血清GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值在2型糖尿病合并代謝綜合征患者中的意義*

李 晶,葛旭輝

1.西電集團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西西安 710000;2.陜西省咸陽市婦幼保健院綜合病區(qū),陜西咸陽 712000

2型糖尿病(T2DM)是常見的以血糖升高、胰島素相對缺乏、胰島素抵抗為主要病理特征的慢性代謝性疾病,且該病具有病程周期長、終身患病、治療難度大等特點(diǎn),嚴(yán)重影響患者生命健康狀態(tài)[1]。T2DM患者由于長期高血糖狀態(tài)引起的機(jī)體內(nèi)分泌功能紊亂,會導(dǎo)致患者出現(xiàn)如肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥以及動脈粥樣硬化等并發(fā)癥[2]。臨床上通常將人體出現(xiàn)蛋白質(zhì)、脂肪、糖類等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài),以及表現(xiàn)出的肥胖、高血脂、高血壓等臨床綜合征稱為代謝綜合征(MS)[3]。既往研究表明,大部分T2DM患者在患病期間均伴有不同程度的MS癥狀,MS的發(fā)生也會加重T2DM病情程度,同時(shí)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。血清標(biāo)志物具有采集簡便、可反映疾病變化趨勢的優(yōu)勢,尋找與T2DM合并MS發(fā)生相關(guān)聯(lián)的血清標(biāo)志物有助于揭示T2DM患者伴發(fā)MS的機(jī)制[5]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)分布于肝、膽、胰腺等組織中,與機(jī)體的多種代謝功能紊亂狀態(tài)密切相關(guān)[6]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白 5(SFRP-5)是一種具有抗炎作用的脂肪因子,能夠通過對炎癥反應(yīng)的抑制而參與T2DM病情的進(jìn)展過程[7]。胎球蛋白A/脂聯(lián)素(AHSG/APN)比值是反映機(jī)體糖代謝紊亂的重要指標(biāo),AHSG升高預(yù)示著患者胰島素抵抗嚴(yán)重,APN降低預(yù)示機(jī)體對胰島素敏感性降低,并可能與T2DM病情進(jìn)展有關(guān)[8]。鑒于此,本研究以T2DM患者為對象,通過檢測患者的血清GGT、SFRP-5水平及計(jì)算AHSG/APN比值,探討GGT、SFRP-5水平及AHSG/APN比值在T2DM合并MS患者中的意義,以期為MS的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年6月至2022年6月西電集團(tuán)醫(yī)院收治的120例T2DM患者為研究對象。120例患者中男54例、女66例,年齡18～75歲、平均(58.37±11.08)歲,有吸煙史21例,有飲酒史39例。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者確診為T2DM,符合《國家基層糖尿病防治管理指南(2018)》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2) 年齡≥18歲;(3)患者均接受規(guī)范的治療;(4)患者入院后完善各項(xiàng)指標(biāo)的檢查且檢測指標(biāo)數(shù)據(jù)完整、無缺項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)同時(shí)伴有其他種類的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;(2)非糖尿病因素導(dǎo)致的MS;(3)合并全身炎癥性感染;(4)存在嚴(yán)重心、肝、腎功能疾病;(5)患自身免疫性疾病或其他內(nèi)分泌疾病,如 1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠期糖尿病等;(6)未完成整個(gè)研究過程、中途自愿退出。本研究方案經(jīng)西電集團(tuán)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審查批準(zhǔn)。所有患者對本研究內(nèi)容均知情同意。

1.2方法 (1)患者于入院后次日采集空腹肘靜脈血3 mL,以M16RS型臺式多用途高速離心機(jī)(上海邁皋科學(xué)儀器有限公司)對標(biāo)本進(jìn)行離心,轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑8 cm、離心時(shí)間15 min。以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測GGT、SFRP-5、AHSG、APN水平,檢測儀器為DR-200Bn型多功能酶標(biāo)儀(無錫華衛(wèi)德朗儀器有限公司),并計(jì)算AHSG/APN比值。(2)體質(zhì)量指數(shù)(BMI):先測量患者的身高、體質(zhì)量,再計(jì)算BMI。腰圍(WC)檢測:使患者身體直立,兩臂自然下垂,不要收腹,卷尺沿肚臍上緣和肋骨以下的部位繞1圈。腰臀比(WHR)檢測:使患者身體直立,卷尺向下移動到臀部最寬的地方,計(jì)算WHR=WC/臀圍。糖脂代謝指標(biāo)檢測:采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FBG)、餐后 2 h血糖(2 hPBG),試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司,具體嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作;采用日本日立公司HITACHI7170型全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平;并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)[HOMA-IR,HOMA-IR=FBG×空腹胰島素(FINS)/22.5]、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β,HOMA-β=20×FINS/FBG-3.5)。(3)根據(jù)患者是否合并MS將患者分為MS組和非MS組。MS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征全球共識定義》[10]。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 T2DM患者合并MS 68例(MS組),T2DM患者未合并MS 52例(非MS組)。兩組患者的性別、年齡及有吸煙史、飲酒史、高血壓病史、冠心病史的比例比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),MS組血清SFRP-5、HDL-C水平低于非MS組(P<0.05),MS組BMI、WC、WHR均大于非MS組(P<0.05),AHSG/APN比值、HOMA-IR、HOMA-β及FBG、2 hPBG、GGT、TC、TG、LDL-C水平均高于非MS組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 [n(%)或

2.2T2DM合并MS患者GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值與肥胖體表測量指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)和胰島素抵抗指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示:SFRP-5水平與BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與HDL-C水平呈正相關(guān)(P<0.05);GGT、AHSG/APN比值與BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C水平呈正相關(guān)(P<0.05),與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 T2DM合并MS患者GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值與肥胖體表測量指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)和胰島素抵抗指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3T2DM合并MS發(fā)病的多因素分析 以是否合并MS為因變量(合并MS=1,未合并MS=0),以表1中P<0.05的各指標(biāo)為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析(逐步后退法,α進(jìn)=0.05,α退=0.10)。經(jīng)過校正BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C、HDL-C等因素后,僅GGT≥58.66 U/L、AHSG/APN比值≥40.55%是T2DM合并MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),SFRP-5≥90.28 ng/L為T2DM合并MS的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表3 T2DM合并MS發(fā)病影響因素的Logistic回歸篩選結(jié)果

2.4GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值對T2DM合并MS發(fā)病的預(yù)測價(jià)值 以非MS組為陰性標(biāo)本,繪制ROC曲線,分析GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值對T2DM合并MS發(fā)病的預(yù)測價(jià)值。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí),以前述Logistic回歸結(jié)果,建立風(fēng)險(xiǎn)評估/預(yù)測模型:Logit(P/1-P)=-0.049 +0.075×XGGT-0.066×XSFRP-5+0.098×XAHSG/APN比值,為聯(lián)合應(yīng)用的虛擬概率量指標(biāo)。結(jié)果顯示:GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值單項(xiàng)及3項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測T2DM合并MS發(fā)病的AUC分別為0.724(95%CI:0.519～0.926)、0.770(95%CI:0.595～0.932)、0.731(95%CI:0.513～0.947)、0.893(95%CI:0.797～0.955),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測效能高于單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測的效能。見表4和圖1。

圖1 GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值單項(xiàng)及3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測T2DM合并MS發(fā)病的ROC曲線

表4 GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值單項(xiàng)及3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對T2DM合并MS發(fā)病的預(yù)測效能

3 討 論

T2DM患者長期患病期間由于血糖水平的持續(xù)升高對機(jī)體各組織器官均有嚴(yán)重的負(fù)面影響,易導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生[2]。MS是T2DM病情進(jìn)展過程中常見的一種并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為肥胖、糖脂代謝異常、高血壓、高脂血癥等病理狀態(tài),MS的發(fā)生進(jìn)一步加重T2DM患者的病情程度,且增加患者心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),是T2DM患者致死的主要誘因[11]。然而目前關(guān)于T2DM如何導(dǎo)致MS發(fā)生的具體機(jī)制尚未有深入、細(xì)致的研究,以及何種物質(zhì)參與到T2DM合并MS發(fā)生過程也是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示,MS組SFRP-5水平低于非MS組,GGT水平及AHSG/APN比值高于非MS組,這與柳傳威等[12]的研究結(jié)論基本一致,表明在T2DM合并MS患者中血清GGT、SFRP-5水平及AHSG/APN比值異常,初步推斷GGT、SFRP-5水平及AHSG/APN比值的異?？赡苁荰2DM并發(fā)MS的重要誘因。SFRP-5屬于分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族的成員,在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗原呈遞、抑制炎癥反應(yīng)等方面有重要作用[13]。相關(guān)報(bào)道顯示SFRP-5可競爭性結(jié)合 Wnt5a蛋白水平,進(jìn)而可抑制Wnt信號通路的作用,同時(shí)抑制關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞分泌,激活機(jī)體中脂肪組織的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,通過抑制炎癥反應(yīng)參與了糖尿病的發(fā)展過程[7,14]。GGT是一種多肽類的轉(zhuǎn)移酶,在機(jī)體的腎、肝、胰腺等臟器中廣泛分布,臨床發(fā)現(xiàn)GGT參與機(jī)體的多種代謝紊亂過程,主要原因是GGT作為一種常見的氧化應(yīng)激指標(biāo),當(dāng)機(jī)體的GGT水平升高時(shí)能夠參與抗氧化劑谷胱甘肽的分解代謝過程,促進(jìn)谷胱甘肽的分解,使得機(jī)體抗氧化能力下降,導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種細(xì)胞的損傷,破壞機(jī)體正常的胰島細(xì)胞功能,促進(jìn)T2DM病情的進(jìn)展,并誘導(dǎo)MS的發(fā)生[15]。另外,GGT的高表達(dá)還可誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致患者的肝臟、肌肉、脂肪組織以及胰島素信號通路受到損傷,致使患者出現(xiàn)糖脂代謝紊亂[16]。AHSG/APN比值是反映患者糖代謝功能紊亂的重要指標(biāo)。AHSG是肝臟和骨骼肌組織中胰島素受體酪氨酸激酶的內(nèi)源性抑制劑,其高表達(dá)可導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗、糖脂代謝調(diào)節(jié)紊亂及炎癥反應(yīng)增強(qiáng);APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白,具有增強(qiáng)胰島素敏感性,穩(wěn)定糖脂代謝、抗炎及抗動脈粥樣硬化等效應(yīng)[17-18]。當(dāng)AHSG/APN比值升高時(shí)預(yù)示著患者的AHSG水平升高,APN水平降低,表明T2DM患者機(jī)體糖代謝平衡狀態(tài)被打破,此時(shí)患者的胰島素抵抗程度嚴(yán)重,而對胰島素增敏作用則處于劣勢,且不能發(fā)揮穩(wěn)定糖脂代謝和抗炎抗動脈粥樣硬化的作用,進(jìn)而促進(jìn)了T2DM病情的進(jìn)展[8]。

本研究結(jié)果顯示,MS組BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C高于非MS組,HDL-C低于非MS組,進(jìn)一步反映了T2DM合并MS患者存在著普遍的肥胖、糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗現(xiàn)象,其中肥胖是T2DM合并MS患者最直觀的表現(xiàn),患者的BMI、WC、WHR顯著增加,體型外觀顯著改變[19]。同時(shí),T2DM合并MS患者的中心性肥胖還會導(dǎo)致糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗的發(fā)生,脂肪細(xì)胞的肥大與增生,使得組織細(xì)胞胰島素受體數(shù)目減少以及活性下降,影響患者的糖代謝過程,出現(xiàn)糖代謝紊亂和胰島素抵抗[20]。受到胰高血糖素的影響,脂肪酸β氧化過程受到抑制,使得機(jī)體的TG、TC水平升高,出現(xiàn)脂代謝紊亂,說明T2DM合并MS的患者主要以體型肥胖、糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗為主要病理特征[19-21]。進(jìn)一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示,T2DM合并MS患者的SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值與患者的肥胖體表指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)和胰島素抵抗各項(xiàng)具體指標(biāo)存在正相關(guān)或負(fù)相關(guān),而肥胖、糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗是T2DM合并MS患者的典型臨床表征,進(jìn)一步證實(shí)SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值與T2DM合并MS的發(fā)生密切相關(guān),SFRP-5缺乏及GGT、AHSG/APN比值升高促進(jìn)了T2DM合并MS的發(fā)生[8,22-23]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,GGT≥58.66 U/L、AHSG/APN比值≥40.55%是T2DM合并MS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SFRP-5≥90.28 ng/L是T2DM合并MS發(fā)病的保護(hù)因素,進(jìn)一步證實(shí)了SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值與T2DM合并MS發(fā)生密切相關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值單項(xiàng)及3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用對T2DM合并MS發(fā)病有較好的預(yù)測價(jià)值,AUC分別為0.724(95%CI:0.519～0.926)、0.770(95%CI:0.595～0.932)、0.731(95%CI:0.513～0.947)、0.893(95%CI:0.797～0.955)。

綜上所述,在T2DM合并MS患者中血清SFRP-5水平降低,GGT水平及AHSG/APN比值升高,且SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值與T2DM合并MS患者的肥胖體表測量指標(biāo)、糖脂代謝和胰島素抵抗密切相關(guān)。