帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的腦自發(fā)活動(dòng)改變：一項(xiàng)基于rs-fMRI數(shù)據(jù)的ALE元分析

邱志強(qiáng)，鐘向凱，楊麒民，石夕冉，徐曉雪

0 前言

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia,PHN）是一種神經(jīng)性疼痛綜合征，通常定義為帶狀皰疹（急性帶狀皰疹）爆發(fā)后持續(xù)3 個(gè)月以上的慢性疼痛，這種劇烈的疼痛會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。此外，PHN 還可能會(huì)增加患者焦慮、抑郁和自殺的風(fēng)險(xiǎn)[1]。由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，目前還沒(méi)有令人滿意的治療方案[2]。了解PHN患者疼痛的中樞神經(jīng)機(jī)制將有助于制訂預(yù)防和治療PHN 的策略。已有學(xué)者應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）技術(shù)對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的腦自發(fā)活動(dòng)變化特點(diǎn)做出了大量研究，試圖揭示PHN可能的中樞神經(jīng)機(jī)制。然而，各研究的結(jié)果并不一致，CAO等[3]的研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組（healthy controls, HCs）相比，PHN 患者在包括腦干、丘腦、邊緣系統(tǒng)、顳葉、前額葉和小腦在內(nèi)的幾個(gè)大腦區(qū)域表現(xiàn)出顯著異常的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和 比 率 低 頻 振 幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）值改變。也有研究[4]認(rèn)為，PHN患者右前額葉皮層的低頻 振 幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）值顯著降低，而雙側(cè)小腦前葉的 ALFF 值顯著增加。還有研究[5]認(rèn)為PHN患者在腦干、左右側(cè)顳葉、左右側(cè)額葉、右側(cè)扣帶回前部、右側(cè)頂葉的ALFF值較對(duì)照組顯著增高，且與患者的視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale, VAS）呈正相關(guān)。

這些研究結(jié)果的差異使得PHN 患者疼痛的中樞神經(jīng)機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議，研究結(jié)果難以得到推廣。因此，有必要通過(guò)元分析的方法對(duì)這些不一致的結(jié)果進(jìn)行整合。激活似然估計(jì)法（activation likelihood estimation, ALE）[6]是一種基于坐標(biāo)的元分析方法，近年來(lái)ALE方法已廣泛運(yùn)用于認(rèn)知領(lǐng)域的腦功能元分析中，它通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的激活點(diǎn)坐標(biāo)進(jìn)行三維高斯處理和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，以定位具有統(tǒng)計(jì)顯著性的腦區(qū)。

本研究針對(duì)目前PHN 患者腦自發(fā)活動(dòng)變化特點(diǎn)研究結(jié)果不一致、仍存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，創(chuàng)新性地采用基于坐標(biāo)的ALE 方法對(duì)他們的研究結(jié)果進(jìn)行二次分析，并對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的整合，力圖解決這種爭(zhēng)議，為PHN腦功能研究結(jié)果的推廣提供重要依據(jù)，也為揭示PHN可能的中樞神經(jīng)機(jī)制，后期通過(guò)PHN患者的腦自發(fā)活動(dòng)改變客觀評(píng)估PHN 治療療效奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究已在PROSPERO注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為CRD420223 82343。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為PHN 患者與HCs 在rs-fMRI 下腦自發(fā)活動(dòng)組間差異的全腦分析；（2）研究對(duì)象為符合PHN 診斷的患者，根據(jù)國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)PHN 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PHN[7]；（3）采用ReHo和（或）ALFF/fALFF 的分析方法；（4）差異腦區(qū)結(jié)果以蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）[8]或Talairach[9]三維峰值坐標(biāo)呈現(xiàn)；（5）每項(xiàng)研究的樣本人數(shù)大于5人。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中、英文以外的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；（3）無(wú)法獲取三維峰值坐標(biāo)的文獻(xiàn)；（4）文獻(xiàn)類型為綜述、元分析及個(gè)案報(bào)道；（5）文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

數(shù)據(jù)庫(kù)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、Medine、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有關(guān)于PHN的rs-fMRI 研究，語(yǔ)種限定為中文和英文，檢索時(shí)限為2012 年12 月1 日 至2022 年12 月1 日。英 文 檢索 詞 包 括：“postherpetic neuralgia”“PHN”“fMRI”“functional MRI”“Resting-State Functional MRI”“ALFF”“fALFF”“amplitude of low-frequency fluctuation”“fractional amplitude of low-frequency fluctuation”“ReHo”“regional homogeneity”中文檢索詞包括：“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”“低頻振幅”“比率低頻振幅”“局部一致性”“功能磁共振成像”“靜息態(tài)功能磁共振”。為減少漏檢，對(duì)已有綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索，并將所有檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9文獻(xiàn)管理工具中進(jìn)行進(jìn)一步篩選。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧，則通過(guò)相互討論進(jìn)行確定。文獻(xiàn)篩選首先排除文體類型不符的文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀摘要排除研究?jī)?nèi)容或研究對(duì)象不符的文獻(xiàn)，最后閱讀全文確定是否納入。資料提取：（1）納入研究的信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、磁共振掃描設(shè)備場(chǎng)強(qiáng)、腦功能分析方法、差異腦區(qū)數(shù)量、峰值中心坐標(biāo)呈現(xiàn)方式及差異腦區(qū)的峰值中心坐標(biāo)；（2）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)所需內(nèi)容。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采 用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）[10]量 表 對(duì)本研究所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)方面：（1）研究對(duì)象的選擇，含4 個(gè)條目（0～4 分），包括病例確定是否恰當(dāng)、病例的代表性、對(duì)照的選擇、對(duì)照的確定；（2）研究對(duì)象的可比性，含1個(gè)條目（0～2 分），即設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對(duì)照的可比性；（3）臨床結(jié)局的評(píng)估，含3 個(gè)條目（0～3 分），包括暴露因素的確定、采用相同的方法確定病例和對(duì)照組暴露因素、無(wú)應(yīng)答率?？偡譃? 分，若納入文獻(xiàn)評(píng)分≥6分即可納入進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.5 數(shù)據(jù)處理

1.5.1 ALE元分析

本研究在MNI標(biāo)準(zhǔn)空間下進(jìn)行，將試驗(yàn)中的激活點(diǎn)進(jìn)行三維高斯處理，大腦中的每個(gè)體素會(huì)因此得到一個(gè)對(duì)應(yīng)的概率P，該概率P基于d（每個(gè)體素與激活點(diǎn)之間的距離）和σ（噪聲程度，這取決于試驗(yàn)中的受試者數(shù)量）。通過(guò)對(duì)單個(gè)試驗(yàn)中所有激活點(diǎn)重復(fù)該程序，計(jì)算出該試驗(yàn)中每個(gè)體素的模型化激活（modelled activation, MA）分?jǐn)?shù)。然后，通過(guò)對(duì)納入研究的所有試驗(yàn)中位于同一坐標(biāo)體素的MA分?jǐn)?shù)求和來(lái)確定每個(gè)體素的ALE 分?jǐn)?shù)，得到ALE 地圖，最后對(duì)得到的ALE 地圖進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)[11]。在統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的選擇上，本研究采用了GingerALE software Version 3.0.2[12]（http://brainmap.org/ale）軟件最新的建議方法：簇水平整體錯(cuò)誤（cluster-level family-wise error, cluster-level FWE）法。檢驗(yàn)閾值設(shè)定如下：置換檢驗(yàn)次數(shù)設(shè)為5000次，簇形成閾值設(shè)為P＜0.001，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值設(shè)為P＜0.05[13]。最后使用Mango 軟件（http://rii.uthscsa.edu/mango/）查看統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)得到的ALE結(jié)果閾值圖。

1.5.2 敏感性分析

采用刀切法（Jackknife）[14]對(duì)納入研究進(jìn)行再抽樣，對(duì)研究結(jié)果的可重復(fù)性進(jìn)行檢測(cè)，每次除去1項(xiàng)研究，對(duì)剩余研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行ALE元分析，重復(fù)這樣的操作，將除去某項(xiàng)研究后的結(jié)果與原結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在線檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、Medine、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)共得到相關(guān)文獻(xiàn)1855 篇，通過(guò)篩選，最終納入11 篇文獻(xiàn)[3,5,15-23]，其中有5 篇分別采用fALFF 及ReHo方法對(duì)同一組PHN 患者和HCs 進(jìn)行研究[3,15-16,18,20]，因此共計(jì)納入16 項(xiàng)研究，包括5 項(xiàng)ReHo 研究、4 項(xiàng)ALFF研究及7 項(xiàng)fALFF 研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。本文將這些研究結(jié)果分別納入到3 項(xiàng)元分析中：（1）聯(lián)合ALFF/fALFF 及ReHo 分析方法的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析；（2）單獨(dú)使用ALFF/fALFF分析方法的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析；（3）單獨(dú)使用ReHo 分析方法的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。Fig.1 Flow chart of study selection strategy.

2.2 數(shù)據(jù)提取

共提取到PHN 患者200 名，HCs 236 名。共計(jì)194 個(gè)差異腦區(qū)，其中ALFF 差異腦區(qū)32 個(gè)、fALFF 差異腦區(qū)98 個(gè)、ReHo 差異腦區(qū)64 個(gè)。所納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的特點(diǎn)Tab.1 Characteristics of included studies

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 ALE元分析結(jié)果

聯(lián)合ALFF/fALFF 及ReHo 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析結(jié)果顯示：PHN患者相對(duì)于HCs右側(cè)額中回、右側(cè)丘腦、左側(cè)紋狀體及右側(cè)楔葉腦自發(fā)活動(dòng)增高（表2、圖2）；而右側(cè)顳葉及右側(cè)海馬旁回腦自發(fā)活動(dòng)減低（表3、圖3）。單獨(dú)使用ALFF/fALFF研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析結(jié)果顯示：PHN患者相對(duì)于HCs右側(cè)額中回、右側(cè)丘腦及左側(cè)紋狀體腦自發(fā)活動(dòng)增高（表4、圖4），并未發(fā)現(xiàn)腦自發(fā)活動(dòng)減低的腦區(qū)；單獨(dú)使用ReHo 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析結(jié)果顯示，PHN 患者相對(duì)于HCs 未出現(xiàn)腦自發(fā)活動(dòng)增高或減低的腦區(qū)。

表2 聯(lián)合ALFF/fALFF及ReHo研究分析PHN患者相對(duì)于HCs腦自發(fā)活動(dòng)增高腦區(qū)的ALE元分析結(jié)果Tab.2 The ALE Meta-analysis results of the brain regions with increased spontaneous brain activity in PHN patients compared with HCs are analyzed by combining ALFF/fALFF and ReHo studies

表3 聯(lián)合ALFF/fALFF及ReHo研究分析PHN患者相對(duì)于HCs腦自發(fā)活動(dòng)減低腦區(qū)的ALE元分析結(jié)果Tab.3 The ALE Meta-analysis results of the brain regions with reduced spontaneous brain activity in PHN patients compared with HCs are analyzed by combining ALFF/fALFF and ReHo studies

表4 ALFF/fALFF研究分析PHN患者相對(duì)于HCs腦自發(fā)活動(dòng)增高腦區(qū)的ALE元分析結(jié)果Tab.4 The ALE Meta-analysis results of the brain regions with increased spontaneous brain activity in PHN patients compared with HCs are analyzed by ALFF/fALFF studies

圖2 聯(lián)合ALFF/fALFF及ReHo研究分析PHN患者相對(duì)于HCs腦自發(fā)活動(dòng)增高腦區(qū)的示意圖，右側(cè)額中回（2A）、右側(cè)丘腦（2B）、右側(cè)楔葉（2C）及左側(cè)紋狀體（2D）活動(dòng)增高（cluster-level FWE，P＜0.05）。ALFF：低頻振幅；fALFF：比率低頻振幅；ReHo：局部一致性；PNH：帶狀皰疹后神經(jīng)痛；HCs：健康對(duì)照組；cluster-level FWE：簇水平整體錯(cuò)誤法。Fig.2 Combined ALFF/fALFF and ReHo study to analyze the schematic diagram of brain regions with increased basal brain activity in PHN patients compared with HCs.The spontaneous brain activities of right middle frontal gyrus (2A), right thalamus (2B) , right cuneus (2C) and left striatum (2D) are increased(cluster-level FWE, P＜0.05).ALFF: low-frequency fluctuation; fALFF: fractional amplitude of low-frequency fluctuation; ReHo: regional homogeneity; PHN:postherpetic neuralgia; HCs: healthy controls; FWE: family-wise error.

圖3 聯(lián)合ALFF/fALFF 及ReHo 研究分析PHN 患者相對(duì)于HCs 腦自發(fā)活動(dòng)減低腦區(qū)的示意圖，右側(cè)顳葉（3A）及右側(cè)海馬旁回（3B）活動(dòng)減低（cluster-level FWE，P＜0.05）。ALFF：低頻振幅；fALFF：比率低頻振幅；ReHo：局部一致性；PNH：帶狀皰疹后神經(jīng)痛；HCs：健康對(duì)照組；cluster-level FWE：簇水平整體錯(cuò)誤法。Fig.3 Combined ALFF/fALFF and ReHo study to analyze the schematic diagram of brain regions with reduced spontaneous brain activity in PHN patients compared with HCs.The basal brain activities of right temporal lobe(3A) and right parahippocampal gyrus (3B) are reduced (cluster-level FWE, P＜0.05).ALFF: low-frequency fluctuation; fALFF: fractional amplitude of low-frequency fluctuation; ReHo: regional homogeneity; PHN: postherpetic neuralgia; HCs: healthy controls; FWE: family-wise error.

圖4 采用ALFF/fALFF 研究分析PHN患者相對(duì)于HCs腦自發(fā)活動(dòng)增高腦區(qū)的示意圖，右側(cè)額中回（4A）、右側(cè)丘腦（4B）及左側(cè)紋狀體（4C）增高（cluster-level FWE，P＜0.05）。ALFF：低頻振幅；fALFF：比率低頻振幅；ReHo：局部一致性；PNH：帶狀皰疹后神經(jīng)痛；HCs：健康對(duì)照組。cluster-level FWE：簇水平整體錯(cuò)誤法。Fig.4 ALFF/fALFF study is used to analyze the schematic diagram of brain areas with increased basal brain activity in PHN patients compared with HCs.The spontaneous brain activities of right middle frontal gyrus (4A), right thalamus (4B) and left striatum (4C) are increased (cluster-level FWE, P＜0.05).ALFF: low-frequency fluctuation; fALFF: fractional amplitude of low-frequency fluctuation; ReHo: regional homogeneity; PHN: postherpetic neuralgia; HCs:healthy controls; FWE: family-wise error.

2.3.2 敏感性分析結(jié)果

采用刀切法（Jackknife）對(duì)納入研究進(jìn)行再抽樣，元分析結(jié)果顯示，聯(lián)合ALFF/fALFF 及ReHo 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析時(shí)，右側(cè)額中回、右側(cè)丘腦及右側(cè)顳葉在16 次分析中重復(fù)性均達(dá)到了14 次，右側(cè)楔葉及右側(cè)海馬旁回重復(fù)性均達(dá)到了13 次，而左側(cè)紋狀體重復(fù)性達(dá)到了11 次。單獨(dú)使用ALFF/fALFF 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析時(shí)，右側(cè)額中回及右側(cè)丘腦在11次分析中重復(fù)性均達(dá)到了9次，而左側(cè)紋狀體重復(fù)性達(dá)到了7 次。單獨(dú)使用ReHo 研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行元分析時(shí)，PHN 患者相對(duì)于HCs 未出現(xiàn)腦自發(fā)活動(dòng)增高或減低的腦區(qū)。

3 討論

本研究為探討PHN患者腦自發(fā)活動(dòng)改變特點(diǎn)，采用ALE 元分析的方法將已有rs-fMRI 全腦研究進(jìn)行整合分析。結(jié)果顯示，PHN 患者腦自發(fā)活動(dòng)改變的腦區(qū)可能為右側(cè)額中回、右側(cè)丘腦、左側(cè)紋狀體、右側(cè)楔葉、右側(cè)顳葉及右側(cè)海馬旁回，在接下來(lái)的內(nèi)容中，本文將對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行闡釋，進(jìn)一步討論P(yáng)HN 患者的腦自發(fā)活動(dòng)改變特點(diǎn)。

3.1 額葉

額葉是腦部發(fā)育的最高級(jí)部分，由前額葉和位于中央溝之前的初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、前運(yùn)動(dòng)區(qū)組成[24]。APKARIAN 等[25]的研究認(rèn)為，前額葉負(fù)責(zé)編碼急性和慢性疼痛中的認(rèn)知部分，具有評(píng)估疼痛和決定如何應(yīng)對(duì)疼痛的重要作用。有研究[26]已經(jīng)證實(shí)前額葉皮層是疼痛的腦網(wǎng)絡(luò)的一部分，參與病理性痛覺(jué)信息傳入的疼痛調(diào)節(jié)。本元分析也顯示，PHN 患者相對(duì)于HCs 右側(cè)額中回的腦自發(fā)活動(dòng)出現(xiàn)了增高，在本元分析納入的16 項(xiàng)研究中，有8 項(xiàng)ALFF/fALFF 研究[3,5,15-20]及5 項(xiàng)ReHo 研究[3,15-16,18,20]都報(bào)告了PHN 患者在額葉出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的增高。本文初步推測(cè)，是PHN患者的慢性疼痛引起了額葉腦自發(fā)活動(dòng)的增高，同時(shí)額葉功能的增強(qiáng)也發(fā)揮了其抗痛的作用。張益[18]采用基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based morphometry, VBM）方法對(duì)PHN 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PHN 患者額中回的灰質(zhì)體積明顯縮小，他們認(rèn)為這種損傷可能與PHN 患者在帶狀皰疹皮損恢復(fù)后疼痛的長(zhǎng)期維持有關(guān)。

3.2 丘腦

丘腦是感覺(jué)傳入通路的重要組成部分，傳導(dǎo)痛覺(jué)和溫覺(jué)的纖維走行于外側(cè)形成脊髓丘腦側(cè)束，經(jīng)丘腦特異性感覺(jué)接替核后最終投射到軀體感覺(jué)區(qū)[27]。因此，外周的持續(xù)疼痛可直接影響丘腦核團(tuán)的活動(dòng)。本元分析也顯示PHN 患者相對(duì)于HCs 右側(cè)丘腦的腦自發(fā)活動(dòng)出現(xiàn)了增高，在本元分析納入的16 項(xiàng)研究中，共 有3 項(xiàng)ALFF/fALFF 研 究[3,16,20]及5 項(xiàng)ReHo 研究[3,15-16,18,20]報(bào)告了PHN 患者在丘腦出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的增高。此外，張益[18]的研究還通過(guò)相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)丘腦的同步性活動(dòng)與患者的疼痛強(qiáng)度感受呈顯著的正相關(guān)性。而ZHANG 等[28]通過(guò)擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）對(duì)PHN 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PHN患者相對(duì)于HCs在3個(gè)DKI參數(shù)上強(qiáng)度都有所降低，這表明PHN患者的丘腦在微觀結(jié)構(gòu)上也出現(xiàn)了異常。

3.3 海馬旁回和紋狀體

海馬旁回和紋狀體都是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，邊緣系統(tǒng)是啟動(dòng)和調(diào)節(jié)行為、情感反應(yīng)的復(fù)雜環(huán)路中的重要組成部分，參與嗅覺(jué)形成、情緒活動(dòng)、學(xué)習(xí)與記憶功能及調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)[29]。而本研究發(fā)現(xiàn)，海馬旁回和紋狀體在PHN 患者中出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的改變，在本元分析納入的16 項(xiàng)研究中，共有9 項(xiàng)研究[3,15-16,18,20]報(bào)告了PHN 患者在紋狀體出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的增高，3 項(xiàng)研究[5,17,20]報(bào)告了PHN 患者 在 海 馬旁回出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的減低。因此，我們初步推測(cè)PHN 在病理生理學(xué)中除了疼痛外還存在異常情緒相關(guān)的腦機(jī)制，PHN 患者不僅會(huì)經(jīng)歷身體上的疼痛，而且容易在這種長(zhǎng)期的疼痛中產(chǎn)生情緒障礙。此外，GU 等[21]基于VBM 方法的研究，還發(fā)現(xiàn)PHN 患者的右側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積明顯增加，并且與視覺(jué)模擬評(píng)分呈顯著正相關(guān)性。而曹嵩[15]研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體（主要差異區(qū)域?yàn)槎範(fàn)詈耍┰赑HN 患者中出現(xiàn)了灰質(zhì)體積的明顯增大。他們對(duì)PHN 患者腦自發(fā)活動(dòng)的研究，進(jìn)一步證實(shí)了海馬旁回和紋狀體在PHN患者病理生理學(xué)上的改變。

3.4 楔葉

楔葉是枕葉的一部分，主要參與了視覺(jué)信息的整合[30]，也有研究[31]證明楔葉也具有整合體感信息的功能，楔葉可被多個(gè)軀體部位的熱痛刺激所激活。腦電圖—腦磁圖的研究[32]也發(fā)現(xiàn)慢性三叉神經(jīng)痛可激活楔葉/楔前葉區(qū)域。本研究同樣顯示PHN患者右側(cè)楔葉腦自發(fā)活動(dòng)的增強(qiáng)，在本元分析納入的16 項(xiàng)研究 中，共 有5 項(xiàng)ALFF/fALFF 研 究[3,15-16,18,20]及3 項(xiàng)ReHo 研究[16,18,20]報(bào)告了PHN 患者在楔葉/枕葉出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的增高。因此，本文推測(cè)楔葉可能參與了PHN 疼痛的中樞整合過(guò)程。此外，有研究[33]報(bào)道了電刺激大鼠枕葉可以明顯減輕大鼠的疼痛，他們認(rèn)為這可能和枕葉與疼痛下行抑制系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)聯(lián)系有關(guān)。

3.5 顳葉

顳葉在聽覺(jué)、言語(yǔ)功能、情緒、精神活動(dòng)以及記憶中均扮演著重要的角色[34]，近年來(lái)顳葉被認(rèn)為是中樞疼痛整合的腦區(qū)之一[35]，有研究[36]顯示內(nèi)側(cè)顳葉參與了疼痛感知的調(diào)節(jié)。本研究表明，PHN 患者右側(cè)顳葉出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的減低，在本元分析納入的16項(xiàng)研究中，共有5項(xiàng)ALFF/fALFF研究[5,15-17,20]及4項(xiàng)ReHo研究[3,15,18,20]報(bào)告了PHN患者在顳葉出現(xiàn)了腦自發(fā)活動(dòng)的減低。且曹嵩[15]還通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)顳葉的ReHo值與VAS評(píng)分和疼痛時(shí)間之間有顯著的負(fù)相關(guān)，即疼痛越強(qiáng)顳葉的活動(dòng)越弱。這些結(jié)果提示PHN可能對(duì)顳葉的正常腦活動(dòng)產(chǎn)生了抑制。本文推測(cè)，這可能與PHN患者隨著疼痛增強(qiáng)或病程延續(xù)，引起了語(yǔ)言交流減少及抑郁情緒等并發(fā)癥有關(guān)，而這些并發(fā)癥導(dǎo)致了PHN患者顳葉腦自發(fā)活動(dòng)的減低。

3.6 本研究的創(chuàng)新性及臨床價(jià)值

本研究針對(duì)目前對(duì)PHN患者腦自發(fā)活動(dòng)變化特點(diǎn)研究結(jié)果不一致、存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，創(chuàng)新性地采用基于坐標(biāo)的ALE方法對(duì)他們的研究結(jié)果進(jìn)行二次分析。這種分析方法讓大多數(shù)研究中不典型的結(jié)果不會(huì)在本元分析結(jié)果中顯現(xiàn)出來(lái)，使得假陽(yáng)性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，為這些研究結(jié)果的推廣提供了重要依據(jù)，也為揭示PHN 可能的神經(jīng)機(jī)制，通過(guò)PHN 患者腦自發(fā)活動(dòng)的改變客觀評(píng)估PHN治療療效奠定了基礎(chǔ)。

3.7 本元分析結(jié)果的必然性和偶然性

本元分析結(jié)果的必然性在于：首先，本研究采取了較為嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格限制了納入的研究對(duì)象（根據(jù)國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PHN的患者）和研究?jī)?nèi)容（PHN 患者與HCs 在rs-fMRI 下腦自發(fā)活動(dòng)組間差異的全腦分析）以及腦功能分析方法（ALFF/fALFF 或ReHo），這盡可能地降低了來(lái)源于不同研究數(shù)據(jù)的異質(zhì)性。其次，本元分析共納入16 項(xiàng)研究（PHN 患者200 名，HCs 236 名），樣本量較大。最后，本研究采用了較為科學(xué)的分析方法，使用了GingerALE software Version 3.0.2 軟件最新的建議方法，cluster-level FWE 對(duì)ALE 地圖進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，降低了結(jié)果的偶然性。這些使得我們對(duì)本元分析的結(jié)果充滿信心。

本元分析結(jié)果的偶然性在于：ALE 元分析作為一種概率分布算法，報(bào)告的激活點(diǎn)坐標(biāo)越集中，那么滿足統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)閾值的概率就越大，較為一致的腦自發(fā)活動(dòng)改變區(qū)域就越容易被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)激活點(diǎn)數(shù)量過(guò)少時(shí)，就可能由于激活點(diǎn)太過(guò)分散，達(dá)不到統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)閾值，而漏掉潛在的腦自發(fā)活動(dòng)改變區(qū)域。這可能也是本研究在單獨(dú)使用ReHo 數(shù)據(jù)（共64 個(gè)激活點(diǎn)）進(jìn)行元分析時(shí)未能發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腦自發(fā)活動(dòng)差異腦區(qū)的原因之一。

3.8 局限性

本研究也有一定的局限性：（1）即使本研究采用了較為嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入元分析的研究之間仍然存在較大的異質(zhì)性，盡管ALE方法的應(yīng)用使得假陽(yáng)性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，但我們?nèi)孕枵曔@些異質(zhì)性對(duì)元分析結(jié)果帶來(lái)的影響；（2）本元分析中包含了具有不同統(tǒng)計(jì)閾值的研究，雖然本研究也考慮過(guò)控制這種可能的偏差，但本文認(rèn)為將這些具有一定假陽(yáng)性結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的研究包括在內(nèi)比完全忽略它們更加合適；（3）在本元分析納入的所有研究中，都缺乏與其他慢性疼痛患者進(jìn)行對(duì)比的陽(yáng)性對(duì)照組，因此，目前尚不清楚本元分析結(jié)果是否具有特異性，這種腦自發(fā)活動(dòng)改變特點(diǎn)是否僅適用于PHN患者。

4 結(jié)論

綜上所述，本文通過(guò)ALE 元分析的方法，基于目前已有rs-fMRI 全腦研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PHN 患者可能的腦自發(fā)活動(dòng)改變腦區(qū)為右側(cè)額葉、右側(cè)丘腦、左側(cè)殼核、右側(cè)楔葉、右側(cè)梭狀回及右側(cè)海馬旁回。然而，由于本元分析納入的研究中都缺乏其他慢性疼痛患者的陽(yáng)性對(duì)照組，這使得很難評(píng)估這些結(jié)果是否具有特異性，是否為PNH 患者的獨(dú)有特征。因此，還需要進(jìn)一步的神經(jīng)影像學(xué)研究來(lái)比較PHN 與其他慢性疼痛疾病對(duì)患者腦自發(fā)活動(dòng)的影響。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐曉雪設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；邱志強(qiáng)起草和撰寫稿件，獲取、分析本研究的數(shù)據(jù)；鐘向凱、楊麒民、石夕冉獲取、分析本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；徐曉雪獲得了國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目及四川省衛(wèi)生健康委員會(huì)科技項(xiàng)目的基金資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。