水平比較（±s）

表5 兩組治療前后MDA、SOD、ox-LDL和GSH-Px水平比較（±s）

組 別觀察組（n=55）對(duì)照組（n=55）時(shí)間治療前治療后治療前治療后ox-LDL（μg/L）251.31±55.75 196.05±29.74*△447.38±53.41 253.89±42.80*GSH-Px（mg/L）101.51±15.04 147.84±20.56*△100.73±14.55 122.69±18.75*MDA（μmol/L）5.22±0.91 2.30±0.43*△5.13±0.95 2.99±0.58*SOD（U/L）36.04±6.15 48.92±8.53*△35.84±6.26 41.62±7.53*

2.6 兩組療效比較 見(jiàn)表6、表7。觀察組治療后疾病總有效率和中醫(yī)證候總有效率均高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表6 兩組疾病療效比較（n）

表7 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.7 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)照組有5 例肝功能輕度異常，2例腎功能輕度異常，2 例便血陽(yáng)性，3 例感冒。觀察組有4 例肝功能異常，2 例腎功能輕度異常，2 例感冒。上述不良事件均未特殊處理，自行消失，判斷與藥物無(wú)關(guān)。

3 討 論

中醫(yī)在整體觀指導(dǎo)下結(jié)合中藥復(fù)方的多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的整體優(yōu)勢(shì)，能切合急性缺血性腦卒中后系列復(fù)雜動(dòng)態(tài)的損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的特點(diǎn)，彌補(bǔ)了西藥成分單一、作用靶點(diǎn)單一的不足，有力提升了我國(guó)中醫(yī)藥防治腦卒中診療水平［13］。調(diào)查顯示，新發(fā)腦梗死患者使用中藥的比例高達(dá)83.1%，臨床超過(guò)三分之一的患者出院時(shí)采用中成藥治療，中醫(yī)藥已經(jīng)為我國(guó)缺血性卒中主要救治措施之一［14］。

筆者針對(duì)中風(fēng)患者風(fēng)痰瘀阻的病機(jī)特點(diǎn)，治以滌痰開(kāi)竅之法，采用滌痰湯合桃紅四物湯加減治療。方中制南星燥濕化痰、祛風(fēng)止痙；天竺黃清熱化痰、清心定驚；法半夏燥濕化痰；石菖蒲開(kāi)竅豁痰、醒神益智、化濕開(kāi)胃；桃仁、紅花、丹參活血散瘀；川芎行氣活血；地龍活血通絡(luò)；全蝎息風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛；僵蠶息風(fēng)止痙、化痰散結(jié)；天麻息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)、祛風(fēng)通絡(luò)；人參、茯苓健脾益氣化濕；甘草調(diào)和諸藥。全方共奏熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)、開(kāi)竅醒神之功。

血小板活化、纖溶系統(tǒng)引起的高凝狀態(tài)是缺血性卒中發(fā)生的重要機(jī)制之一。GMP-140 是反映血小板的活化程度的特異因子，與急性腦梗死程度密切相關(guān)；PAF除誘導(dǎo)血小板聚集，發(fā)揮血小板橋聯(lián)作用外，還與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；M-CSF 能提高血小板及組織因子表達(dá)活性，是血小板黏附相關(guān)因子。炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷是引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，影響神經(jīng)功能恢復(fù)的重要機(jī)制。研究證實(shí)TNF-α、IL-1β 在急性缺血性卒中病理生理過(guò)程發(fā)揮重要作用，二者均可加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大梗死面積，并加重瘀血程度［15］。MCP-1 是一種炎性細(xì)胞趨化因子，能誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)滲透、聚集，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并影響斑塊的穩(wěn)定性；PLR為新型炎癥標(biāo)志物，可對(duì)全身炎癥反應(yīng)情況進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，也可對(duì)血栓形成進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究顯示MCP-1 和PLR 與缺血性卒中患者的神經(jīng)功能結(jié)局不良有關(guān)。MDA 是機(jī)體應(yīng)激的代謝最終產(chǎn)物，反映出機(jī)體氧化應(yīng)激程度，SOD 反映出機(jī)體清除自由基能力。GSH-Px反映了體內(nèi)對(duì)活性氧的清除能力。ox-LDL 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板黏附、聚集，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊形成［16］。

本研究結(jié)果示，觀察組在治療后7、14、28 d 的NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組，MRS 和風(fēng)痰瘀阻證評(píng)分低于對(duì)照組，BI 和FMA 評(píng)分高于對(duì)照組；觀察組疾病療效總有效率和中醫(yī)證候總有效率均高于對(duì)照組。表明滌痰湯合桃紅四物湯加減方的使用能有效減輕急性缺血性腦卒中的神經(jīng)功能缺損程度，提高生活活動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)能力，改善中醫(yī)證候，減輕病殘程度，提高臨床療效和中醫(yī)證候療效。觀察組治療后GMP-140、PAF、M-CSF、TNF-α、IL-1β、MCP-1、PLR、ox-LDL 和MDA水平均低于對(duì)照組，GSH-Px 和SOD 則高于對(duì)照組，表明滌痰湯合桃紅四物湯加減方可改善急性缺血性腦卒中患者的高凝狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，減輕神經(jīng)功能的損傷，從而有利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)。

綜上所述，滌痰湯合桃紅四物湯加減方治療急性缺血性腦卒中風(fēng)痰瘀阻證患者，能改善高凝狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，有效減輕神經(jīng)功能缺損程度，提高生活活動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)能力，改善中醫(yī)證候，減輕病殘程度，臨床療效確切，使用安全。腦卒中具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，本研究顯示滌痰湯合桃紅四物湯具有抗炎、抗氧化和抗凝的多層次、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，今后的研究將進(jìn)一步揭示本方的治療機(jī)制。