匹伐他汀對冠心病合并糖尿病患者血脂、血糖、炎性因子及血管內皮功能的影響

吳培穎 趙薇 張玲姬

隨著生活質量的提高及飲食結構的改變,我國2型糖尿病的患病率逐年上升,有研究性顯示,預計到2040年我國糖尿病患者將達1.51億[1]。其主要病理為胰島素抵抗和胰島素分泌障礙等。冠心病主要為冠脈粥樣硬化引起心肌組織缺氧、缺血、壞死而導致的心臟病。糖尿病患者存在糖脂代謝紊亂,導致微血管循環(huán)障礙,易誘發(fā)動脈粥樣硬化與血管內皮功能損傷,最終導致血栓、冠心病,是冠心病的獨立危險因素。調查顯示,有近1/2的糖尿病患者死于心血管疾病,與普通人相比糖尿病患者發(fā)生冠心病的概率是非糖尿病患者的4倍[2],冠心病合并糖尿病較為常見,且二者互為誘因,促進病情進展,若不及時治療,可威脅患者生命安全。血脂異常是冠心病進展的核心,血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)每降低1 mmol/L,糖尿病患者動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生風險降低20%。他汀類藥物在冠心病一二級預防中有重要作用,也是2型糖尿病患者首選的調脂藥[3]。但不同他汀類藥物臨床療效存在一定差異,有些他汀類藥物對血糖的控制不利[4-6]。本研究采用阿托伐他汀和匹伐他汀干預冠心病伴2型糖尿病患者,觀察臨床療效及對血脂、血糖代謝、炎性因子和內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廊坊市人民醫(yī)院2019 年7月至2020 年7月收治的冠心病伴2型糖尿病患者90例作為研究對象,按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組45例。對照組中,男20例,女25例;年齡39～70歲,平均(55.25±12.58)歲;糖尿病病程2～15年,平均(6.18±4.25)年;冠心病病程2～11年,平均(4.88±3.87)年;合并高血壓21例,高脂血30例,肥胖癥22例。觀察組中,男22例,女23例;年齡41～70歲,平均(58.45±10.23)歲;糖尿病病程2～12年,平均(5.60±2.50)年;冠心病病程2～10年,平均(4.47±3.71)年;合并高血壓22例,高脂血29例,肥胖癥23例。2組患者一般資料具有均衡性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①同時符合《中國2型糖尿病防治指南》[7]2型糖尿病的診斷標準及《內科學》中冠心病的診斷標準[8];②患者意識清楚,自愿參加本研究并簽署知情同意書;③無抗凝治療史。

1.2.2 排除標準:①合并有嚴重呼吸、循環(huán)系統、血液系統疾病及重要臟器器質性病變者;②急性心肌梗死、心力衰竭、心肌病、風濕性心臟病者;③惡性腫瘤者;④妊娠期及哺乳期患者;⑤糖尿病酮癥酸中毒患者;⑤對本研究用藥過敏者;⑥凝血功能異常及長期服用影響凝血功能的藥物者。

1.3 方法 2組均行冠心病及糖尿病常規(guī)治療,包含β受體阻滯劑藥、硝酸酯類、抗血小板聚集藥物、降糖藥等。(1)對照組予阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司)20 mg/次,1次/d口服。(2)觀察組予匹伐他汀鈣片(江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司)2 mg/次,1次/d口服。均持續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 血糖血脂:分別于治療前、治療后上午7∶00左右抽取2組空腹靜脈血5 ml,應用全自動生化分析儀(邁瑞 BS-280,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)測定2組總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c),放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)水平。

1.4.2 血清炎性因子:采用酶聯免疫吸附法測定白介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,免疫透射比濁法測定血清C-反應蛋白(CRP)水平。

1.4.3 血管內皮功能:采用酶聯免疫吸附法測定血清內皮素-1(ET-1)水平,硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平,試劑盒均購自上海信帆生物科技有限公司。無創(chuàng)檢測:采用邁瑞色多普勒超聲系統 DC-N3S檢測2組患者治療前后肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張功能(FMD)和硝酸甘油介導的非內皮依賴性舒張功能(NMD)變化情況,具體操作按照文獻[9,10]進行。

1.5 臨床療效 顯效:臨床癥狀顯著緩解,心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數和嚴重度減少≥80%,心電圖顯示正常,血糖基本恢復正常;有效:冠心病癥狀及心電圖顯示均有改善,心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數和嚴重度減少50%～79%,血糖明顯下降,但未達到正常范圍;無效:血糖水平、冠心病癥狀、心電圖無明顯改善?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總病例數×100%。

1.6 隨訪 患者均隨訪6個月,統計2組6個月內心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭)發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組血脂水平變化比較 與治療前比較,治療后2組TC、TG及LDL-C水平均下降,HDL-C水平均升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組TC、LDL-C水平低于對照組,HDL-C高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血脂水平變化比較 n=45,mmol/L,

2.2 2組血糖代謝指標比較 與治療前比較,治療后2組FBG水平均下降,空腹胰島素水平均升高,觀察組HbA1c水平下降,差異有統計學意義(P<0.05),對照組HbA1c水平治療前后無明顯變化(P>0.05)。治療前2組FBG、HbA1c及空腹胰島素水平比較差異均無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組HbA1c水平低于對照組(P<0.05),空腹胰島素及FBG水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組血糖代謝指標比較 n=45,

2.3 2組治療前后炎癥指標比較 與治療前比較,治療后2組CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均下降,差異有統計學意義(P<0.05)。治療前2組各炎癥指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組各指標水平均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥指標水平比較 n=45,

2.4 2組治療前后血管內皮功能指標變化比較 與治療前比較,治療后2組FMD、NMD、ET-1均下降,NO水平均升高,差異有統計學意義(P<0.05)。治療前2組各血管內皮功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組FMD、NMD、NO均高于于對照組,ET-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血管內皮功能指標變化比較

2.5 2組臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率高于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較 n=45,例(%)

2.6 2組6個月內主要心血管事件發(fā)生率比較 觀察組6個月內主要心血管事件總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組6個月內主要心血管事件發(fā)生率比較 n=45,例(%)

3 討論

冠心病和2型糖尿病均為臨床常見的慢性病,近年的指南推薦已經發(fā)展為由心內科醫(yī)師和內分泌醫(yī)師控制多重危險因素的管理策略[11]。

研究證實,冠心病合并糖尿病時冠狀動脈病變更為廣泛,更易導致急性冠狀動脈綜合征、慢性心力衰竭等不良心血管事件,具有更高的致死風險[12]。治療過程中,需以控制血糖、血脂減輕炎性反應和血管內皮功能受損,降低心血管疾病發(fā)病風險為治療理念。

調脂是治療冠心病合并糖尿病的關鍵。他汀類藥物中阿托伐他汀的應用最廣泛,可有效降低LDL-C,也可調節(jié)TC、HDL-C和TG,清除炎性因子,抗氧化應激,改善患者的凝血功能和血管內皮功能[13]。周莉等[14]研究也顯示,老年冠心病患者服用常規(guī)劑量的阿托伐他汀,在降低LDL-C的同時,有導致糖耐量異常的風險,可能與其通過甲羥戊酸等途徑抑制脂肪細胞對血糖的利用從而影響胰島素的敏感性有關。黃思華[15]研究顯示,阿托伐他汀聯合降糖藥物(先20 mg/d進行口服用藥,患者血糖水平恢復正常后調整為10 mg/d)可改善患者血脂的同時減少對血糖的影響, 匹伐他汀具有吸收速度快、用藥量少且作用強、藥物相互作用少、安全性高的特點。劉思寧等[16,17]研究顯示,匹伐他汀治療對患者糖代謝影響較小,不增加冠心病患者新發(fā)糖尿病風險。司曉鳳等[18]研究顯示,匹伐他汀鈣分散片(2 mg/d)較阿托伐他汀鈣膠囊(20 mg/d)更能有效改善早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者TG及HDL-C水平,且對FBG水平無影響,可將匹伐他汀作為早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者的首選他汀類藥物。一項Meta分析顯示,匹伐他汀降低血脂異常合并糖尿病患者空腹血糖及糖化血紅蛋白的作用優(yōu)于阿托伐他汀[19]。本研究結果顯示,與阿托伐他汀相比,匹伐他汀對冠心病合并糖尿病患者TC、LDL-C及HDL-C的改善更優(yōu),且更能降低HbA1c水平。

有研究提出,2型糖尿病和冠心病均是慢性低度炎癥性疾病,二者均伴有炎性因子升高[20]。2型糖尿病患者高水平的TNF-α、IL-6、hs-CRP又促進血管局部大量單核巨噬細胞、T淋巴細胞浸潤,補體系統激活,引發(fā)脂質沉積,促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和破裂,內皮細胞凋亡加速[21]。他汀類藥物可通過減少和抑制細胞間黏附分子-1、Toll樣受體的形成、誘導型一氧化氮合酶和巨噬細胞促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 的表達等多種途徑發(fā)揮其對動脈粥樣硬化的抗炎作用。本研究結果顯示,匹伐他汀治療組冠心病合并冠心病患者治療后炎性因子水平均低于阿托伐汀組(P<0.05),提示匹伐他汀的抗炎效應更顯著。

內皮功能障礙是細胞膜損傷表現之一,是胰島素抵抗自身固有表現,也是2型糖尿病發(fā)生動脈粥樣硬化的始動因素[22,23]。較單純冠心病而言,老年冠心病合并糖尿病患者的血管內皮功能更為嚴重,提示糖尿病是冠心病患者內皮功能異常的重要因素,可能與冠心病合并有糖尿病患者血管病變更加廣泛、炎性反應更強烈、糖脂代謝異常產生自由基過多有關[24]。NO是調節(jié)血管舒張功能的細胞因子,ET-1是縮血管細胞因子,正常情況下,機體內血清NO與ET-1水平處于動態(tài)平衡狀態(tài),糖尿病、冠心病患者血管內皮細胞受損,NO分泌減少,ET-1升高,血管異常收縮[25]。

FMD是反映血管內皮功能的常用指標,內皮功能異常的動脈在血流增加時,FMD反應喪失。研究顯示,冠心病患者的FMD 及NMD 明顯低于非冠心病患者,提示冠心病患者內皮血管受損[26]。2型糖尿病患者也存在明顯的血管內皮依賴性血管舒張功能障礙,NO、FMD及NMD明顯降低[27,28]。提示匹伐他汀更能有效改善冠心病合并糖尿病患者的血管內皮功能。

他汀類藥物可使增加易損斑塊穩(wěn)的穩(wěn)定性,甚至逆轉斑塊,從而降低心血管不良事件發(fā)生率。 本研究顯示觀匹伐他汀治療組6個月內心血管不良事件發(fā)生率低于阿托伐汀治療組(P<0.05)。

綜上所述,匹伐他汀可調節(jié)冠心病合并2型糖尿病血脂及血糖水平,降低機體炎性反應,改善動脈內皮功能,穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊,降低心血管不良事件發(fā)生率。