針刺補(bǔ)法對(duì)膿毒癥腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的影響*

嚴(yán)雪麗 李永新 易小琳

（川北醫(yī)學(xué)院附屬遂寧中醫(yī)醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

修正后的膿毒癥指南（Sepsis3.0）［1］強(qiáng)調(diào)膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引發(fā)的危及生命的器官功能障礙，并采用“感染”和“序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分”≥2分以判定。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界每年有1 800多萬(wàn)患者被診斷為膿毒癥，每天至少有1 400 人因膿毒癥罹難，其病死率約為25%～70%［2］；若膿毒癥患者并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全，則預(yù)后更差，病死率可增加10%～35%［3］，嚴(yán)重威脅患者生命健康。近年來(lái)，針刺調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）被大量研究證實(shí)，其中劉申斌等［4］在《Nature》雜志發(fā)表的文章證實(shí)電針可誘導(dǎo)迷走神經(jīng)-腎上腺軸發(fā)揮抗炎作用。王少軍等［5］研究發(fā)現(xiàn)針刺作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，雙向調(diào)節(jié)其激素分泌，負(fù)反饋環(huán)路保障內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，利于促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)。因此使用針刺治療調(diào)節(jié)膿毒癥腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的HPA軸存在可能。

劉清泉［6］教授認(rèn)為膿毒癥病機(jī)為“正虛毒損、絡(luò)脈閉阻”，而腎上腺皮質(zhì)功能不全病機(jī)為“腎虛”，“虛證”始終貫穿疾病整個(gè)過(guò)程，故早期補(bǔ)益正氣扶正，充盛先天之本尤為關(guān)鍵。故本研究取關(guān)元、腎俞、足三里穴行針刺補(bǔ)法，從調(diào)整HPA 軸出發(fā)探討針刺補(bǔ)法對(duì)膿毒癥腎上腺皮質(zhì)功能不全患者促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、血清皮質(zhì)醇（COR）、降鈣素原（PCT）水平及ICU住院時(shí)間、急性生理與慢性健康量表（APACHEⅡ）評(píng)分、28 d病死率的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2016 國(guó)際膿毒癥和感染性休克指南》［1］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。腎上腺皮質(zhì)功能不全診斷標(biāo)準(zhǔn)為接受促腎上腺皮質(zhì)激素（250 μg）刺激試驗(yàn)后1 h，皮質(zhì)醇升高小于248.4 mol/L。中醫(yī)診斷參照《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說(shuō)明（草案）》［7］中氣虛陽(yáng)傷證的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定；因腎上腺皮質(zhì)功能不全在病機(jī)歸屬于“腎虛”范疇，故辨證為腎氣虧虛證。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；符合《2016 國(guó)際膿毒癥和感染性休克指南》膿毒癥3.0［1］診斷標(biāo)準(zhǔn)；入住重癥監(jiān)護(hù)室；患者本人簽署或其直系親屬代簽知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠、哺乳期、嚴(yán)重外傷者；存在自身免疫性疾病或近3 個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者；慢性疾病終末期存在全身衰竭者；患有腎上腺腫瘤或其他占位性病變者；有器官移植史的患者。

1.2 臨床資料 選取2021 年1 月1 日至2022 年12 月31日川北醫(yī)學(xué)院附屬遂寧中醫(yī)醫(yī)院ICU收治的膿毒癥腎上腺皮質(zhì)功能不全患者66 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為針刺組與對(duì)照組各33 例。兩組患者年齡、性別、原發(fā)疾病構(gòu)成的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 對(duì)照組采用《2016國(guó)際膿毒癥和感染性休克指南》［1］規(guī)范治療，并使用小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療，予氫化可的松100 mg/d 靜脈滴注，每日2 次，連續(xù)使用7 d；針刺組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予針刺補(bǔ)法治療，取關(guān)元、腎俞、足三里。具體操作如下：1）關(guān)元?；颊哐雠P，暴露下腹部皮膚，于臍中下3 寸，前中線(xiàn)上取穴定位后常規(guī)消毒，使用0.30 mm×40 mm 的蜀康牌一次性無(wú)菌針灸針垂直刺入1～1.5 寸，在患者感到臍下具有酸麻重脹感或施針者自覺(jué)針下具有沉澀感后行提插補(bǔ)法，重插輕提，下插行針時(shí)用力需重，速度需快；上提行針時(shí)用力需輕且速度需慢。2）腎俞（雙側(cè)）。取俯臥位，暴露患者腰部皮膚，于第2 腰椎棘突下，旁開(kāi)1.5寸取穴，常規(guī)消毒穴位后直刺0.5～1 寸，得氣后行提插補(bǔ)法。3）足三里（雙側(cè)）。仰臥位取穴，暴露患者小腿前外側(cè)，于犢鼻穴下3 寸，犢鼻與解溪連線(xiàn)上，距脛骨前緣1 橫指處取穴，得氣后行提插補(bǔ)法。每日1 次，連續(xù)7 d，每次留針30 min，每10分鐘行針1次。

1.4 觀察指標(biāo) 1）兩組患者在治療前、治療第3、7 天的清晨抽取5 mL 外周血，離心并檢測(cè)ACTH、COR 和PCT 水平。ACTH 和COR 試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供，采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。PCT及常規(guī)檢測(cè)由川北醫(yī)學(xué)院附屬遂寧中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。2）記錄和對(duì)比兩組患者APACHEⅡ評(píng)分及ICU 住院時(shí)間、28 d病死率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，并進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，不同組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后ACTH、COR、PCT 水平比較 見(jiàn)表2。治療3、7 d 后，針刺組的ACTH、COR 及PCT 數(shù)值均較入組時(shí)顯著下降且明顯低于同時(shí)期對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后ACTH、COR、PCT水平比較（±s）

表2 兩組治療前后ACTH、COR、PCT水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)期比較，△P ＜0.05。下同。

組 別針刺組（n=33）對(duì)照組（n=33）時(shí)間治療前治療后第3天治療后第7天治療前治療后第3天治療后第7天ACTH（ng/L）95.65±50.86 82.17±21.65*△67.31±17.52*△93.52±47.24 86.21±44.93*78.58±16.98*COR（μg/L）384.30±141.86 254.90±112.71*△186.00±94.62*△377.63±128.52 309.85±104.94*241.24±82.36*PCT（μg/L）19.59±4.14 8.46±5.08*△5.63±4.63*△18.12±3.27 14.03±3.41*10.57±3.84*

2.2 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較 見(jiàn)表3。兩組患者的APACHEⅡ評(píng)分在治療第3 天和第7 天時(shí)較入組時(shí)均顯著下降，且針刺組下降明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

組 別針刺組對(duì)照組n 33 33治療前22.18±6.15 21.63±6.07治療后第3天15.26±3.85*△18.38±4.26*治療后第7天12.48±4.31*△16.72±5.34*

2.3 兩組入住ICU 時(shí)間及28 d 病死率比較 見(jiàn)表4。針刺組ICU 住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）。針刺組28 d病死率與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

表4 兩組入住ICU時(shí)間及28 d病死率比較

3 討 論

在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體刺激下丘腦合成并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），CRH 在垂體前葉作用下產(chǎn)生ACTH，腎上腺皮質(zhì)推動(dòng)ACTH合成并分泌糖皮質(zhì)激素。經(jīng)此過(guò)程，血液中糖皮質(zhì)激素含量大幅度增加并形成負(fù)反饋反向制約下丘腦和垂體前葉，導(dǎo)致體內(nèi)CRH 及ACTH 的分泌減少，最終體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量下降；負(fù)反饋環(huán)路能確保體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的恒定［8］，對(duì)組織修復(fù)具有一定作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)了膿毒癥與HPA 軸的異常應(yīng)答關(guān)系緊密，并且該異常應(yīng)答會(huì)參與皮質(zhì)醇從生成到使用的各個(gè)階段［9］。諸多學(xué)者提出神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為膿毒癥發(fā)生時(shí)機(jī)體可釋放多種促炎介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，機(jī)體炎性因子驟然增加，抗炎因子不能制約促炎因子，兩者之間的平衡狀態(tài)被破壞，長(zhǎng)期被炎癥介質(zhì)激活的HPA 軸可能調(diào)控能力發(fā)生紊亂［10］，過(guò)度釋放促炎介質(zhì)極易催生全身炎癥反應(yīng)；特別是當(dāng)嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)會(huì)增加患者住院時(shí)間，以致預(yù)后更差。

目前膿毒癥的治療仍以抗感染為主，因此選用抗生素治療膿毒癥是常規(guī)方法，然而，二重感染及抗生素耐藥問(wèn)題不容忽視。盡管研究表明，對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能不全的治療，使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行替代治療是最佳方法，但小劑量糖皮質(zhì)激素使用的有效性數(shù)據(jù)在領(lǐng)域里存在許多爭(zhēng)議。Mckee 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克合并腎上腺皮質(zhì)功能不全患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素后可較好改善其病死率；然而ADRENAL［12］在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者靜脈注射200 mg 氫化可的松與對(duì)照組使用安慰劑相比，兩組在治療7 d后追蹤90 d 的病死率卻并無(wú)顯著差異。因此，目前治療方法尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

近些年中醫(yī)藥在膿毒癥研究方面取得逐步進(jìn)展，前期國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能減退密切相關(guān)。故治療上可從調(diào)節(jié)HPA 軸出發(fā)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［13］表明，針刺對(duì)不同疾病造模大鼠的HPA 軸具有良性調(diào)節(jié)作用。進(jìn)而，臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)也頗具說(shuō)服力，郭鍵等［14］發(fā)現(xiàn)針刺可通過(guò)調(diào)控過(guò)度炎癥反應(yīng)防治膿毒癥和多器官功能不全綜合征，并且認(rèn)為HPA 軸積極參與了針刺的抗炎機(jī)制。陳澤斌等［15］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核參與了“腎俞”穴的針刺效應(yīng)，從而促進(jìn)垂體前葉ACTH 的分泌影響HPA 軸。楊廣等［16］發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者常規(guī)治療過(guò)程中加用電針足三里、關(guān)元穴利于下調(diào)炎性指標(biāo)，膿毒癥患者PCT水平明顯降低。與本研究利用針刺補(bǔ)法刺激關(guān)元、腎俞、足三里調(diào)節(jié)HPA 軸，下調(diào)PCT 水平結(jié)果一致。肖秋生［17］在膿毒癥治療指南基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺足三里、陽(yáng)陵泉、關(guān)元、內(nèi)關(guān)等穴，發(fā)現(xiàn)針刺組、胸腺肽α1 組與對(duì)照組相比均可縮短ICU 住院時(shí)間，降低再次住院率及28 d病死率；同時(shí)針刺組與胸腺肽α1組觀察指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)比發(fā)現(xiàn)結(jié)果與本研究類(lèi)似，針刺治療可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，發(fā)揮機(jī)體抗炎作用，縮短膿毒癥患者的ICU 住院時(shí)長(zhǎng)，但對(duì)合并腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的28 d病死率改善不明顯。

目前，針刺調(diào)節(jié)HPA 軸治療膿毒癥合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究尚少，但針刺調(diào)節(jié)HPA 軸對(duì)COR、ACTH 的研究較多，具有一定參考價(jià)值。關(guān)翰宇等［18］研究發(fā)現(xiàn)胃腸道損傷與HPA 軸關(guān)聯(lián)，針刺足三里、中脘穴可下調(diào)胃潰瘍模型大鼠ACTH、COR 水平，調(diào)節(jié)HPA 軸功能，進(jìn)而降低應(yīng)激反應(yīng)，治療應(yīng)急性胃潰瘍。與本研究針刺治療腎上腺皮質(zhì)功能不全結(jié)果相符。

中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥伴腎上腺皮質(zhì)功能不全的描述較少，傳統(tǒng)中醫(yī)沒(méi)有提及“膿毒癥”病名，因其以炎癥反應(yīng)、發(fā)熱為特點(diǎn)，大多學(xué)者將其歸屬于“外感熱病”“溫?zé)岵　狈懂牎ＤI上腺皮質(zhì)功能不全在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于“黑癉”“虛勞”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載“北方黑色，入通于腎，開(kāi)竅于二陰，藏精于腎”。黑色入腎，腎上腺皮質(zhì)功能不全與腎密切相關(guān)；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的病因?yàn)橄忍旆A賦不足、勞倦過(guò)度以及久病耗氣傷陽(yáng)所致，病機(jī)歸屬于“腎氣虛”。因此，從腎論治成為本病之大法，故“扶正氣、補(bǔ)腎氣”至關(guān)重要。足三里為胃經(jīng)穴位，足陽(yáng)明胃經(jīng)多氣多血，針刺補(bǔ)法刺激利于補(bǔ)益正氣；且脾胃為后天之本，后天充盛利于滋養(yǎng)先天之本，促使腎氣充足。腎俞為足太陽(yáng)膀胱經(jīng)腧穴，關(guān)元為任脈穴位，是一身元?dú)庵?，針刺補(bǔ)法作用兩穴均可補(bǔ)腎納氣，培補(bǔ)腎元。

綜上，本研究選用針刺提插補(bǔ)法刺激關(guān)元穴、腎俞穴、足三里穴益氣扶正補(bǔ)腎，調(diào)節(jié)HPA 軸抗炎改善腎上腺皮質(zhì)功能。盡管由于納入的樣本量較少，未發(fā)現(xiàn)本研究能顯著降低膿毒癥合并腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的28 d 病死率，但發(fā)現(xiàn)針刺補(bǔ)法治療能降低膿毒癥腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的ACTH、COR、PCT水平，調(diào)節(jié)紊亂的激素水平并控制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)患者的免疫力，縮短ICU 住院時(shí)間，改善APACHEII 評(píng)分。這為抗感染及激素替代治療提供了有益補(bǔ)充，具有一定臨床價(jià)值。然而，針刺治療的機(jī)制尚未完全明確，針刺治療選穴差異性及不同操作者可能導(dǎo)致不同療效均需作為考量因素，期待未來(lái)對(duì)此有新的報(bào)道。