五苓散相關(guān)研究可視化分析*

許 霞 馬 超 李東雅△ 陳偶英 曾 勇

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

五苓散源自《傷寒雜病論》，由茯苓、澤瀉、豬苓、白術(shù)、桂枝組成，有健脾利水、溫陽(yáng)化氣之效，是治療水液代謝異常的基本方［1］，適應(yīng)證為小便不利、水腫、口渴、體液停留、嘔吐、腹瀉、頭暈、頭重等。隨著近年對(duì)經(jīng)方的持續(xù)關(guān)注，臨床專(zhuān)家們基于中醫(yī)原理，遵循“異病同治療”原則，對(duì)五苓散的研究范圍不斷擴(kuò)大，涉及神經(jīng)系統(tǒng)［2］、泌尿系統(tǒng)［3］、心血管系統(tǒng)［4］等。其文獻(xiàn)類(lèi)型豐富，研究方向多樣，但缺少文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)統(tǒng)計(jì)，對(duì)其整體研究概況缺乏系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)，無(wú)法了解其研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和未來(lái)研究的趨勢(shì)，因此本文借助CiteSpace 軟件對(duì)其進(jìn)行梳理概況分析。CiteSpace 是陳超美教授基于JAVA語(yǔ)言開(kāi)發(fā)的一款文獻(xiàn)計(jì)量數(shù)據(jù)挖掘及分析軟件，可以分析特定區(qū)域的研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)［5］。本文通過(guò)CiteSpace 軟件統(tǒng)計(jì)五苓散發(fā)表在中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）的研究，同時(shí)進(jìn)行整合分析，從發(fā)文作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞來(lái)分析其研究進(jìn)程和熱點(diǎn)，以期為后續(xù)的研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索策略 數(shù)據(jù)來(lái)源于CNKI、VIP、CBM 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)；檢索條件為SU=“五苓*”，來(lái)源為所有期刊。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年2月。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：公開(kāi)發(fā)表的與“五苓散”研究相關(guān)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：英文文獻(xiàn)、會(huì)議、期刊、通知、學(xué)位論文、科普、新聞、與醫(yī)學(xué)無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)、獸醫(yī)學(xué)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)（綜述，系統(tǒng)綜述）、已撤回的文獻(xiàn)。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)處理與分析 將選擇好的文獻(xiàn)以Refworks文獻(xiàn)格式導(dǎo)出，運(yùn)用NoteExpress v3.7.0.9258 軟件篩選去重。由兩人對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行逐一核查篩選不符合要求的文獻(xiàn)，對(duì)有異議的文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)第三人討論分析是否納入。處理好的文獻(xiàn)導(dǎo)入至CiteSpace 6.1R6 軟件繪制圖譜。

2.2 參數(shù)設(shè)置 在時(shí)間切片設(shè)置區(qū)域“Time slicing”將時(shí)間選擇為“1949-2023”，Year Per Slice 設(shè)置為“1”；在網(wǎng)絡(luò)配置功能區(qū)“Network configuration”選擇為作者（Author）、關(guān)鍵詞（Key word）、發(fā)文機(jī)構(gòu)（Institution）；將節(jié)點(diǎn)區(qū)域閾值“Selection Criteria”中g(shù)-index 設(shè)置為k=25；其余設(shè)置為默認(rèn)值。

2.3 關(guān)鍵詞合并 為保證文章呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，對(duì)意思相近但表達(dá)不同或?qū)儆诮y(tǒng)一范疇的詞語(yǔ)進(jìn)行合并，例如將“傷寒論”“傷寒雜病論”“《傷寒論》”“《傷寒雜病論》”“《傷寒論》164 條”“《傷寒論》244 條”“《傷寒論》第73條”統(tǒng)一合并為“傷寒論”。

3 結(jié) 果

3.1 1955-2022 年文獻(xiàn)發(fā)布量結(jié)果 初期檢索，CNKI共檢索3 002 篇，VIP 共檢索214 篇，CBM 共檢索1 973篇，萬(wàn)方共檢索3 689篇，通過(guò)篩選和去重，最后共納入3 093篇文章。圖1為1955-2022年五苓散研究相關(guān)的發(fā)文趨勢(shì)，2023 年統(tǒng)計(jì)時(shí)間為2 月份，文獻(xiàn)不全，無(wú)法代表全年文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì)，故暫不納入。

圖1 1955-2022年發(fā)文量統(tǒng)計(jì)圖

首次發(fā)文時(shí)間為1955 年，1955 年至1983 年發(fā)文量較小，均低于10 篇，1984 年至2009 年小幅度穩(wěn)步上升，2010 年開(kāi)始爆發(fā)式上升，2020 年達(dá)到最大發(fā)文量185篇后稍有回落，整體而言呈現(xiàn)波動(dòng)上升趨勢(shì)。

3.2 來(lái)源期刊 3 093篇文獻(xiàn)共來(lái)源于336本期刊，表1為發(fā)文量前10名的期刊名稱(chēng)。

表1 五苓散發(fā)文期刊來(lái)源

3.3 疾病或病證類(lèi)型 表2為五苓散研究涉及所有疾病類(lèi)型，可知五苓散的研究范圍極廣，幾乎涉及身體各個(gè)系統(tǒng)，研究較多的有心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。五苓散臨床的廣泛應(yīng)用，也體現(xiàn)了其多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)。

表2 五苓散主要研究疾病

3.4 作者網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖 見(jiàn)圖2。節(jié)點(diǎn)數(shù)N 為1 165，連線數(shù)E 為480，說(shuō)明共納入的作者有1 165 名，1 165 名作者間共合作480 次，圖中的圓點(diǎn)代表作者發(fā)文量的多少，圖中的連線的粗細(xì)表明作者間的合作的頻次，合作頻次越高，線條越粗。1 165名作者發(fā)文量最多的為王東生和張偉（各9 篇），發(fā)文量超過(guò)3 篇的僅為33 人。由圖可知研究五苓散人員眾多，但多為小團(tuán)隊(duì)，累計(jì)發(fā)文量少，根據(jù)Density=0.000 7 可知，團(tuán)隊(duì)間缺乏合作，從而我們可以提出其總體而言呈現(xiàn)發(fā)文人數(shù)多、團(tuán)隊(duì)小、發(fā)文量少、合作分散的特點(diǎn)。

圖2 作者共現(xiàn)圖譜

3.5 研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分布 見(jiàn)圖3。研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)可知，圖中節(jié)點(diǎn)N=445，連線數(shù)E=84，表明共有445 家研究機(jī)構(gòu)被納入，圖中連線的粗細(xì)表明機(jī)構(gòu)的合作緊密度，節(jié)點(diǎn)顏色越淺表明發(fā)文時(shí)間越近。由圖可知，研究機(jī)構(gòu)主要集中于中醫(yī)藥類(lèi)高校，發(fā)文最高的為天津中醫(yī)藥大學(xué)（51 篇）、成都中醫(yī)藥大學(xué)（46 篇）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（34 篇），排名前10 的臨床醫(yī)院僅有1 家，即中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院（18 篇）。發(fā)文量較多的成都中醫(yī)藥大學(xué)與遼寧中醫(yī)藥大學(xué)和南京中醫(yī)藥大學(xué)，存在跨區(qū)域合作，北京中醫(yī)藥大學(xué)與河南中醫(yī)藥大學(xué)存在合作，但Density=0.000 9 說(shuō)明研究機(jī)構(gòu)間整體上合作相對(duì)封閉。

圖3 研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖

3.6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 見(jiàn)圖4。除主題詞外頻次排名前20的關(guān)鍵詞，其中N=1 264，連線E=2 833，表明共有1 264個(gè)關(guān)鍵詞被納入，節(jié)點(diǎn)越大說(shuō)明該關(guān)鍵詞頻次越高，節(jié)點(diǎn)間的連線越粗表明兩關(guān)鍵詞在同一篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻次越高。對(duì)其高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，其主要為五苓散及加減方的臨床應(yīng)用及中醫(yī)理論的探討。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

3.7 關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析 對(duì)關(guān)鍵詞運(yùn)用LLR 算法進(jìn)行聚類(lèi)如圖5。關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)聚類(lèi)分析一共得到115個(gè)聚類(lèi)圖譜，聚類(lèi)圖中Q=0.617 4＞0.3 表明聚類(lèi)合理顯著，S=0.872 2＞0.7 表明其聚類(lèi)結(jié)果的高效率，模塊輪廓的大小表明聚類(lèi)成員的多少［6］。取前8 個(gè)聚類(lèi)進(jìn)行分析，其研究多為五苓散不同劑型、加減方及與中醫(yī)合方臨床適應(yīng)證的研究。

圖5 關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜

3.8 研究可視化熱點(diǎn)分析 見(jiàn)圖6、圖7。關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜可以可視化不同關(guān)鍵詞的突發(fā)性探測(cè)，可以看出不同時(shí)期的研究熱點(diǎn)并預(yù)測(cè)未來(lái)的研究趨勢(shì)；關(guān)鍵詞時(shí)間線圖以聚類(lèi)為主題，同一主題關(guān)鍵詞放在同一條直線上，節(jié)點(diǎn)大小代表其關(guān)鍵詞數(shù)量的多少，越往右時(shí)間越近［7］，時(shí)間線圖可以得知該聚類(lèi)在某一時(shí)間的發(fā)展進(jìn)程及跨度。結(jié)合前文高頻關(guān)鍵詞，對(duì)其重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行分析。以2000 年為分界線，研究疾病的關(guān)鍵詞以“小便不利”“尿潴留”“水腫”為主，后期逐步擴(kuò)大，可能與人們不再視其為單純利水劑［8］，而是基于中醫(yī)原理，開(kāi)展“異病同治”的臨床研究有關(guān)，“肝硬化腹水”及“心力衰竭”為其近年研究的熱點(diǎn)疾病。在疫情期間，為治療COVID-19，對(duì)以五苓散為基本方的“清肺排毒湯”展開(kāi)了較多研究；關(guān)鍵詞“五苓湯”“五苓散”“五苓散加”“五苓散加減”的出現(xiàn)代表其主要研究劑型以湯劑和散劑為主，從時(shí)間突現(xiàn)及跨度來(lái)看，早期湯劑備受關(guān)注，但主要還是以“散劑”的應(yīng)用為主。關(guān)鍵詞“加減治療”“加味治療”“中醫(yī)藥療法”“中西醫(yī)結(jié)合療法”體現(xiàn)其臨床應(yīng)用變得更為多元化，不僅有五苓散加減化裁的應(yīng)用，還涌現(xiàn)了更多的與中醫(yī)藥療法及中西醫(yī)結(jié)合治療聯(lián)合的應(yīng)用研究。關(guān)鍵詞“名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”“醫(yī)案”“用藥規(guī)律”“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”按照時(shí)間跨度的出現(xiàn)，說(shuō)明隨著大數(shù)據(jù)的興起，醫(yī)案、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等傳統(tǒng)文獻(xiàn)類(lèi)型轉(zhuǎn)為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)。其中以彭廣操［9］的研究為代表，其收集了CBN、CNKI、VIP 等6 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有中醫(yī)藥治療急性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)客觀分析了其臨床使用中醫(yī)證型及用藥規(guī)律，對(duì)規(guī)范五苓散及組方治療急性心力衰竭具有重要意義。

圖6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

4 討 論

4.1 文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì) 由發(fā)文量來(lái)看，1955-2009年，發(fā)文量小幅度穩(wěn)定上漲，2010 年至今發(fā)文量明顯增加且呈波動(dòng)上漲趨勢(shì)，說(shuō)明學(xué)者對(duì)五苓散的關(guān)注持續(xù)增加。

4.2 發(fā)文期刊、核心作者和機(jī)構(gòu) 從發(fā)文作者來(lái)看，五苓散發(fā)文呈現(xiàn)人數(shù)多、團(tuán)隊(duì)小、發(fā)文少、合作散的特點(diǎn)，研究機(jī)構(gòu)主要集中在中醫(yī)藥學(xué)校且合作相對(duì)封閉，其總體發(fā)文期刊影響因子不高，體現(xiàn)了其對(duì)五苓散的相關(guān)研究廣泛但不夠深入，缺乏高質(zhì)量研究，學(xué)術(shù)影響力有待提高。

4.3 主要研究?jī)?nèi)容及問(wèn)題 由上文可知，五苓散重要研究方向以臨床應(yīng)用為主，各研究學(xué)者以“主治脾虛不運(yùn)、水飲內(nèi)停之痰飲病，具有溫陽(yáng)化飲、健脾利濕之功效”的中醫(yī)原理，基于異病同治原則，將疾病研究范圍擴(kuò)大及全身各個(gè)系統(tǒng)，以泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)居多。從臨床研究方法來(lái)看，其臨床應(yīng)用變得更為多元化，由簡(jiǎn)單的加減化裁到中醫(yī)藥及中西醫(yī)的聯(lián)合應(yīng)用。其中中醫(yī)合方的運(yùn)用最為廣泛，以真武湯與小柴胡湯聯(lián)合運(yùn)用最多，桃紅四物湯與補(bǔ)陽(yáng)還五湯為近年熱點(diǎn)合方。多項(xiàng)研究表明，在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，中醫(yī)合方［3，10-11］在治療復(fù)雜疾病上效果更佳。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合［12-14］的運(yùn)用要優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，且能降低其不良反應(yīng)。臨床研究雖然多而廣，但也存在一些問(wèn)題：1）多為單中心、小樣本研究，臨床實(shí)驗(yàn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)；2）在臨床運(yùn)用的中醫(yī)療法中，對(duì)中醫(yī)綜合療法的相關(guān)研究關(guān)注不夠；由關(guān)鍵詞頻次及突現(xiàn)可知，中西醫(yī)結(jié)合治療雖是其研究重點(diǎn)及熱點(diǎn)，但缺少代表性藥物或治療技術(shù)。3）對(duì)其不同疾病的適用證型有所研究，但未對(duì)其進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。

在實(shí)驗(yàn)室研究方面，現(xiàn)代藥理學(xué)研究已從細(xì)胞及基因轉(zhuǎn)錄層面對(duì)其五苓散做了相關(guān)研究。吳桐等［15］從細(xì)胞層面證實(shí)，五苓散通過(guò)降低水通道蛋白4 的表達(dá)能夠減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫來(lái)保護(hù)腦細(xì)胞。吳君等［16］經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)得知，五苓散通過(guò)抑制TGF-β1/Smad 通路蛋白來(lái)阻止大鼠腎間質(zhì)纖維化。蔡小蓉等［17］得出茵陳五苓散對(duì)ANIT 所致的黃疸型肝損傷有一定的干預(yù)作用，與其調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝途徑有關(guān)。但可能由于實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、成本高、投入大，導(dǎo)致此類(lèi)研究占比較少。近年研究人員逐漸通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)五苓散開(kāi)展“成分-靶點(diǎn)-通路-疾病”的相關(guān)研究。有研究表明五苓散通過(guò)調(diào)控BCL2 蛋白家族及Caspases 蛋白家族等來(lái)達(dá)到減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟細(xì)胞，從而降低糖尿病腎病發(fā)生的目的［18］。AGERAGE、細(xì)胞凋亡、白細(xì)胞介素-17、腫瘤壞死因子等多個(gè)信號(hào)通路在五苓散治療慢性心力衰竭中發(fā)揮作用［19］，多項(xiàng)研究證實(shí)五苓散具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特性［20-21］?？傮w來(lái)說(shuō)，五苓散相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究取得了一定進(jìn)展，但還存在諸多問(wèn)題：1）中醫(yī)藥作用復(fù)雜，對(duì)同一種疾病有不同作用機(jī)制，雖對(duì)多個(gè)疾病有所涉及但缺少?gòu)牟煌飳W(xué)行為角度去探索其作用機(jī)制；2）多為單一藥物作用機(jī)制的研究，缺少對(duì)其合用的藥物及其他診療方法聯(lián)合作用機(jī)制的探討；3）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究主要研究?jī)?nèi)容為相關(guān)靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)及網(wǎng)絡(luò)分析，對(duì)其研究結(jié)果缺乏臨床及實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證研究；4）網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源不同，篩選標(biāo)準(zhǔn)不同，使數(shù)據(jù)可靠性和準(zhǔn)確性降低；5）五苓散作為中成藥，藥效復(fù)雜，現(xiàn)有五苓散、五苓湯、五苓膠囊等多種劑型，對(duì)藥效、配伍禁忌、毒理實(shí)驗(yàn)研究不足。

五苓散為調(diào)節(jié)體液代謝的經(jīng)典名方，療效確切，為更好挖掘其臨床價(jià)值，筆者建議：1）建立五苓散相關(guān)核心團(tuán)隊(duì)，加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)及機(jī)構(gòu)合作，開(kāi)展大樣本、多中心、嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，規(guī)范臨床適用證型，重視中醫(yī)綜合治療在疾病方面的應(yīng)用，促進(jìn)中西醫(yī)治療的深度融合，加大五苓散相關(guān)研究學(xué)術(shù)影響力；2）加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)聯(lián)合的藥物及治療方式的作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探討，多角度對(duì)疾病的作用機(jī)制展開(kāi)深度研究；3）對(duì)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果進(jìn)行臨床及實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，規(guī)范實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源；4）加強(qiáng)五苓散的臨床前研究，對(duì)其進(jìn)行毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等研究，明確五苓散藥效劑量與配伍禁忌，規(guī)范用藥劑型，為臨床科學(xué)使用五苓散提供可靠依據(jù)。

本文梳理CNKI、VIP、CBM 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至今五苓散的相關(guān)研究，綜合分析了五苓散的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)，雖未納入英文文獻(xiàn)，存在一定的選擇偏倚，但仍可為各位同行快速了解該領(lǐng)域提供一定的參考。