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Sci China Life Sci | PIWI-Ins: 一種新發(fā)現(xiàn)的對長piRNAs錨定和男性生育力至關重要的調控元件

小型非編碼RNAs (包括siRNAs、miRNAs和piRNAs)在多種細胞和生物學過程中發(fā)揮重要作用。在作用方式上，這些小型非編碼RNA分別結合于不同的Argonaute家族蛋白，其中miRNAs和siRNAs結合于AGO亞家族蛋白而piRNAs則通過與主要表達于生殖細胞的PIWI亞家族蛋白形成復合體進一步發(fā)揮調節(jié)功能。相對于siRNAs和miRNAs，piRNAs長度更長且序列3′端具有2′--甲基化修飾。然而，有關piRNAs進化為更長序列的重要意義以及PIWI亞家族蛋白如何通過錨定不同長度piRNAs調節(jié)翻譯激活或抑制的機制仍有待探究。2023年6月15日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心劉默芳研究團隊在雜志上發(fā)表了題為“The PIWI-specific Insertion Module Helps Load Longer piRNAs for Translational Activation Essential for Male Fertility”的研究論文(doi: 10.1007/s11427- 023-2390-5)。該研究通過AGO亞家族蛋白與PIWI亞家族蛋白的序列比對，發(fā)現(xiàn)了一個PIWI蛋白序列中的特異性插入模塊(PIWI-specific insertion，PIWI- Ins)，該模塊在精子發(fā)生過程中可誘導MIWI (鼠PIWIL1)蛋白結合相對較長的piRNAs，并且通過促進MIWI/eIF3f/HuR復合體的組裝實現(xiàn)翻譯激活。更重要的是，該研究團隊還在男性不育的人群隊列中鑒定了(人)基因上位于PIWI-Ins區(qū)的致病變異c.1108C>T (p.R370W)，通過基因編輯的小鼠模型進一步證實這一變異造成的PIWI-Ins區(qū)缺陷改變了MIWI蛋白結合長piRNAs的特性并且導致小鼠出現(xiàn)精子發(fā)生的異常和雄性不育。該研究首次揭示PIWI蛋白序列中PIWI-Ins插入元件選擇結合的長piRNAs對于精子發(fā)生過程蛋白編碼基因翻譯激活的重要性，加深了對PIWI-Ins錨定的長piRNAs在介導MIWI/piRNAs靶向能力中重要作用的認識，同時也為臨床上男性不育的診斷和治療提供了重要的理論指導?！鐾扑]人：劉春雨，張鋒

Nature | 中國人泛基因組參考圖譜

人類基因組學研究范式正在從單一參考序列向泛基組模式轉變，但在當前的泛基組中亞洲人群的代表性明顯不足。2023年6月14日，復旦大學、西安交通大學、中國醫(yī)學科學院等26家單位聯(lián)合發(fā)布了中國人群泛基因組聯(lián)盟(CPC)一期研究進展，相關成果以“基于36個族群的中國人泛基因組參考圖譜”為題發(fā)表于(doi:10.1038/s41586-023- 06173-7)。這項研究初步構建了我國人群的泛基因組參考圖譜，發(fā)現(xiàn)了在人類通用參考基因組上缺失的約1.9億個堿基對的參考序列；新鑒定了約580萬個點突變或小變異以及3.4萬個結構變異，涉及大量潛在功能元件包括至少1367個蛋白質編碼基因；并發(fā)現(xiàn)通用參考基因組上缺失的參考序列富集了適應性演化和起源于遠古人類的遺傳變異，并且與角質化、紫外線輻射應激、DNA 修復、免疫反應以及壽命等表型或功能相關。這項研究也表明在重構人類演化歷程、挽回復雜疾病研究時“丟失的遺傳率”等研究和應用中，建立我國自己的人群泛基因組圖譜具有巨大的潛在價值。■推薦人：楊昭慶

Nature Plants | 葡萄糖激活SnRK2.3-AREB1- TST1/2模塊提升果實糖分積累

果實品質的核心是糖含量。果實細胞液泡糖積累的能力是決定果實含糖量的關鍵，受液泡膜糖轉運蛋白的調控。前期西北農林科技大學李明軍課題組研究發(fā)現(xiàn)液泡上兩類分別負責糖外排和內吸的糖轉運蛋白ERDL6和TST2能協(xié)同調控液泡糖份積累，但ERDL6介導的葡萄糖外排是如何調控液泡內吸糖轉運蛋白TSTs表達的潛在分子調控機制尚不清楚。2023年6月8日，該團隊在發(fā)表題為“The SnRK2.3-AREB1-TST1/2 cascade acti-vated by cytosolic glucose regulates sugar accumu-lation across tonoplasts in apple and tomato”的研究論文，進一步闡明了ERDL6與TST2的協(xié)同調控液泡糖含量的分子機制(https://doi.org/10.1038/s41477-023- 01443-8)。研究發(fā)現(xiàn)，SnRK2.3蛋白激酶對ERDL6介導的液泡葡萄糖外排的響應是實現(xiàn)ERDL6與TST2糖轉運蛋白協(xié)同調控的核心。ERDL6介導的液泡葡萄糖外排產生的胞質糖信號，通過誘導SnRK2.3蛋白激酶表達，來增加ABA信號通路AREB1.1/1.2轉錄因子第21位絲氨酸(Ser)的磷酸化水平，進而增強ABEB1.1/1.2蛋白穩(wěn)定性及其轉錄激活能力。AREB1.1/1.2轉錄活性的增加，將進一步激活下游液泡膜糖內吸轉運蛋白基因和的表達，從而增加果實糖含量。綜上所述，該研究不僅闡明了兩種功能不同的液泡糖轉運蛋白協(xié)同調控果實糖分積累的分子機制，也將為解釋園藝產業(yè)生產過程中適當?shù)拿{迫種植管理，提升果實糖度品質提供基本的理論遵循；也必將為園藝產業(yè)栽培、管理措施的改良提供新思路、新方法?！鐾扑]人：廖生進，許勇

Cell | 霍亂弧菌通過形成生物被膜從獵物逆襲為人體免疫細胞的捕食者

環(huán)境中的細菌經常會遇到各種各樣的捕食者，如噬菌體、其他細菌以及真核生物。為了生存，細菌演化出了復雜的防御機制，其中之一是形成生物被膜。一般認為生物被膜為細菌提供“避難所”，抵御噬菌體和捕食細菌。生物被膜在感染期間的保護作用的研究較多，但是，生物被膜與免疫系統(tǒng)之間相互作用的范圍和機制尚不清楚。

2023年6月8日，德國馬爾堡-菲利普大學的Knut Drescher團隊在雜志上發(fā)表了題為“Biofilm formation on human immune cells is a multicellular predation strategy of”(doi: 10.1016/ j.cell.2023.05.008)的文章。他們通過研究霍亂弧菌和免疫細胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)霍亂弧菌生物被膜在白細胞附近形成高濃度的毒素，以便殺傷免疫細胞?；魜y弧菌形成的生物被膜不僅是抵御入侵的“避難所”，更是攻克免疫細胞的“軍事基地”。這顛覆了傳統(tǒng)觀點：免疫細胞不再是食物鏈頂端的“獵人”，細菌也不再是“獵物”。

為了探索霍亂弧菌與免疫細胞的相互作用，作者從人外周血分離白細胞，用野生型霍亂弧菌處理。他們發(fā)現(xiàn)：細菌迅速附著在免疫細胞表面，僅幾個小時免疫細胞就幾乎全部死亡。為了解霍亂弧菌如何與人巨噬細胞相互作用，作者用RNA測序鑒定了感染時顯著上調的1577個基因。利用缺失突變發(fā)現(xiàn)，其中編碼鞭毛和甘露糖敏感血凝素(mannose- sensitive hemagglutinin，MSHA)菌毛的基因是細菌在第1個小時內黏附巨噬細胞所必需的。其后的黏附取決于TC (toxin-coregulated)菌毛及其主要菌毛蛋白TcpA和分泌蛋白TcpF。研究分散過程中的不同基質成分發(fā)現(xiàn)：霍亂弧菌黏附在巨噬細胞表面需要鞭毛和MSHA菌毛或鞭毛和TC菌毛以及TcpF。

生物被膜的形成并不影響免疫細胞分泌和釋放細胞因子，推測這可能有助于霍亂弧菌殺傷白細胞。缺失HlyA毒素的霍亂弧菌引起的巨噬細胞死亡明顯減少，互補菌株能恢復殺傷表型，而其他毒素基因的敲除并未引起明顯變化。這提示了生物被膜能增強霍亂弧菌在巨噬細胞表面附近形成高濃度的HlyA毒素，以殺滅巨噬細胞。HlyA毒素能引起巨噬細胞內容物外流，為細菌生長提供營養(yǎng)。為研究霍亂弧菌在定植和侵入上皮后能否在免疫細胞上形成生物被膜，作者構建了人類小腸上皮單層細胞和巨噬細胞的共培養(yǎng)模型。感染期間，霍亂弧菌突破上皮屏障后到達基底面，在巨噬細胞上形成生物被膜。這些生物被膜也具有由MSHA菌毛、TC菌毛和TcpF蛋白組成的基質?？傊撗芯拷沂玖思毦ㄟ^形成生物被膜，從“獵物”變成了“捕獵者”的新范式?！鐾扑]人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪爾，謝建平

PNAS | 發(fā)現(xiàn)Nodal信號從尾至頭方向上傳播的時空屏障因子

對于公眾而言，諸多生物在外形上的對稱性似乎掩蓋了它們體內很多臟器存在的不對稱性(asymmetry)。其實，器官左右不對稱的正確定位是其行使正常功能的物質和結構基礎，例如左右對稱性出錯的“鏡面人”往往伴隨著先天性心臟病的高風險。已有的研究認為，在胚胎發(fā)育期的左右組織者(left-right organizer)的調控下，Nodal信號在側板中胚層(lateral plate mesoderm，LPM)進行不對稱的表達，隨后從尾部向頭部進行傳播，調控著各個組織器官的左右不對稱定位。近期，浙江大學徐鵬飛團隊與白戈團隊合作發(fā)表于的一項工作，以斑馬魚為研究模型，發(fā)現(xiàn)除了由Lefty等組成的抑制Nodal信號從左往右傳播的經典的中線屏障外，還存在一個從尾部向頭部方向上限制Nodal信號傳播的新的時空屏障因子——Follistatin (2023年6月5日在線發(fā)布，doi:10.1073/pnas.2219649120)。該研究表明，F(xiàn)ollistatin不僅確保了Nodal信號在LPM左右不對稱表達的空間準確性，而且確保了其在前腦中表達的時間準確性。同時，這項工作還解答了斑馬魚左右不對稱研究領域一個長久以來的疑惑，即LPM中Nodal信號與前腦Nodal信號為何存在不耦合性?！鐾扑]人：孫永華