梁婧,喬林靜
(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 102618; 2. 保定市第一中醫(yī)醫(yī)院,河北 保定 071000)
在我國(guó)空氣污染日趨嚴(yán)重的形勢(shì)下,對(duì)PM2.5嚴(yán)重污染的一線城市進(jìn)行妊娠早期胚胎毒理研究,探討PM2.5與早期妊娠失敗的關(guān)系科學(xué)意義巨大。近年來全球范圍內(nèi)的生育力下降和生育年齡后延問題持續(xù)發(fā)酵,環(huán)境污染對(duì)人類生殖健康的危害日趨嚴(yán)重。環(huán)境污染物引起的生殖毒性中,自然流產(chǎn)這一結(jié)局較為常見且嚴(yán)重危害育齡期女性的身心健康。國(guó)際公認(rèn)的自然流產(chǎn)率是12% ~ 15%,近年來自然流產(chǎn)的發(fā)病率高于20%,且有逐年上升的趨勢(shì)[1]。PM2.5可誘導(dǎo)不良妊娠結(jié)局,如流產(chǎn)、低出生體重、早產(chǎn)、先兆子癇、出生缺陷等[2-5]。生殖領(lǐng)域一直面臨保護(hù)生育力藥物長(zhǎng)期匱乏的窘境,更是缺乏應(yīng)對(duì)環(huán)境污染,尤其是PM2.5引起的胚胎損傷的系統(tǒng)理論及有效干預(yù)藥物。對(duì)于早期流產(chǎn)類的疾病,西醫(yī)多用黃體酮等激素類藥物以及維生素E等保胎治療,但是患者接受程度不一,且缺乏對(duì)抗由環(huán)境污染物引起的生殖毒性的藥物,無法對(duì)各種流產(chǎn)進(jìn)行預(yù)防性治療,達(dá)不到“未病先防,已病防變”的效果,只能是維生素類及礦物質(zhì)類藥物的補(bǔ)充,對(duì)生育能力的提高沒有明顯的效果。中醫(yī)藥在預(yù)防早期胚胎損傷、防治各類流產(chǎn)、保護(hù)生育力等方面有一定優(yōu)勢(shì),但尚缺乏對(duì)外邪(PM2.5)導(dǎo)致早孕期不良妊娠結(jié)局的中醫(yī)關(guān)鍵性病機(jī)理論的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)和確切表述,不利于生殖毒性的中醫(yī)藥防治。本文首次提出關(guān)于“培土生金”法在外源性環(huán)境污染物暴露途徑中的干預(yù)假說,開辟了防治可吸入大氣顆粒物生殖毒性的新思路。
各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的環(huán)境污染物構(gòu)成成分各不相同,中國(guó)的空氣污染問題直接與本國(guó)工業(yè)化和城市化進(jìn)度密切相關(guān),影響城市空氣的主要污染物是顆粒物質(zhì)(particulate matter,PM)。PM中包括直徑小于10 μm的PM10,以及直徑小于或等于2.5 μm的顆粒物PM2.5,其中PM2.5具有粒徑小、表面積大、活性強(qiáng)和易攜帶有毒有害物質(zhì)等特點(diǎn),且其在大氣中可持久停留,甚至遠(yuǎn)距離輸送,從而嚴(yán)重影響大氣環(huán)境質(zhì)量和人體健康[6]。而PM2.5對(duì)生殖健康和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育影響的研究近10年才開始出現(xiàn)。胎兒的發(fā)育,不僅受遺傳等內(nèi)因控制,而且受外因環(huán)境的影響。由于胚胎和胎兒對(duì)污染物更加敏感,宮內(nèi)暴露于污染物可導(dǎo)致諸如低出生體重、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)和出生缺陷等在內(nèi)的不良妊娠結(jié)局。空氣中的PM2.5濃度每增加10 μg/m3,低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.05 倍[7],早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則增加1.06 倍[8]。孕期PM2.5暴露水平每增加4 μg/m3,孕婦發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加15%[9]。此外,有研究顯示,永存動(dòng)脈干、異位肺靜脈反流、主動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈弓中斷和致死性的先天性心臟發(fā)育畸形均與孕早期PM2.5高暴露關(guān)系密切[10]。美國(guó)一項(xiàng)納入19 309 名女性的前瞻性隊(duì)列研究顯示,PM與自然流產(chǎn)發(fā)生率呈正相關(guān),暴露于PM2.5(2.0 μg/m3)導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生率較正常女性高出1.10倍[11]。PM2.5導(dǎo)致的各種不良妊娠結(jié)局,引發(fā)生育力降低,已然成為影響各國(guó)人口質(zhì)量的重大公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題,成為世界范圍內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)專家研究的熱點(diǎn)問題。
PM2.5由多種化學(xué)成分或物質(zhì)混雜而成,主要成分(按質(zhì)量占比)具體包括:SO4-2、NO-3、NH+4、海鹽、礦物粉塵、有機(jī)化合物、黑碳或元素碳[12]。其基本物化屬性是存在于外界自然環(huán)境中能使人致病的物質(zhì),應(yīng)歸屬于中醫(yī)致病因素外邪的范疇。PM2.5在古籍中有關(guān)“霧”和“霾”的相關(guān)記載中有跡可循。對(duì)“霾”的描述最早可追溯于殷商時(shí)期甲骨卜辭中對(duì)天氣的描述,“貞:茲雨隹霾?貞:茲雨不隹霾?明言有雨,何得有霾?”那么古代中“霾”到底指什么樣的天氣呢?如《爾雅·釋天》中云:“風(fēng)而雨土為霾”“地氣發(fā)天不應(yīng)曰霧”?!墩f文解字》中記載:“霧,地氣發(fā),天不應(yīng);霾,風(fēng)雨土也?!庇秩纭对姟ぺL(fēng)·終風(fēng)》云:“終風(fēng)且霾”;《毛傳》曰:“霾,雨土也”。雨在此做動(dòng)詞,霾即可釋為大風(fēng)吹起的塵土像下雨一樣落下來。由此根據(jù)古籍里形象的描述,雖有“霧霾”之統(tǒng)稱,卻將PM2.5歸屬于霾的范疇更為貼切。
PM2.5是以霾的形式存在于自然界的致病物質(zhì),有類似“六淫”的致病共性。
①PM2.5致病多與季節(jié)氣候,居處環(huán)境有關(guān)。如春秋氣候干燥,少雨季節(jié)地面容易出現(xiàn)粉塵、揚(yáng)沙;北方冬季寒冷,采暖季煤炭燃燒排放至空氣中的懸浮顆粒物均可形成霧霾,均可導(dǎo)致空氣中PM2.5含量超標(biāo)。
②PM2.5既可單獨(dú)侵襲人體而致病,又可兩種以上同時(shí)侵犯人體而致病。深秋干燥,PM2.5可合燥邪侵襲人體,燥邪犯肺,灼傷津液;冬季寒冷,PM2.5可合寒邪入侵人體,寒邪襲肺,閉阻氣機(jī)。
③在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中PM2.5與其他致病條件可以互相影響,而且可以在一定的條件下相關(guān)轉(zhuǎn)化,如PM2.5夾雜寒邪入里化熱。
④PM2.5為病,其受邪途徑多為兩個(gè)方面,一為侵犯肌表,二是自口鼻而入,或兩者同時(shí)受邪,具備類似于“外感六淫”的特性。PM2.5具有較高的表面積/質(zhì)量比,進(jìn)而有利于有毒化學(xué)成分的吸附,并可以滲透深達(dá)肺部;或附著于物體顆粒物的形式,可附著于土壤或田間作物上或散落于水源中,可被人們直接或間接攝取,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性。
廣義的六淫致病包括細(xì)菌、病毒在內(nèi)的微生物以及物理化學(xué)等多種致病因素作用于機(jī)體所引起的病理反應(yīng),而PM2.5可吸附多種細(xì)菌、病毒等病原物侵襲人體導(dǎo)致疾病[13-14],亦是其屬于廣義六淫致病的顯著特征。
PM2.5的特性及致病特點(diǎn)如下:
①其為陰邪?!毒霸廊珪罚?5]中記載:“陽氣勝則溫暖光明,而萬類咸亨,非清和乎?陰氣勝則風(fēng)霾晦暝,而升沉閉塞,非不清和乎?且春夏萬物之盛,非陽盛之化乎?”霾為陰氣盛的表現(xiàn),故其性屬陰,易阻遏氣機(jī),損傷陽氣。PM2.5侵入人體,在臟腑經(jīng)絡(luò)間徘徊滯留,最易阻遏氣機(jī),從而使氣機(jī)失調(diào),升降失常,經(jīng)絡(luò)壅滯不通。
②其性輕揚(yáng)。PM2.5其性輕揚(yáng),可懸浮于空中或附著在物體表面,極易通過口鼻而入,首先犯肺,隨周身血液循行并布散于體內(nèi)各個(gè)臟器,伏于四肢百骸,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性效應(yīng)。
③其性黏滯。霧霾是懸浮在氣體介質(zhì)中的固態(tài)或液態(tài)顆粒所組成的氣態(tài)分散系統(tǒng),多數(shù)情況下以氣溶膠的形式存在。霧霾之邪本為霧露(液體)兼夾污濁(固態(tài)顆粒物)而成,性似濕邪,黏膩停滯,故易困阻氣機(jī),清竅郁閉失養(yǎng),導(dǎo)致頭暈、頭痛、鼻塞、流涕等癥狀;PM2.5具有較高的表面積/質(zhì)量比以吸附有毒化學(xué)成分,且PM2.5穿過呼吸道屏障,進(jìn)入血液循環(huán),產(chǎn)生蓄積效應(yīng),難以被機(jī)體排出,表現(xiàn)為病多纏綿難愈,病程較長(zhǎng)或反復(fù)發(fā)作,這一特性也是其性黏滯的表現(xiàn)。此外,PM2.5易兼夾濕邪,易犯脾胃,導(dǎo)致脾胃功能失司,癥見嘔惡、腹脹、便溏、肢困無力及肥胖等,也是“子病及母”的臨床表現(xiàn)。
綜合而言,PM2.5與六淫邪氣中的濕邪致病特點(diǎn)最為接近。
歷代醫(yī)家認(rèn)為胎漏、胎動(dòng)不安(先兆流產(chǎn))、墮胎、小產(chǎn)(早期流產(chǎn)、晚期流產(chǎn))和滑胎(習(xí)慣性流產(chǎn))等疾病的發(fā)病機(jī)理主要是母體腎氣不固、沖任損傷、胎結(jié)不實(shí)、胎元不健,進(jìn)而導(dǎo)致胚胎、胎兒自然隕墮離宮而下。中醫(yī)學(xué)用“胎元”實(shí)現(xiàn)了對(duì)母體與胎兒間微妙關(guān)系的高度概括。胎氣、胎兒以及胎盤是胎元的構(gòu)成成分。《簡(jiǎn)明中醫(yī)詞典》解釋胎氣為“胎兒在母體內(nèi)所受的精氣”。胎氣、胎兒、胎盤三者中任何一環(huán)節(jié)出現(xiàn)紕漏,均可發(fā)生胎漏、胎動(dòng)不安,若病情發(fā)展可成為墮胎、小產(chǎn)或滑胎。正如《傅青主女科》[16]中所云:“胞脈系于腎,腎以載胎”。腎虛胎元不固誠(chéng)然是胎漏、胎動(dòng)不安的基本病機(jī),但臨床中常見早孕期女性頭暈、乏力、嘔惡、食欲不振及厭食油膩等脾虛表現(xiàn),且多持續(xù)至妊娠12 周方止,持續(xù)6周左右,而這6周又剛好是胎漏、胎動(dòng)不安的高發(fā)期,故妊娠早期的胎漏、胎動(dòng)不安與脾虛的關(guān)系更為密切。《四圣心源》[17]云:“胎妊者,土氣所長(zhǎng)養(yǎng)也……氣血之根,總原于土。土者,所以滋生氣血,培養(yǎng)胎妊之本也……土衰而四維失灌,藏氣不厚,則木不能生,生氣不厚,則火不能長(zhǎng)……木火衰乃傷墮于初結(jié)之月,而土則四象之中氣也,故養(yǎng)胎之要,首在培土?!泵鞔_指出脾虛是早期胎元傷墮的首要病機(jī)。脾為后天之本,氣血化生之源,脾氣健運(yùn),氣血充盛,則胎元得養(yǎng);若脾氣虛弱、氣血虧損,胎元失養(yǎng)而致胎漏、胎動(dòng)不安,甚至屢孕屢墮而成滑胎。
由于肺位最高,故有“華蓋”之稱。具有主氣、司呼吸,主宣發(fā)肅降,通調(diào)水道,朝百脈、主治節(jié)的生理功能。因肺葉嬌嫩,不耐寒熱,易被邪侵,故又稱“嬌臟”。葉天士在《溫?zé)嵴摗罚?8]之三時(shí)伏氣外感篇的概論中提到:“大凡吸入之邪,首先犯肺,發(fā)熱咳喘。口鼻均入之邪,先上繼中,咳喘必兼嘔逆、瞋脹,雖因外邪,亦是表中之里?!笨梢奝M2.5通過口鼻入肺,損傷肺臟,導(dǎo)致肺的基本生理功能失常,且最終“子病及母”,出現(xiàn)嘔逆、?脹等脾胃失和的癥狀。在PM2.5妊娠期胎元損傷的過程中,也離不開邪正盛衰這一基本病機(jī)變化?!端貑枴ねㄔu(píng)虛實(shí)論》說:“邪氣盛則實(shí),精氣奪則虛。”霧露兼夾PM2.5等固態(tài)顆粒物形成的霧霾之邪,其性黏滯,易阻遏氣機(jī),壅塞氣道,則肺宣發(fā)肅降等生理功能失常,肺失于宣散,則不能通過肺的氣化作用,排出濁氣,即可出現(xiàn)胸悶,憋氣,呼吸不暢,咳嗽喘息,以及鼻塞、流涕、噴嚏和無汗等病理反應(yīng);肺氣失于肅降,則無法肅清肺和呼吸道內(nèi)的異物,無法保持呼吸道的清潔,即可出現(xiàn)呼吸短促或淺表,咳痰、咯血等病理現(xiàn)象。此外,PM2.5中的海鹽、礦物粉塵、有機(jī)化合物、黑碳或元素碳等固體顆粒物皆屬金石之類有形實(shí)邪,亦具有剛韌的特質(zhì),而肺為清虛之臟,輕清肅靜,不容纖芥,不耐邪氣之侵,更不耐金石所傷。肺臟長(zhǎng)期受到外邪侵襲,日久化火、生毒,耗傷肺陰,導(dǎo)致肺氣虛損,衛(wèi)外功能失司,PM2.5長(zhǎng)伏體內(nèi),難以被機(jī)體排出,產(chǎn)生持續(xù)的毒性蓄積效應(yīng),進(jìn)入疾病纏綿難愈、病程較長(zhǎng)或反復(fù)發(fā)作的正虛邪戀階段。
反觀PM2.5經(jīng)呼吸系統(tǒng)的主要暴露途徑,顆粒物沉積于肺,最后可經(jīng)氣血屏障進(jìn)入血液循環(huán)從而到達(dá)其他組織器官產(chǎn)生毒性,符合中醫(yī)學(xué)理論中“肺為嬌臟,上先受邪”“肺金受損”的病理特性;中醫(yī)五行相生理論:“土生金,土為金之母”“虛則補(bǔ)其母”,即肺氣不足,責(zé)之脾虛無以滋肺,用補(bǔ)脾虛的方法及藥物治療,借以調(diào)補(bǔ)中周,充實(shí)后天,于是中氣足,氣血旺,從而使肺氣受益,故“培土生金法”應(yīng)運(yùn)而生。那么我們?cè)囅?,在PM2.5肆虐的當(dāng)下,女性肺金受損,子盜母氣,或本身其先天不足,后天失養(yǎng),脾土之生長(zhǎng)之氣薄,則胎不發(fā)育,導(dǎo)致早孕期胚胎損失及丟失,可能是由外邪(PM2.5)導(dǎo)致早孕期不良妊娠結(jié)局的中醫(yī)病機(jī)理論。具體見圖1。
圖1 早孕期不良妊娠結(jié)局的中醫(yī)病機(jī)理論
歷代醫(yī)家素來重視妊娠相關(guān)疾病的研究,清代著名醫(yī)家黃元御在《四圣心源》[17]胎妊解中對(duì)妊娠病于補(bǔ)脾做了最完整的論述:“胎妊者,土氣所長(zhǎng)養(yǎng)也。兩精相轉(zhuǎn),二氣秒凝,清升濁降,陰陽肇基。血以濡之,化其神魂,氣以煦之,化其精魄。氣統(tǒng)于肺,血藏于肝,而氣血之根,總原于土。土者,所以滋生氣血,培養(yǎng)胎妊之本也。木火以生長(zhǎng)之,金水以收成之,土氣充周,四維寄旺,涵養(yǎng)而變化,五氣皆足,十月而生矣。土衰而四維失灌,藏氣不厚,則木不能生,生氣不厚,則火不能長(zhǎng),長(zhǎng)氣不厚,則金不能收,收氣不厚,則水不能成。生長(zhǎng)之氣薄,則胎不發(fā)育,收成之氣薄,斯胎不堅(jiān)完。木火衰乃傷墮于初結(jié)之月,金水弱乃隕落于將成之時(shí)。血生于木火,氣化于金水,而土則四象之中氣也,故養(yǎng)胎之要,首在培土。”《傅青主女科》[16]中強(qiáng)調(diào)“補(bǔ)脾”的重要性,認(rèn)為“培土安胎”在妊娠相關(guān)疾病的治療中甚為重要,“脾腎虧則帶脈急,胞胎所以有下墜之狀也……何以補(bǔ)脾?補(bǔ)腎而不補(bǔ)脾,則腎之精何以遽生,是補(bǔ)后天之脾,正所以補(bǔ)先天之腎也”。
現(xiàn)代醫(yī)家尤昭玲[19]認(rèn)為,子宮內(nèi)膜具有類似與土的特性——即生化、承載、收納,受精卵只有在子宮內(nèi)膜的“攝取、容納、承載、滋養(yǎng)”等功能協(xié)助下,才可能進(jìn)一步發(fā)育為胚胎,成長(zhǎng)為胎兒,以致足月生產(chǎn)。因此,助膜攝胎、納胎、載胎要從健脾著手。脾旺則氣血生化有源,載胎之胞宮方可氣充血旺,攝納及承載胚胎的能力正常,利于受精卵著床與胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育。氣以載胎,血以養(yǎng)胎,氣虛不攝,血虛失養(yǎng),受精卵則無以立錐之地;即便幸而著床,氣不能化,血不能養(yǎng),則胎不能安,以致胎漏、早早孕流產(chǎn)甚至忽略性流產(chǎn)發(fā)生。張文榮[20]是較早將培土生金法應(yīng)用于治療胎漏以安胎的醫(yī)者,她認(rèn)為肺脾不足,氣血兩虛,氣不攝血,胎失所養(yǎng)是該病的病機(jī)。藥用黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、扁豆、炙甘草為主,甘溫益氣,健脾益胃,助生化之源,滋生肺氣,臨床收效顯著。
孕后胎兒居于母胞之中,賴母體氣血而生發(fā),胎兒主要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來源是母體的血液,血液充盈,經(jīng)血不泄,聚于沖任胞宮,以行養(yǎng)胎之用。胎安尚需氣固攝,才能載胎。氣為血之帥,氣旺則血充,氣虛則血少,血賴氣之推動(dòng)、溫煦和氣化而周流運(yùn)行于全身,匯聚沖任胞宮。胎兒在母腹中定植并生長(zhǎng)發(fā)育,一方面母體氣血需充盛,另一方面氣血需和調(diào)。母體氣血充盛、和調(diào)與脾肺密切相關(guān)。脾為后天之本,氣血生化之源。脾主運(yùn)化,主中氣,其氣主升,具有統(tǒng)攝血液,固攝子宮之權(quán)。脾氣健運(yùn),血循常道,血旺則胎安。即脾可載胎、養(yǎng)胎,脾土旺盛,是保證母體氣血充足的根本。王孟英認(rèn)為“萬物之所以為生者,必由氣。氣者金也,乃知金者受氣居先,所以金為氣母。”肺主一身之氣,氣的生成與肺密切相關(guān),肺吸入之自然界的清氣是維持生命活動(dòng)不可少的物質(zhì)基礎(chǔ),是氣的重要成分之一;肺主治節(jié),治理調(diào)節(jié)全身氣機(jī)正常的升降出入,推動(dòng)和調(diào)節(jié)血液的運(yùn)行,使氣順血和,發(fā)揮血養(yǎng)氣載的作用。
培土生金法,即補(bǔ)脾益肺,培土生金法治療妊娠期疾病,諸如胎漏、胎動(dòng)不安,偏重氣血虛弱,以氣虛為主的癥候類型。氣虛則胎失所系,血失所統(tǒng),血虧則胎失所養(yǎng),胎元不固而致胎漏、胎動(dòng)不安。脾為氣血生化之源,所以補(bǔ)益氣血要健脾,脾旺則氣血化生有源。補(bǔ)肺,使氣之主生機(jī)旺盛,氣旺則血有所統(tǒng),胎有所載,漏下止而胎自安。補(bǔ)益脾肺還可達(dá)到補(bǔ)氣生血之目的。血以養(yǎng)胎,既需血液充足,還要賴于血液的正常運(yùn)行,補(bǔ)益肺氣,治節(jié)正常,肺氣通暢,氣機(jī)調(diào)達(dá),血液才能貫心脈而周流,血經(jīng)胞脈下聚而養(yǎng)胎,胎得血養(yǎng)而安。補(bǔ)肺,重在補(bǔ)氣,使治節(jié)強(qiáng)健,方可調(diào)節(jié)氣血的運(yùn)行。正如清代名醫(yī)傅山所言:“蓋脾統(tǒng)血,肺主氣,胎非血不蔭,非氣不生,脾健則血旺而蔭胎,肺清則氣旺而生子?!笨梢?,此類疾病在治療中切不可忽視“補(bǔ)脾”的重要性,早期胚胎的損傷與丟失與脾虛關(guān)系極為密切,強(qiáng)調(diào)“預(yù)培其損”,即為“養(yǎng)胎之要,首在培土”,孕前或孕期即宜調(diào)理用藥,孕后亦應(yīng)積極保胎治療。
隨著全球生育力下降和生育年齡后延問題的持續(xù)壓力,環(huán)境污染對(duì)人類生殖健康的危害日益凸顯。使“防治環(huán)境污染物的胚胎毒性、開發(fā)環(huán)境污染防護(hù)劑、保護(hù)生育力”等問題迫在眉睫,已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)專家研究的熱點(diǎn)問題。依據(jù)中醫(yī)五行生克理論及“培土安胎”的妊娠期疾病治療大法相結(jié)合,以中醫(yī)“治未病”及“預(yù)培其損”的學(xué)術(shù)思想,可以將“培土生金”法作為對(duì)抗環(huán)境污染物引起的生殖毒性藥物開發(fā)的主體思想,為開發(fā)天然藥物以實(shí)現(xiàn)優(yōu)生、保護(hù)胚胎健康發(fā)育提供強(qiáng)有力的中醫(yī)理論支持,實(shí)現(xiàn)優(yōu)生和保護(hù)胚胎健康的目標(biāo)。對(duì)后續(xù)在此理論指導(dǎo)下,篩選并闡明中藥或中藥復(fù)方成分抗PM2.5環(huán)境污染物生殖毒性機(jī)制,為今后改善人居環(huán)境空氣質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)更廣泛的優(yōu)生優(yōu)育提供科學(xué)基礎(chǔ),為減少環(huán)境對(duì)優(yōu)生優(yōu)育的不良影響提供理論支持,為開發(fā)新型環(huán)境污染防護(hù)劑打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。