胃上部癌No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及生存分析

杜書祥，吳剛

0 引言

胃癌（gastric cancer, GC）是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤。2018年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球胃癌新發(fā)病率位于惡性腫瘤第五位，死亡率位于惡性腫瘤第三位[1]。近年來，在胃癌總體發(fā)病率下降的背景下，胃上部癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，特別是在亞洲國家[2]。2018年第5版《胃癌治療指南》中將胃上1/3的癌定義為胃上部癌[3]，范圍包括賁門、胃底及部分胃體部，此部位的特殊解剖及淋巴引流范圍復(fù)雜，使外科醫(yī)生對胃上部癌淋巴結(jié)清掃的分歧更大。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃上部癌最常見的轉(zhuǎn)移類型，目前，胃上部癌主流的手術(shù)方式是全胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃[4-5]，標準的D2淋巴結(jié)清掃范圍包括No.1、No.2、No.3、No.4、No.5、No.6、No.7、No.8a、No.9、No.10、No.11和No.12a[6]。為了避免不必要的淋巴結(jié)清掃，隨著研究證據(jù)的不斷積累，D2淋巴結(jié)清掃的范圍在不斷修改，例如，JCOG0110試驗后日本胃癌治療指南（第5版）便建議全胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)中不應(yīng)包括對No.10組淋巴結(jié)的清掃[3]。No.12a為肝十二指腸韌帶內(nèi)沿肝動脈的淋巴結(jié)，日本第5版胃癌治療規(guī)約[7]和2021版中國臨床腫瘤學(xué)會指南（CSCO）[8]認為，No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，D2胃癌根治術(shù)中應(yīng)進行清掃。但2項大型隨機試驗的結(jié)果未能證明No.12a組淋巴結(jié)清掃有明顯的生存益處[9-10]。第七屆美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）[11]將No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移視為遠處轉(zhuǎn)移，因與其他胃外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相比，No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低。然而，第八屆AJCC又重新將其歸類為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。另外，據(jù)報道No.12a的轉(zhuǎn)移率為1.7%～18.2%[13-16]，且其轉(zhuǎn)移主要與胃竇部的腫瘤高度相關(guān)[16]，那么對于腫瘤位置相對較遠的胃上部癌來說No.12a組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律又是怎樣的？對該部位的No.12a組淋巴結(jié)清掃是否能夠帶來生存獲益？所以，本研究旨在評估胃上部癌No.12a組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移模式并探索淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)證，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 患者選擇

回顧性篩選2013年7月—2017年7月在河南省人民醫(yī)院接受根治性手術(shù)的胃上部癌患者。入選標準：（1）行腹腔鏡輔助根治性全胃切除+標準D2/D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)，達到R0切除；（2）手術(shù)組織病理證實為胃腺癌；（3）分組揀取各組淋巴結(jié)并送組織病理檢查；（4）臨床病理資料完整；（5）患者清掃No.12a組淋巴結(jié)。排除標準：（1）殘胃癌患者；（2）接受新輔助化療者；（3）腹膜轉(zhuǎn)移或其他遠處轉(zhuǎn)移者；（4）未行根治性切除術(shù)者；（5）切除淋巴結(jié)＜16枚者；（6）行近端胃切除的患者；（7）未分組撿取淋巴結(jié)者。數(shù)據(jù)提取過程見圖1，最終納入377例胃上部癌患者。

圖1 患者篩選流程圖Figure 1 Flowchart of patient screening

1.2 治療過程

所有患者外科手術(shù)切除范圍與淋巴結(jié)清掃范圍基于2021年版中國的CSCO胃癌治療指南要求完成。腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)依據(jù)2017年版《中國腹腔鏡胃癌根治手術(shù)質(zhì)量控制專家共識》[17]所推薦的適應(yīng)證進行。No.12a組淋巴結(jié)清掃方式：沿胃十二指腸動脈及肝總動脈（common hepatic artery, CHA）充分顯露胃右動脈（right gastric artery, RGA）及肝固有動脈（proper hepatic artery, PHA），于CHA、胃十二指腸動脈（gastroduodenal artery, GDA）及胰腺上緣夾角處打開門靜脈（portal vein,PV）前方筋膜，顯露門靜脈，將肝總動脈向腹前壁挑起。沿門靜脈前方分離，清掃門靜脈與肝固有動脈間淋巴結(jié)。沿門靜脈內(nèi)緣向上分離至肝門部。將肝總動脈向右下牽拉，清掃肝固有動脈內(nèi)側(cè)及門靜脈內(nèi)側(cè)淋巴脂肪組織。打開肝十二指腸韌帶被膜，繼續(xù)脈絡(luò)化肝固有動脈前方及外側(cè)，清掃第12a組淋巴結(jié)。標本離體30 min內(nèi)分組揀取淋巴結(jié)，見圖2。

圖2 No.12a組淋巴結(jié)清掃步驟Figure 2 Dissection of No.12a lymph node

術(shù)后根據(jù)病理分期（Ⅱ～Ⅲ期）行輔助化療，化療方案為SOX（奧沙利鉑+替吉奧）：第 1 天，奧沙利鉑注射液130 mg/m2靜脈滴注；第1～14天服用替吉奧，劑量需根據(jù)患者體表面積確定，體表面積＞1.50 m2者60毫克/次，體表面積1.25～1.50 m2者50毫克/次，體表面積＜1.25 m2者40毫克/次，2次/天，早晚餐后服用；第15～21天暫停，即每21天為1個周期，最多進行8個周期。靜脈滴注奧沙利鉑前，給予多巴胺D2受體抑制劑、5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等藥物預(yù)防或減輕奧沙利鉑靜滴期間的不良反應(yīng)。

1.3 數(shù)據(jù)搜集

收集患者臨床病理資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、腫瘤大小、分化程度、Borrmann分型、pT分期、pN分期、TNM分期、神經(jīng)脈管侵犯等。TNM分期參照AJCC第8版分期系統(tǒng)[18]。根據(jù)第5版日本胃癌分類規(guī)約[19]設(shè)定腫瘤的最大直徑作為腫瘤長度，根據(jù)ROC最大曲線下面積，設(shè)定腫瘤直徑以5.5 cm為界，見圖3。

圖3 腫瘤直徑ROC曲線Figure 3 ROC curve of tumor diameter

1.4 隨訪

復(fù)發(fā)和生存狀態(tài)最后更新于2022年1月。隨訪觀察通過門診或電話進行。具體時間：術(shù)后第1年每3個月門診復(fù)查或隨訪1次，術(shù)后第2年每6個月1次，之后每年隨訪1次。觀察終點是總體生存期（OS）。OS定義為從治療到患者死亡或最后一次隨訪時間?；颊邤?shù)據(jù)獲河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準，并按照1964年赫爾辛基宣言及其后續(xù)修正案中提出的倫理聲明進行研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS21.0、R9.1軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；運用Kaplan-meier繪制生存曲線，Cox回歸檢驗各因素對患者預(yù)后的影響。此外，在R軟件中采用“Hmisc”包分析比較其他區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與No.12a站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，并用“corrplot”包進行可視化處理。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

共篩選了5 7 7 例患者，最終有3 7 7 例患者參加了研究。患者手術(shù)時的中位年齡為6 3（24～80）歲。其中，男257例（68.2%），女120例（32.8%）。TNMⅠ期患者44例（11.7%），Ⅱ期和Ⅲ期患者分別為107例（28.4%）、226例（59.9%）。No.12a組淋巴結(jié)陽性患者15例（4.0%），陰性患者362例（96.0%）。No.12a組淋巴結(jié)陽性患者均伴有淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移（N3），TNM分期均為進展期（Ⅱ～Ⅲ期）。

2.2 胃上部癌No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征之間的關(guān)系

對于胃上部癌，腫瘤位置（小彎側(cè)）、腫瘤直徑（≥5.5 cm）、分化程度、pT分期、pN分期、pTNM分期與No.12a組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)（P＜0.05），而性別、年齡、BMI、Borrmann分型、神經(jīng)血管侵犯組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 377例胃上部癌患者臨床病理資料Table 1 Clinicopathological data of 377 patients with upper gastric cancer

2.3 區(qū)域淋巴結(jié)與No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性

采用Spearman相關(guān)檢驗判斷區(qū)域淋巴結(jié)與No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。通過繪制熱點圖，直觀判斷相互之間存在單調(diào)關(guān)系的區(qū)域淋巴結(jié)。結(jié)果顯示，No.5淋巴結(jié)（r=0.65,P＜0.001）、No.8a淋巴結(jié)（r=0.60,P＜0.001）與No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在相關(guān)關(guān)系，見圖4。

圖4 區(qū)域淋巴結(jié)與No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性Figure 4 Correlation between regional lymph nodes and No.12a lymph node metastasis

2.4 No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后

納入的患者均進行了隨訪（電話失訪者以門診最后一次復(fù)查時間為隨訪時間），中位隨訪時間為43（5～98）個月。截至隨訪終點，伴有No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中1例情況不明（僅門診隨訪），余均死亡。生存分析顯示，No.12a淋巴結(jié)陽性組5年總生存率為0，顯著差于陰性組的45.9%（P＜0.01），見圖5。

圖5 胃上部癌No.12a組淋巴結(jié)陽性和陰性患者的OS曲線Figure 5 OS curves of positive and negative No.12a lymph nodes of patients with upper gastric cancer

2.5 胃上部癌預(yù)后生存的影響因素

單變量Cox分析顯示OS與腫瘤位置、腫瘤大小、分化程度、pT分期、pN分期、pTNM分期、No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，見表2、圖2。進一步多變量Cox回歸分析。結(jié)果顯示分化程度（HR: 0.716, 95%CI: 0.515～0.996,P=0.047）、pT分期（HR: 1.542，95%CI: 1.114～2.135,P=0.009）、pN分期（HR: 1.665, 95%CI: 1.369～2.026,P＜0.001）、pTNM分期（HR: 2.693,95%CI: 1.568～4.626,P＜0.001）是影響OS的獨立因素。為排除變量間共線性，剔除N分期后Cox回歸結(jié)果示：分化程度（HR: 0.668, 95%CI: 0.48～0.931,P=0.017）、pTNM分期（HR: 6.319,95%CI: 4.063～9.828,P＜0.001）是影響胃上部癌預(yù)后生存的獨立危險因素，見表2、圖6。

表2 影響胃上部癌患者OS危險因素的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of risk factors affecting OS of upper gastric cancer

圖6 影響胃上部癌患者OS獨立危險因素的生存曲線F i g u r e 6 S u r v i v a l c u r v e o f independent risk factors affecting prognosis and survival in patients with upper gastric cancer

2.6 不同亞組預(yù)后生存分析

將影響No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素行亞組分析，當腫瘤直徑＞5.5 cm、腫瘤位置為小彎側(cè)、分化程度為低分化、T分期為T4、N分期為N3、TNM分期為Ⅲ期時，No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的預(yù)后顯著較差（P＜0.05），見圖7。

圖7 不同亞組預(yù)后生存分析Figure 7 Prognosis and survival analysis of different subgroups

3 討論

根據(jù)日本第5版胃癌診療指南[7]，對于全胃切除術(shù)，標準D2淋巴結(jié)切除術(shù)包括No.12a組淋巴結(jié)的清掃。然而，常規(guī)清掃No.12a組淋巴結(jié)的益處仍有爭議。2022版NCCN胃癌治療指南中指出[5]，對遠處淋巴結(jié)的廣泛清掃僅僅有助于疾病的準確分期，對生存期的延長尚無定論[20-22]。對于No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率偏低的胃上部癌而言，常規(guī)清掃No.12a組淋巴結(jié)能否得到生存獲益仍有待探討。

近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的開展，腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)相比于傳統(tǒng)開腹手術(shù)安全性更高、淋巴結(jié)清掃方面無劣性[23]。所以本研究回顧性分析了377例接受腹腔鏡下全胃切除術(shù)的胃上部癌患者的個體臨床數(shù)據(jù)，分析No.12a組淋巴結(jié)在該部位的轉(zhuǎn)移規(guī)律并評估No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患者生存結(jié)果的影響。

通常根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率決定是否行淋巴結(jié)清掃：轉(zhuǎn)移率＞10%則強烈推薦清掃，轉(zhuǎn)移率介于5%～10%則弱推薦清掃，轉(zhuǎn)移率＜5%則不推薦清掃[24]。本研究中，胃上部癌No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為4.0%，屬于不推薦清掃組。Zheng等一項研究結(jié)果表明，26例No.12a組淋巴結(jié)切除的胃上部癌患者，沒有1例陽性病例[25]。Suh等[26]研究表現(xiàn)了類似的結(jié)果，20例行No.12a組淋巴結(jié)切除術(shù)的胃上部癌患者，0例出現(xiàn)了No.12a組淋巴結(jié)陽性。Hosoda等[27]研究中也沒有1例出現(xiàn)No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Sato等[28]研究表明51例No.12a組淋巴結(jié)切除的患者中僅有1例為陽性。以上研究均表明胃上部癌患者No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，原因可能是位于胃上部的腫瘤距離No.12a組淋巴結(jié)較遠，因此，主要淋巴回流并不優(yōu)先匯入幽門上部淋巴結(jié)再匯入No.12a組淋巴結(jié)。本研究通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，胃上部癌No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素：腫瘤位置為小彎側(cè)、腫瘤直徑≥5.5 cm、低分化、浸潤深度較深（T4）、淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移（N3）、TNM分期較晚（Ⅱ～Ⅲ）。胃小彎側(cè)No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（6.5%, 14/213）顯著高于胃大彎側(cè)（0.6%, 1/164），原因可能是，小彎側(cè)淋巴結(jié)主要來源于胃左淋巴結(jié)區(qū)，該區(qū)域淋巴結(jié)主要沿胃左動脈干淋巴結(jié)流向胃左動脈根部淋巴結(jié)；大彎側(cè)淋巴結(jié)則主要來源于胃網(wǎng)膜左淋巴結(jié)區(qū)，該區(qū)域主要經(jīng)脾動脈干淋巴結(jié)流向脾動脈根部淋巴結(jié)，而沿肝動脈分布的No.12a組淋巴結(jié)最終引流匯入與胃左動脈毗鄰的肝動脈根部淋巴結(jié)，這也是No.5、No.8a組淋巴結(jié)與No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的根本原因，但是本研究僅僅15例No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者，這限制了No.5、No.8a組淋巴結(jié)作為No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子[2]。另一方面，腫瘤直徑也是影響No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素，這與其他研究結(jié)果相似[29-30]。同時，我們發(fā)現(xiàn)所有No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者都處于晚期（T4, N3, Ⅱ～Ⅲ期）階段，這也解釋了為什么No.12a組淋巴結(jié)陽性患者通常預(yù)后不良[16]。

本研究通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移好像并不是胃上部癌總體生存的獨立影響因素，但No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者的預(yù)后比No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者更差（P＜0.001），這與其他研究結(jié)果類似[15,31]?？赡苁且驗榘橛蠳o.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者均為進展期，較晚的病理分期可能是No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差的原因。因此，我們對影響No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素進行了亞組分析，結(jié)果顯示，當腫瘤直徑＞5.5 cm、腫瘤位置為小彎側(cè)、分化程度為低分化、T分期為T4、N分期為N3、TNM分期為Ⅲ期時，No.12a組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移者預(yù)后顯著較差，所以對于該部分患者，術(shù)中應(yīng)該積極清掃No.12a組淋巴結(jié)，以利生存獲益。

本研究存在以下局限性：（1）小樣本量限制了其他區(qū)域淋巴結(jié)陽性的患者數(shù)量，因此，應(yīng)進行大樣本的研究，以期將相關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)陽性作為 No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子；（2）No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量非常少，導(dǎo)致Cox回歸結(jié)果可能不準確；（3）考慮新輔助化療對No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，本研究沒有納入行新輔助化療的患者，這可能增加了選擇性偏倚；（4）本研究是單中心研究，可能導(dǎo)致較大的異質(zhì)性，以后尚需要多中心、大樣本的證據(jù)支持。

本研究分析了胃上部癌患者的No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式。目前的數(shù)據(jù)表明，No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移似乎不是胃上部癌預(yù)后的獨立危險因素，但伴No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后比不伴No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后更差。雖然對于胃上部癌來說，No.12a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總體發(fā)病率較低，但當腫瘤處于以下幾種情況時應(yīng)積極清掃No.12a組淋巴結(jié)：腫瘤位于小彎側(cè)、分化程度為低分化、腫瘤分期較晚（T4、N3或Ⅱ～Ⅲ期）。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。