注射劑常用包裝形式研究使用進(jìn)展

王 敏，周蘇萍，張 帥，王伯陽，儲(chǔ) 藏 （中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)藥品儀器監(jiān)督檢驗(yàn)總站, 北京 100071）

注射劑系由原料藥或原料藥與適宜輔料制成的無菌制劑，是臨床藥物治療中廣泛應(yīng)用的制劑之一，一般包括小容量注射液（20 ml 以下）、大容量注射液（50 ml 以上）和粉針劑3 種劑型[1]。在臨床使用時(shí)，注射劑以液體狀態(tài)直接注入人體血管、組織或器官內(nèi), 無口服制劑常見的首過效應(yīng)，吸收快，生物利用度高，作用迅速[2]，因此，注射劑的質(zhì)量控制較其它劑型的藥品也更加嚴(yán)格。藥品包裝貫穿藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用全過程，是藥品不可分割的一部分。注射劑常用包裝形式主要包括安瓿、注射劑瓶、輸液瓶、輸液用軟袋、預(yù)灌封注射器和筆式注射器，其中安瓿、注射劑瓶、預(yù)灌封注射器和筆式注射器用于小容量注射劑包裝，輸液瓶和輸液用軟袋用于大容量注射劑包裝。本文從上述包裝使用的原材料入手，通過解析不同包裝形式的特點(diǎn)和技術(shù)要求，介紹現(xiàn)階段國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心藥用包裝材料的登記數(shù)據(jù)，對(duì)注射劑不同包裝形式及使用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 玻璃類包裝

玻璃容器按成分不同分為鈉鈣玻璃和硼硅玻璃。玻璃類包裝熱穩(wěn)定性高，有利于高溫滅菌；阻隔性能和密封性能好，可保證藥品在儲(chǔ)存期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定；透明度高，有利于澄明度檢查[3]。但能耗高、質(zhì)重、易破裂、運(yùn)輸成本高。一般藥物應(yīng)選用無色玻璃，有避光要求的藥物可選用棕色透明玻璃。

1.1 主要包裝形式

注射劑常用的玻璃類包裝形式包括安瓿、注射劑瓶和輸液瓶。

安瓿是指用于灌裝針劑或粉針劑的細(xì)頸薄壁玻璃小瓶，容量一般為1～25 ml[4]，包括色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。小容量注射劑多使用安瓿包裝[5]，但其在臨床使用中操作過程復(fù)雜，易導(dǎo)致銳器傷的發(fā)生，掰斷時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生玻璃屑污染藥品，且將藥液吸入注射器過程中易導(dǎo)致二次污染。

注射劑瓶主要用于粉針劑、凍干制劑、生物制劑、疫苗的包裝[6]，又稱西林瓶，按制作工藝可分為模制注射劑瓶和管制注射劑瓶。其中，管制注射劑瓶相較于模制瓶具有壁厚均勻、透明度高、外型美觀、不易與包裝藥物發(fā)生反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，但易破碎且價(jià)格昂貴[7]。

玻璃輸液瓶是我國輸液的傳統(tǒng)包裝形式，屬于第2代半開放式輸液容器，在輸液過程中易導(dǎo)致空氣中的微粒、細(xì)菌等污染藥液。隨著包裝材料的不斷發(fā)展，部分玻璃輸液瓶逐漸被塑料輸液瓶和非PVC 多層共擠膜輸液袋所取代，市場(chǎng)占有率下降，但玻璃安全性高、可回收、成本低，因此玻璃輸液瓶具有無法完全被取代的優(yōu)勢(shì)。

1.2 技術(shù)要求

玻璃瓶在長時(shí)間接觸水、酸性藥液時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致玻璃表面被侵蝕，使堿離子溶出形成空穴，進(jìn)而當(dāng)受到外力作用時(shí)，玻璃表面產(chǎn)生大小、厚薄和外形不規(guī)則的脫片，且溶出的堿離子也可能會(huì)導(dǎo)致藥液pH 值發(fā)生變化，從而影響藥物的質(zhì)量[8]。因此，耐水性是玻璃容器的關(guān)鍵控制指標(biāo)。硼硅玻璃中三氧化二硼含量的高低直接影響玻璃的理化性能，是提高玻璃化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性的主要成分[9]。

玻璃制作過程中，為排除高溫時(shí)產(chǎn)生的氣泡以及增加透明度，常加入三氧化二砷和三氧化二銻等澄清劑[10-11]，且還會(huì)加入其它元素，如作為玻璃組分的鉛、作為著色劑的鎘等，故需控制砷、銻、鉛、鎘等物質(zhì)的浸出量?！秶宜幇臉?biāo)準(zhǔn)》（2015 年版）[12]規(guī)定了各類玻璃包裝的砷、銻、鉛、鎘浸出量：每升浸出液中砷不得過0.2 mg、銻不得過0.7 mg、鉛不得過1.0 mg、鎘不得過0.25 mg。

內(nèi)應(yīng)力是影響玻璃容器機(jī)械強(qiáng)度和熱穩(wěn)定性的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，其大小與退火工藝有關(guān)，若內(nèi)應(yīng)力超標(biāo)會(huì)導(dǎo)致玻璃容器的強(qiáng)度降低甚至破裂?！秶宜幇臉?biāo)準(zhǔn)》（2015 年版）規(guī)定了各類玻璃包裝的內(nèi)應(yīng)力：照內(nèi)應(yīng)力測(cè)定法（YBB00162003-2015）測(cè)定，退火后的最大永久應(yīng)力造成的光程差不得超過40 nm/mm。

《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（2015 年版）對(duì)玻璃安瓿、注射劑瓶和玻璃輸液瓶的其他關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)的規(guī)定具體見表1～表3。

表1 玻璃安瓿的技術(shù)要求

表3 玻璃輸液瓶的技術(shù)要求

2 塑料類包裝

2.1 塑料安瓿

隨著藥品包裝趨向功能化和輕量化，塑料安瓿逐漸引起國內(nèi)小容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)的重視。與玻璃安瓿相比，塑料安瓿具有易開啟、無玻屑污染、不傷手、顯著縮短配制時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，且重量輕，易于運(yùn)輸和貯存[13]。塑料安瓿包裝在我國正處于興起階段，已有企業(yè)獲得聚乙烯安瓿和聚丙烯安瓿的注冊(cè)批件，我國自主生產(chǎn)的塑料安瓿即將進(jìn)入高速發(fā)展時(shí)期[14]。

2.2 塑料輸液瓶

塑料輸液瓶根據(jù)所用材料不同可分為低密度聚乙烯輸液瓶和聚丙烯輸液瓶。目前塑料輸液瓶在臨床得到廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下方面：一是質(zhì)量輕，抗沖擊力強(qiáng)，不易破損，便于長途運(yùn)輸；二是化學(xué)穩(wěn)定性高，密封性能和阻隔性能較好，有利于藥物長期保存；三是生產(chǎn)成本低，自動(dòng)化程度高。

但是塑料輸液瓶也有不可忽略的缺點(diǎn)：聚丙烯（PP）輸液瓶耐低溫性能較差，其抗脆性在遇冷時(shí)會(huì)降低，容易破裂；聚乙烯（PE）輸液瓶不耐高溫，不能耐受121 ℃高溫滅菌，且硬度大，柔韌性差[15]。此外，塑料輸液瓶屬于第2代半開放式輸液容器，在使用時(shí)需要補(bǔ)充空氣以維持瓶內(nèi)壓力，這就容易導(dǎo)致空氣中的細(xì)菌、微粒等進(jìn)入藥液，增加污染的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.3 輸液用軟袋

軟袋是繼玻璃輸液瓶、塑料輸液瓶之后更為理想的輸液用包裝形式，屬于第3 代全封閉式輸液用包裝，按發(fā)展順序可分為PVC 軟袋和非PVC 多層共擠膜輸液用袋[17]。

聚氯乙烯（PVC）軟袋曾經(jīng)是最常見的輸液用軟袋，但是其阻隔性能較差，不利于藥物長期儲(chǔ)存。PVC 在生產(chǎn)時(shí)需要加入增塑劑鄰苯二甲酸二辛脂（DEHP），但是DEHP 可能會(huì)影響生殖能力，且具有肝毒性，并且PVC 對(duì)某些親脂性高的藥物如硝酸甘油、氯丙嗪和胰島素等有吸附性，影響藥效。因此，國家藥品監(jiān)督管理局已停止對(duì)輸液用PVC 軟袋的審批，目前在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心登記的PVC 軟袋均是腹膜透析液及沖洗液用軟袋。

非PVC 多層共擠膜輸液袋俗稱非PVC 軟袋，質(zhì)輕，不含增塑劑，機(jī)械強(qiáng)度高，不易破裂，環(huán)保性好，密封性能優(yōu)良；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)藥品吸附性小，與常見輸液的相容性好；對(duì)氣體和水蒸汽的透過性極低，可確保藥品在儲(chǔ)存期內(nèi)的質(zhì)量；非PVC軟袋柔軟性好，在大氣壓下可自行收縮，可實(shí)現(xiàn)全封閉式輸液，無空氣回流，從而避免對(duì)藥液的污染[18-19]；還具有輸液流程簡單、透明度好、抗低溫、成型性能和熱封性能優(yōu)異、易于運(yùn)輸和儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)[20-23]。此外，還可根據(jù)臨床需要制成不同規(guī)格的粉-液、液-液雙室袋或液-液多室袋，簡化臨床配藥操作，避免藥液污染和配藥錯(cuò)誤，提高工作效率[24-25]。因此，非PVC 多層共擠膜輸液袋是輸液包裝形式的發(fā)展方向。目前臨床上使用的多層共擠膜輸液袋主要有三層（聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯）和五層（酯類共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物）兩種。

2.4 技術(shù)要求

《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（2015 年版）規(guī)定的塑料輸液瓶和多層共擠輸液用膜、袋的的技術(shù)指標(biāo)主要包括滅菌適應(yīng)性、使用適應(yīng)性、物理性能、透光率、熾灼殘?jiān)?、金屬元素、溶出物試?yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素、生物試驗(yàn)等，具體技術(shù)要求見表4。目前國內(nèi)尚無關(guān)于塑料安瓿技術(shù)要求的規(guī)定。

3 預(yù)灌封類包裝

3.1 預(yù)灌封注射器

預(yù)灌封注射器（prefilled syringes，PFS） 現(xiàn)已逐漸成為肝素、疫苗等生物技術(shù)藥物儲(chǔ)存及給藥的新型包裝形式，由玻璃針管、鹵化丁基橡膠活塞、推桿和/或注射針、針頭護(hù)帽組成，綜合了藥品容器和一般注射器功能，主要特點(diǎn)包括：

① 安全可靠，省卻了從藥瓶到注射器的轉(zhuǎn)移過程[26]，從而減少因藥物吸附導(dǎo)致的浪費(fèi)，并降低污染的風(fēng)險(xiǎn)；

② 采用高品質(zhì)的玻璃、塑料、橡膠材料，與藥物的相容性良好，可確保藥物的穩(wěn)定性；

③ 定量灌裝，比醫(yī)護(hù)人員手工抽吸藥液劑量更加準(zhǔn)確；

④ 可將藥品名稱直接標(biāo)注在注射器上，從而降低給藥錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)；

⑤ 操作簡便，應(yīng)用一個(gè)裝置快速給藥[27]，省時(shí)省力，特別適用于急診患者。

3.2 筆式注射器

筆式注射器的筆芯為硼硅玻璃套筒（俗稱卡式瓶），瓶口用膠塞鋁蓋密封，底部用橡膠活塞密封，廣泛應(yīng)用于對(duì)劑量有高精度要求的藥物，如胰島素、干擾素、卵泡刺激素、生長激素等。在使用時(shí)將卡式瓶裝入配套的注射架或注射筆中即可進(jìn)行注射，不發(fā)生藥液轉(zhuǎn)移，操作簡便，可避免藥液污染和浪費(fèi)；且易于攜帶，劑量準(zhǔn)確，患者可自行注射，趨于家用[28-29]。

3.3 技術(shù)要求

預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管和筆式注射器用硼硅玻璃套筒是采用中硼硅或高硼硅玻璃制成，在《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（2015 年版）中其標(biāo)準(zhǔn)號(hào)分別為YBB00062004-2015 和YBB00132004-2015，耐水性、內(nèi)應(yīng)力和砷、銻、鉛、鎘浸出量等指標(biāo)要求同1.2 節(jié)。

《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（2015 年版）不僅規(guī)定了預(yù)灌封注射器各組成部分的技術(shù)指標(biāo)要求，還對(duì)預(yù)灌封注射器組合件（帶針頭）的技術(shù)指標(biāo)作出要求，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為YBB00112004-2015，具體見表5。

表5 預(yù)灌封注射器組合件(帶針頭)的技術(shù)要求

4 藥包材使用情況

2016 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016 第134 號(hào)）[30]，公告明確指出，藥包材應(yīng)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)申報(bào)和審評(píng)審批，各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材注冊(cè)申請(qǐng)，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件。在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站對(duì)注射劑常用藥包材的相關(guān)登記信息進(jìn)行檢索，結(jié)果見表6。

表6 注射劑常用藥包材登記信息統(tǒng)計(jì)表

由表6 可知，已通過與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥包材中，小容量注射劑包裝占多數(shù)，且以玻璃類包裝為主，雖然塑料安瓿相較于玻璃安瓿具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但在國內(nèi)仍處于興起階段。輸液包裝中，塑料類包裝數(shù)量已超過傳統(tǒng)的玻璃包裝，然而性能優(yōu)異的新型輸液包裝多層共擠膜輸液袋僅有2 家企業(yè)通過與制劑的關(guān)聯(lián)審評(píng)，市場(chǎng)占有率仍較低。

5 討論

在實(shí)際工作中，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度，根據(jù)注射劑的類型、劑量、成本和使用便利性選擇合適的包裝形式和包裝材料。

對(duì)于單次用量小、價(jià)格便宜的藥物可選擇安瓿或注射劑瓶包裝；在溶液中不穩(wěn)定的藥物需制成注射用無菌粉末（粉針劑），通常選用注射劑瓶包裝。因預(yù)灌封類注射器可省卻用藥時(shí)再次抽吸藥液這一操作步驟，省時(shí)省力，且能避免藥液因吸附造成的浪費(fèi)，故搶救藥品、貴重藥品可選用該類包裝。對(duì)于需長期注射給藥的慢性病治療藥物（如胰島素），或某些用于急救的注射劑，可選用患者可自行注射的筆式注射器包裝，不僅可以減輕醫(yī)務(wù)人員負(fù)擔(dān)，還可實(shí)現(xiàn)患者自救。

某些偏酸或偏堿的藥物可能會(huì)與鈉鈣玻璃或低硼硅玻璃發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而影響藥品質(zhì)量，如碳酸氫鈉注射液對(duì)玻璃容器有腐蝕作用，可能會(huì)發(fā)生玻璃脫片對(duì)藥液造成污染，因此宜選用中性玻璃包裝或塑料類包裝。

6 結(jié)語

藥品包裝與藥品質(zhì)量密切相關(guān)，應(yīng)具有良好的安全性、穩(wěn)定性、保護(hù)性、適應(yīng)性以及便利性。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、包裝原材料性能、相容性試驗(yàn)結(jié)果、生產(chǎn)成本和攜帶使用方便性等多方面因素，綜合考慮選擇適合的包裝形式，以確保藥品質(zhì)量和安全有效。