臨床預(yù)測模型在結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥中的應(yīng)用現(xiàn)狀

林浩，胡婷，王朝樣，張海寶，巨家華，俞永江,2

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。2020年，全球報告了約190萬新發(fā)CRC病例和93.5萬CRC死亡病例，使其成為癌癥發(fā)病率的第三大原因和癌癥死亡的第二大原因[1]。目前，CRC的治療主要包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療。隨著手術(shù)和吻合技術(shù)的改進(jìn)以及新器械的應(yīng)用，外科醫(yī)生在CRC的根治方面取得了重大進(jìn)展[2-3]。然而，CRC手術(shù)治療的并發(fā)癥發(fā)生率約為10%～37%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[4]。通過構(gòu)建CRC術(shù)后并發(fā)癥臨床預(yù)測模型，可為醫(yī)務(wù)人員早期識別高?；颊咛峁└鼮闇?zhǔn)確的風(fēng)險信息，有助于指導(dǎo)合理的圍手術(shù)期管理，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，本研究通過綜述近幾年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對不同結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的危險因素分析和預(yù)測模型構(gòu)建的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)與分析。

1 臨床預(yù)測模型概述

通過使用特定預(yù)測因子來預(yù)測個體患有某種疾?。ㄔ\斷預(yù)測模型）或未來某時刻發(fā)生某一事件（預(yù)后預(yù)測模型）的發(fā)生概率或風(fēng)險即為臨床預(yù)測模型[5]。模型的開發(fā)通常仔細(xì)篩選需要分析的預(yù)測變量，并限制預(yù)測變量數(shù)以避免過度擬合[6]。預(yù)測模型的效能評價主要包括區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩個方面[7]。區(qū)分度可通過受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）、C-指數(shù)（Cindex）及C-統(tǒng)計量（C-statistics）來顯示模型的優(yōu)劣程度。校準(zhǔn)度一般是通過校準(zhǔn)度曲線來直觀評價，觀察實際曲線與理想曲線的貼合程度。模型驗證可分為內(nèi)部和外部驗證，內(nèi)部驗證通常將數(shù)據(jù)集拆分為兩個子集來完成，可使用自助重抽樣或交叉驗證等方法，外部驗證將通過不同數(shù)據(jù)集評估模型可傳遞性[8]。當(dāng)模型在臨床實際中難以理解和使用時，通過繪制列線圖能將其進(jìn)行可視化處理，更方便臨床工作者對患者進(jìn)行個體化評估，在向患者解釋風(fēng)險時也更容易讓患者理解[9]。目前，臨床預(yù)測模型越來越多地用于補(bǔ)充現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床推理和決策，對目標(biāo)患者發(fā)生特定結(jié)果的概率或疾病預(yù)后進(jìn)行評估[10-11]。

2 CRC術(shù)后并發(fā)癥臨床預(yù)測模型

了解CRC術(shù)后常見并發(fā)癥的臨床預(yù)測模型，對于識別高風(fēng)險人群十分重要。目前，有研究者將多種CRC術(shù)后并發(fā)癥作為一個綜合結(jié)果進(jìn)行研究，包括感染并發(fā)癥、腸道并發(fā)癥及肺部并發(fā)癥，見表1；而部分研究者則對某個特定術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行研究，包括手術(shù)部位感染（surgical site infection, SSI）、術(shù)后腸梗阻、吻合口漏及吻合口狹窄等，見表2。

表1 定義一個綜合結(jié)果的結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥臨床預(yù)測模型Table 1 Definitions of a comprehensive outcome clinical prediction model for postoperative complications of colorectal cancer

表2 某個特定結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥臨床預(yù)測模型Table 2 Clinical prediction models for specific postoperative complications in colorectal cancer

2.1 定義一個綜合結(jié)果的術(shù)后并發(fā)癥臨床預(yù)測模型

2.1.1 綜合并發(fā)癥 將CRC術(shù)后并發(fā)癥定義為一個綜合結(jié)果進(jìn)行研究，分析并建立風(fēng)險評估模型。陳明芬等[12]對124例接受CRC根治術(shù)的老年患者進(jìn)行回顧性分析，以CRC術(shù)后并發(fā)癥有無作為觀察結(jié)局進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，開發(fā)了包含年齡＞70歲、糖尿病、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級3～4級、血清白蛋白＜40 g/L及術(shù)前衰弱5個風(fēng)險因素的預(yù)測模型，其AUC為0.82。此外，Souwer等[13]納入更多老年特征術(shù)前預(yù)測因子，收集荷蘭結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)庫中Ⅰ～Ⅲ期CRC且年齡≥70歲的患者擇期手術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室、再次手術(shù)干預(yù)、住院時間延長（超過14天）或死亡的情況，構(gòu)建了包括性別、既往深靜脈血栓或肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）/哮喘/肺氣腫、直腸癌、使用助行器、日常生活活動能力輔助、既往譫妄和多藥治療的老年CRC術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測模型，該模型的AUC為0.69。通過使用包含老年特征的術(shù)前預(yù)測因子計算患者的個體并發(fā)癥風(fēng)險，可以改善老年人群的結(jié)局預(yù)測，同時可用于多學(xué)科診療會議上進(jìn)行手術(shù)前的臨床決策，并制定個性化的手術(shù)方案。

2.1.2 感染并發(fā)癥 CRC術(shù)后感染并發(fā)癥可導(dǎo)致院內(nèi)死亡人數(shù)增加并降低長期生存率[24-26]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后感染并發(fā)癥會對CRC患者術(shù)后遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生不利影響[27]。因此，術(shù)后感染并發(fā)癥高危患者的早期識別和預(yù)防尤為重要。Wen等[14]將SSI、吻合口漏、腹腔膿腫、腹腔積液、膽囊炎、感染性腹瀉和肺炎共同納為CRC術(shù)后感染并發(fā)癥并構(gòu)建預(yù)測模型。研究共納入593例接受原發(fā)性CRC手術(shù)治療的患者，使用最小絕對收縮和選擇算子回歸（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）分析評估24個變量以篩選最優(yōu)變量，然后采用多變量Logistic回歸分析建立預(yù)測模型。結(jié)果顯示：慢性肺部疾病、糖尿病、術(shù)前和（或）術(shù)中輸血和手術(shù)時間較長是CRC術(shù)后感染并發(fā)癥的獨立危險因素。該列線圖的C-index為0.761，校準(zhǔn)曲線顯示非常一致。臨床決策曲線分析顯示，當(dāng)閾值概率＞0.23時，使用列線圖預(yù)測結(jié)直腸癌術(shù)后感染并發(fā)癥增加了更多凈獲益。該研究納入較為廣泛的術(shù)后感染并發(fā)癥的潛在風(fēng)險因素，所構(gòu)建的模型基于常規(guī)的圍手術(shù)期信息，以最大限度提供模型的應(yīng)用和推廣性。

2.1.3 腸道并發(fā)癥 盡管近年的研究表明CRC手術(shù)的安全性有提高的趨勢，但術(shù)后腸梗阻、吻合口漏及腸道出血等仍是手術(shù)后的常見并發(fā)癥，同時這些腸道并發(fā)癥相互關(guān)聯(lián)，常合并發(fā)生。Jiang等[15]對1 876例接受CRC手術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明男性、腹部手術(shù)史、術(shù)前腸梗阻或穿孔、TNM分期Ⅳ期、血紅蛋白水平＜110 g/L是術(shù)后腸道并發(fā)癥的獨立危險因素。此外，與預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutrition index, PNI）≥45的患者相比，PNI35～45和PNI＜35的患者發(fā)生腸道并發(fā)癥的風(fēng)險分別增加了2.12倍和4.91倍。構(gòu)建包含以上6個獨立危險因素的列線圖，用于評估術(shù)后腸道并發(fā)癥的風(fēng)險。經(jīng)內(nèi)部驗證該列線圖的整體預(yù)測精度AUC為0.76；校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測概率和觀測概率之間無顯著差異（Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，P=0.358）。通過該模型臨床醫(yī)生可更精準(zhǔn)地評估CRC手術(shù)后患者發(fā)生腸道并發(fā)癥的風(fēng)險，為需要重癥監(jiān)護(hù)的患者定制干預(yù)措施。

2.1.4 肺部并發(fā)癥 腹腔鏡技術(shù)在CRC手術(shù)中的廣泛應(yīng)用和圍術(shù)期加速康復(fù)外科理念的標(biāo)準(zhǔn)化，降低了術(shù)后發(fā)生呼吸系統(tǒng)及其他并發(fā)癥的風(fēng)險[28-29]。然而，仍有部分高?；颊咝g(shù)后可能發(fā)生肺部并發(fā)癥[30]。為明確腹腔鏡下CRC術(shù)后原發(fā)性肺部并發(fā)癥的獨立危險因素，Abd等[16]通過定義肺炎、計劃外插管和（或）未能脫離機(jī)械通氣＞48 h為原發(fā)性術(shù)后肺部并發(fā)癥，基于美國國家外科醫(yī)師質(zhì)量改進(jìn)計劃（American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program, ACSNSQIP）數(shù)據(jù)庫，收集行腹腔鏡下CRC手術(shù)治療的患者臨床信息，最終納入了慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、年齡、吸煙史、功能健康狀況、術(shù)前30天內(nèi)充血性心力衰竭和ASA分級≥3的危險因素用于預(yù)測術(shù)后肺部并發(fā)癥的風(fēng)險評估模型。該模型表現(xiàn)出良好的校準(zhǔn)度（Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，P=0.614）和區(qū)分度（C-statistics=0.757）。該研究進(jìn)一步使用2018年ACS-NSQIP數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部驗證表現(xiàn)出類似的區(qū)分度（C-statistics=0.798）。該預(yù)測風(fēng)險評分確定了更為廣泛的術(shù)前潛在評估指標(biāo)，有助于識別可能受益于圍手術(shù)期優(yōu)化的患者，通過術(shù)后醫(yī)療資源的合理分配促進(jìn)肺功能恢復(fù)。

2.2 將某個特定術(shù)后并發(fā)癥作為臨床預(yù)測模型研究

2.2.1 SSI 美國疾病控制中心將SSI分為切口感染、器官和（或）腔隙感染[31]，器官和（或）腔隙感染常表現(xiàn)為腹腔感染。CRC手術(shù)患者術(shù)后SSI的發(fā)生率為5.0%～40.0%[32]，因此探討CRC術(shù)后SSI的風(fēng)險因素對預(yù)防SSI有重要意義。卜寧等[17]基于術(shù)前實驗室指標(biāo)探討CRC術(shù)后SSI的影響因素，使用術(shù)前中度貧血等6個獨立危險因素來構(gòu)建CRC術(shù)后發(fā)生SSI的列線圖預(yù)測模型，該模型在建模組和驗證組的AUC分別為0.862和0.873，并通過臨床決策曲線分析顯示建模組及驗證組閾值概率分別在1%～74%和1%～80%時模型具有更好的臨床實用性。Pei等[18]綜合考慮術(shù)前營養(yǎng)和免疫狀態(tài)，回顧性納入402例接受CRC根治術(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)，基于術(shù)前白蛋白、淋巴細(xì)胞/白細(xì)胞＜0.17、皮下脂肪含量低、骨骼肌含量低的獨立危險因素構(gòu)建腹腔感染的列線圖模型，其AUC為0.931，校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測與實際觀測的腹腔感染概率高度一致；此外，決策曲線分析也顯示列線圖有較高的臨床使用價值。

2.2.2 術(shù)后腸梗阻 無論是機(jī)械性還是功能性術(shù)后腸梗阻，都可能會影響腸道功能恢復(fù)。有研究[33]對CRC患者術(shù)后發(fā)生腸梗阻的危險因素進(jìn)行薈萃分析，中等質(zhì)量的證據(jù)表明開腹手術(shù)增加了術(shù)后腸梗阻的風(fēng)險，低質(zhì)量證據(jù)表明年齡、男性、心臟合并癥和造口術(shù)是術(shù)后腸梗阻的重要危險因素，極低質(zhì)量證據(jù)表明，既往開腹手術(shù)史也是風(fēng)險因素。卜寧等[19]通過對404例CRC患者術(shù)后是否發(fā)生腸梗阻進(jìn)行研究，結(jié)果顯示開腹手術(shù)、術(shù)中未使用非甾體類抗炎藥、術(shù)前白蛋白＜37.55g/L和術(shù)前球蛋白≥28.35g/L是CRC術(shù)后腸梗阻的獨立危險因素，并構(gòu)建列線圖臨床預(yù)測模型。通過內(nèi)部驗證該模型的C-index為0.799，校正曲線顯示較好的一致性。臨床決策曲線表明當(dāng)術(shù)后腸梗阻發(fā)生的風(fēng)險閾值超過4%時，該模型具有臨床應(yīng)用價值。Yang等[20]納入1 437例擇期行CRC手術(shù)的患者，定義術(shù)后30天內(nèi)出現(xiàn)的早期腸梗阻為研究結(jié)局，結(jié)果表明COPD、甲狀腺功能減退、益生菌適應(yīng)證、抗生素使用時間和術(shù)后首次進(jìn)食時間是CRC術(shù)后早期腸梗阻的獨立危險因素，基于篩選出的5個獨立危險因素構(gòu)建列線圖來預(yù)測術(shù)后早期腸梗阻，AUC為0.894，且校準(zhǔn)良好。預(yù)測術(shù)后腸梗阻的風(fēng)險因素，有助于改善CRC手術(shù)患者的術(shù)后管理。

2.2.3 吻合口漏 吻合口漏是CRC術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，諸多吻合口漏相關(guān)并發(fā)癥，如腹腔膿腫、SSI、彌漫性腹膜炎和膿毒癥，可導(dǎo)致患者死亡率增加和生存結(jié)局惡化等[34]；因此，CRC術(shù)后吻合口漏的早期識別仍然是一個值得研究的問題。目前，可通過測定腹腔/盆腔引流液中的生物標(biāo)志物和炎性因子（inflammatory factors, IFs）診斷早期吻合口漏。例如，Sparreboom等[21]基于一項多中心前瞻性隊列研究，納入292例接受直腸癌手術(shù)的患者，在術(shù)后的前三天，每天測量C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）并在引流液中檢測基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）2、MMP9、葡萄糖、乳酸、白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6等，并為每個術(shù)后日建立吻合口漏的預(yù)測模型。結(jié)果顯示術(shù)后第3天（postoperative day 3, POD3）包括CRP和MMP9的預(yù)測模型的效能最佳，其C-index為0.78。全身炎性反應(yīng)可引起血清CRP升高，而局部感染（如無癥狀吻合口瘺）早期的CRP水平通常無明顯變化。相反，引流液中的IFs濃度易受腹腔內(nèi)微環(huán)境的影響。Shi等[22]通過多重免疫測定法測定119例CRC患者術(shù)后引流液中的IFs，驗證Sparreboom模型在POD3具有最佳的診斷效果，AUC為0.77；隨后使用Lasso回歸篩選具有高度預(yù)測性的IFs以優(yōu)化模型并構(gòu)建新的評分系統(tǒng)（AScore），POD3的AScore將AUC提到0.83，而POD1的AUC為0.88，診斷效能最高。因此，早期測定CRC手術(shù)患者腹腔引流液中的IFs可能有助于預(yù)測吻合口漏。

2.2.4 吻合口狹窄 腸吻合術(shù)是CRC手術(shù)中不可或缺的一部分，盡管近年來吻合技術(shù)有所改進(jìn)，但吻合口狹窄發(fā)生率高達(dá)8.7%～13%[35]。因此，確定CRC術(shù)后吻合口狹窄的危險因素對于改善手術(shù)結(jié)局有著實際意義。有研究[36]發(fā)現(xiàn)括約肌間切除術(shù)和造口是吻合口狹窄的危險因素，而機(jī)械吻合是防治狹窄的保護(hù)因素。Hu等[23]為進(jìn)一步分析吻合口狹窄的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，納入117例接受全直腸系膜切除術(shù)的患者，多因素分析確定了保留左結(jié)腸動脈（left colic artery, LCA）、保護(hù)性造口、吻合口漏和吻合口距離為吻合口狹窄的獨立危險因素，并進(jìn)一步推導(dǎo)以下預(yù)測模型公式=0.074×LCA+5.353×保護(hù)性造口+12.027×吻合口漏+7.578×吻合口距離。臨床決策曲線顯示，如果特定患者的閾值概率＞0，使用該模型預(yù)測吻合口狹窄可提供更多益處；進(jìn)一步ROC曲線分析評估模型的預(yù)測能力，AUC為0.871，臨界值為15.444，靈敏度為64.1%，特異性為94.8%。此外，模型的校準(zhǔn)曲線表明，列線圖預(yù)測結(jié)果與直腸癌患者的實際情況吻合較好。

3 總結(jié)與展望

CRC術(shù)后并發(fā)癥是由圍手術(shù)期多種因素共同作用所導(dǎo)致。臨床預(yù)測模型的應(yīng)用有助于醫(yī)務(wù)人員早期識別高危人群，有針對性地加強(qiáng)預(yù)防措施來降低風(fēng)險。隨著國內(nèi)外有關(guān)CRC術(shù)后并發(fā)癥的危險因素的分析及預(yù)測模型的構(gòu)建，模型的預(yù)測性能不斷提高。部分模型僅包含術(shù)前預(yù)測因子，可在術(shù)前計算患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，為其制定個性化的手術(shù)治療方案。

然而，現(xiàn)有的模型研究還存在一些局限性：（1）大多數(shù)模型是建立在回顧性病例研究基礎(chǔ)上，容易受樣本特征、時期和區(qū)域的差異而發(fā)生偏倚；（2）基于單中心地區(qū)人群資料所建立的預(yù)測模型未評估模型的外部有效性；（3）部分研究樣本量較小，所納入預(yù)測因子的影響可能被高估。

盡管存在以上不足，但整合了多項風(fēng)險因素的預(yù)測模型仍然是評估CRC術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的可靠方式，具有重要的臨床價值。因此，今后的模型研究可通過開展前瞻性、大樣本、多中心的研究，選擇外部數(shù)據(jù)進(jìn)行模型驗證以開發(fā)預(yù)測性能更高的風(fēng)險評分模型，同時還可通過薈萃分析或文獻(xiàn)篩選更多公認(rèn)的預(yù)測因子提高預(yù)測模型的臨床適用性和可推廣性。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。