PD-1/PD-L1抑制劑在HIV/AIDS合并癌癥患者中的應(yīng)用進展

鄧長剛，張維，孫艷雨，李奇穗，黃薇，袁婧

0 引言

艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome,AIDS）是由于機體感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）而引發(fā)的全身性疾病。HIV病毒感染人體后主要攻擊CD4+T淋巴細胞，導(dǎo)致機體免疫力下降，罹患腫瘤的概率增加。常見的艾滋病相關(guān)腫瘤包括卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和宮頸癌等[1]。因艾滋病合并腫瘤人群治療的差異，該類人群死亡率更高[2]。免疫檢查點抑制劑是一類有效且安全性高的癌癥治療方法，可恢復(fù)免疫細胞對腫瘤細胞的識別產(chǎn)生抗腫瘤作用[3]。HIV感染者因自身免疫細胞耗竭，病毒入侵抑制免疫治療，且相關(guān)的不良反應(yīng)難以評估[4-5]；免疫檢查點抑制劑廣泛用于抗腫瘤治療時，HIV等病毒感染被排除在該項治療的臨床試驗外。但HIV感染者在有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）后大多數(shù)患者免疫細胞逐漸增長，疾病控制后免疫細胞可達正常水平，壽命與普通人類似[6-7]。新的臨床試驗發(fā)現(xiàn)程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（PD-1/PD-L1）抑制劑在HIV合并癌癥人群中顯示出良好的疾病反應(yīng)率[8]。本研究對PD-1/PD-L1抑制劑在艾滋病合并卡波西肉瘤、淋巴瘤、非小細胞肺癌及其他腫瘤患者中的研究應(yīng)用作一概述，為HIV/AIDS合并癌癥患者的治療策略提供臨床參考。

1 PD-1/PD-L1抑制劑與HIV

目前PD-1/PD-L1抑制劑已成為多種實體腫瘤晚期一線治療選擇，但PD-1/PD-L1通路的抑制可激活多種組織中的T淋巴細胞，產(chǎn)生自身免疫相關(guān)不良反應(yīng)，稱為“免疫相關(guān)不良事件”（immune related adverse events, irAEs）[9]。經(jīng)總結(jié)得出出現(xiàn)致命性的irAEs的發(fā)生率為0.4%～1.2%[10-11]；因不排除在免疫缺陷患者中出現(xiàn)感染、疾病的重新激活或爆發(fā)，這類患者常被免疫治療的臨床試驗排除在外[12]。

PD-1常表達于CD4細胞、自然殺傷細胞、T細胞亞群、B細胞、單核細胞表面，而在HIV感染時CD8細胞表面會出現(xiàn)PD-1表達增加；暴露于HIV環(huán)境中巨噬細胞、樹突狀細胞、B淋巴細胞、中性粒細胞PD-L1表達會增加[13-15]。HIV感染者微環(huán)境中PD-1與PD-L1表達的增加可促使PD-1與配體PD-L1結(jié)合抑制T淋巴細胞活化，影響T淋巴細胞增殖與功能。PD-1表達增加還可干擾HIV特異性CD8細胞代謝及端粒酶活性導(dǎo)致CD8細胞耗竭[16]，使HIV感染者出現(xiàn)高病毒載量、低CD4細胞水平，并影響ART后的免疫重建[17-18]。通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合探討HIV感染者的免疫狀況，發(fā)現(xiàn)在HIV感染的早期可促使特異性CD4和CD8細胞功能恢復(fù)[19-20]。在HIV疫苗探索中，PD-1阻斷與腺病毒疫苗聯(lián)合可促進脾臟細胞分泌IFN-γ和TNF-α，增強疫苗介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[21]。另外，PD-1阻斷可增強HIV特異性CD8細胞效應(yīng)器功能，產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)HIV潛伏期作用[22]。由此，PD-1在HIV感染者中有望成為新的治療靶點；而PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤治療的有效選擇，在HIV合并癌癥患者中的應(yīng)用更廣泛。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在艾滋病合并癌癥患者中的應(yīng)用

2.1 AIDS相關(guān)卡波西肉瘤

卡波西肉瘤是常見的艾滋病相關(guān)性腫瘤之一，目前治療晚期AIDS相關(guān)卡波西肉瘤的標準是脂質(zhì)體阿霉素，疾病緩解率約為58%。反應(yīng)通常不持久，平均無疾病生存時間小于150天[23]，因而急需尋求其他治療方案。一項關(guān)于PD-1抑制劑pembrolizumab治療經(jīng)典型卡波西肉瘤的Ⅱ期臨床試驗研究，17例患者隨訪204個月后，2例完全緩解、10例部分緩解、5例疾病穩(wěn)定。17例患者中有13例發(fā)生irAEs，無嚴重irAEs及治療相關(guān)死亡，顯示出PD-1抑制劑在卡波西肉瘤患者中具有較好的治療效果[24]，該項研究未納入HIV感染者，但為PD-1/PD-L1抑制劑在卡波西肉瘤中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。Galanina等[25]對9例HIV陽性的晚期卡波西肉瘤患者行PD-1抑制劑治療，其中6例患者既往接受過化療；8例接受納武利尤單抗（nivolumab）治療，1例接受pembrolizumab治療。結(jié)果顯示有效率為66.6%，其中1例完全緩解，5例部分緩解，其余3例分別持續(xù)了3.5、6.5和6.5個月以上的疾病穩(wěn)定狀態(tài)。7例患者的CD4細胞計數(shù)有所改善，平均增加了104個/μl。常見的irAEs包括疲勞（56%）、瘙癢（44%）、肌肉/關(guān)節(jié)疼痛（22%）、腹部不適（11%）和甲亢（11%），無2級及以上的irAES發(fā)生；治療后所有患者均未出現(xiàn)人類皰疹病毒8型（human herpes virus 8, HHV-8）病毒增加的情況。Uldrick等[26]研究中，6例復(fù)發(fā)或難治性HIV相關(guān)卡波西肉瘤患者接受pembrolizumab治療后，有5例出現(xiàn)腫瘤消退。而一項個案報道顯示[27]一例82歲多發(fā)轉(zhuǎn)移卡波西肉瘤的老年患者在使用12次nivolumab后出現(xiàn)完全緩解，且隨訪1年，患者無維持治療下仍處于完全緩解狀態(tài)。關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑在H I V 合并卡波西肉瘤的臨床試驗NCT02595866、NCT03367754等正在進行，期待更多的數(shù)據(jù)支持。

2.2 AIDS合并淋巴瘤

2.2.1 AIDS合并霍奇金淋巴瘤 PD-1抑制劑nivolumab在復(fù)發(fā)和（或）難治性霍奇金淋巴瘤患者中疾病反應(yīng)率為87%，于2016年被批準用于該類患者的治療[28]。2018年Chang等[29]報道1例40歲男性HIV感染者在ART期間診斷ⅡB期經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，患者因心臟功能不足，予以環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松、達卡巴嗪（COPP）6個療程化療出現(xiàn)疾病進展，經(jīng)二線治療后仍未控制；患者因拒絕骨髓移植選擇應(yīng)用nivolumab，經(jīng)過8次（3 mg/kg，2周1次）治療后，疾病評估為完全緩解，且治療過程中HIV病毒載量處于檢測下線，CD4細胞計數(shù)維持穩(wěn)定。而另一項研究結(jié)果顯示[30]2例HIV合并霍奇金淋巴瘤患者在使用nivolumab不低于6個月后均出現(xiàn)疾病完全緩解；nivolumab治療過程中無HIV病毒復(fù)制增加，且CD4細胞計數(shù)均出現(xiàn)增加；但治療過程中有1例患者出現(xiàn)2級免疫治療相關(guān)糖尿病。另外，2017年Sandoval-Sus等[31]報道了1例已達肝衰竭、肝性腦病狀態(tài)的HIV相關(guān)復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤患者，使用nivolumab一周后，患者肝性腦病體征開始改善，經(jīng)再次該藥治療后肝功恢復(fù)正常。繼續(xù)治療5個月后，復(fù)查肝脾腫大明顯消退，僅肝臟殘余微小病變，疾病評估為部分緩解，治療中未出現(xiàn)irAEs，體現(xiàn)了PD-1/PD-L1抑制劑在HIV相關(guān)復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤挽救性治療中的作用。此外，有報道顯示[32]nivolumab還可使HIV合并難治性霍奇金淋巴瘤患者CD4細胞計數(shù)增加，由58個/微升增加到290個/微升。總的來說，PD-1/PD-L1抑制劑在HIV合并霍奇金淋巴瘤患者中并非禁忌。

2.2.2 AIDS合并非霍奇金淋巴瘤 HIV感染者最常見的腫瘤是非霍奇金淋巴瘤（non hodgkin lymphoma, NHL），最多見為彌漫大B細胞淋巴瘤[33]。多項研究報道pembrolizumab用于治療HIV相關(guān)的NHL[34-36]，包括侵襲性B細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤，Lurain等[35]研究顯示該類患者總疾病緩解率為50%；其中4例患者部分緩解，1例完全緩解，中位無疾病生存時間為4.1個月（95%CI:1.3～12.4），中位總生存時間為14.7個月（95%CI:2.96）；治療結(jié)束時的中位CD4細胞數(shù)與基線相比增加了52個/μl；不良反應(yīng)包括2例2級甲狀腺功能減退、1例3級肝功能損傷，1例出現(xiàn)了格林-巴利綜合征；治療期間均無機會性感染的發(fā)生。其中特別值得注意的是在罕見的、預(yù)后差的原發(fā)性滲出性淋巴瘤中亦出現(xiàn)了良好的疾病控制率[36]。Uldrick等[26]報道了在HIV合并晚期腫瘤的30例患者中，5例非霍奇金淋巴瘤經(jīng)Pembrolizumab治療后有1例彌漫性大B細胞淋巴瘤及1例原發(fā)性滲出性淋巴瘤患者均出現(xiàn)疾病應(yīng)答，且安全性可。但也有研究顯示[8]經(jīng)歷22周的nivolumab治療的彌漫大B細胞淋巴瘤患者疾病出現(xiàn)進展。雖然各項研究疾病緩解率不同，但均提示HIV感染并非PD-1/PD-L1抑制劑使用的禁忌，可進一步探索。

2.3 AIDS合并非小細胞肺癌

免疫治療在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中已是標準一線治療方案。一項旨在評估nivolumab二線或三線治療經(jīng)鉑類化療后的HIV合并晚期NSCLC患者中的耐受性和療效的研究中，共納入16例患者，通過靜脈注射Nivolumab直到疾病進展或不可限制的毒性；中位隨訪時間為23.6個月；8周時，15例可評估患者的疾病緩解率為62.5%，其中2例部分緩解，8例病情穩(wěn)定，5例病情進展；總生存時間為10.9個月[37]。而普通人群中NSCLC患者的總生存時間為12.2個月[38]。該研究[37]中有12例患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件，大部分為1級和2級，最常見的為惡心和腹瀉，所有患者均未出現(xiàn)機會性感染或嚴重免疫相關(guān)事件。研究期間CD4和CD8細胞計數(shù)沒有顯著變化；HIV病毒載量總體穩(wěn)定，顯示出nivolumab治療HIV合并晚期非小細胞肺癌的良好療效。Guaitoli等[39]報道1例關(guān)于HIV陽性NSCLC患者二線接受nivolumab治療后疾病進展，經(jīng)多次治療后疾病仍無緩解；患者進行了再次活檢，提示PD-L1陽性，故接受二線免疫治療Pembrolizumab，經(jīng)治療后肺部多個微結(jié)節(jié)消失或減少。其他病例報道中也有類似結(jié)果[40-41]。而Luo等[42]總結(jié)了HIV合并晚期NSCLC治療數(shù)據(jù)，54例中1例（1.8%）完全應(yīng)答，13例（24.1%）部分應(yīng)答，16例（29.6%）疾病穩(wěn)定，24例（44.4%）病情進展，有效率為25.9%。

2.4 AIDS合并其他癌癥

PD-1抑制劑在HIV合并癌癥患者中的應(yīng)用還包括肛門癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、乳腺癌、黑色素瘤等[26,43-45]。且報道的病例大多出現(xiàn)疾病應(yīng)答，尤其在一線治療后；結(jié)果中除了抗腫瘤作用外，還可預(yù)防HIV誘導(dǎo)的T細胞功能減退。這些病例報告明顯擴寬了HIV合并癌癥患者的治療領(lǐng)域，且PD-1阻斷在HIV進展中可能有緩解免疫衰竭作用，可以推斷PD-1抑制劑在HIV患者中應(yīng)具有較好的前景。

3 PD-1/PD-L1抑制劑治療HIV/AIDS合并癌癥患者相關(guān)的不良反應(yīng)

在HIV使用PD-1抑制劑中，治療相關(guān)不良事件多為1 級或2 級，最常見的不良事件包括疲勞、貧血、甲狀腺功能減退或促甲狀腺激素升高。3級不良事件包括肝炎、間質(zhì)性肺炎、結(jié)腸炎、胰島素依賴型糖尿病、軟組織感染、活動性神經(jīng)梅毒、肢體水腫、貧血、CD4計數(shù)下降、淋巴細胞計數(shù)下降、中性粒細胞計數(shù)下降；在3級不良事件中，患者常合并有其他疾病或使用合并藥物治療[42]。

需要注意的是，治療方式上，PD-1抑制劑聯(lián)合放射治療在HIV陽性NSCLC患者中報道出現(xiàn)引起嚴重的心包腔積液及間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致患者死亡[45]，因而聯(lián)合治療的指證尚需更加嚴密的評估。且HIV患者使用多種抗病毒藥物，接受癌癥治療的艾滋病患者需要密切監(jiān)測潛在的藥物相互作用和毒性。本綜述中對HIV合并癌癥患者使用PD-1抑制劑時，大多數(shù)的患者CD4細胞水平在200個/μl及以上，對CD4細胞小于50個/μl使用PD-1抑制劑報道甚少，因此使用時需密切監(jiān)測淋巴細胞計數(shù)、病毒載量等情況。

4 小結(jié)

HIV感染者大多存在免疫缺陷，而PD-1對HIV的潛伏感染以及HIV病毒庫細胞的耗竭有推進作用；在腫瘤患者中，PD-1與PD-L1結(jié)合促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸；理論上HIV合并癌癥患者更具有使用PD-1/PD-L1抑制劑的指征。但臨床上，對于HIV患者免疫缺陷狀態(tài)可能引起的未知不良反應(yīng)，限制了PD-1/PD-L1抑制劑在HIV患者中的使用。而多項研究顯示PD-1抑制劑在HIV患者中具有良好的反應(yīng)性，且并未加重HIV感染者淋巴細胞減少及HIV病毒復(fù)制增加，治療相關(guān)不良反應(yīng)可控。因此，PD-1/PD-L1抑制劑在HIV感染者中并非禁忌且值得進一步探究。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。