中醫(yī)藥治療心肌能量代謝障礙研究進(jìn)展

花趙焱 張媛 金艷蓉 柴琳 陳紹熠 楊海燕

摘要：心臟作為人體的高能量消耗器官，每天的血液泵送功能都需要消耗大量的能量。如果心臟功能不全，心肌細(xì)胞的能量代謝就會發(fā)生變化。心臟疾病的發(fā)展與能量代謝紊亂關(guān)系密切，干預(yù)心肌能量代謝障礙在心血管疾病的防治中具有重要意義。近年來，中醫(yī)對心肌能量代謝障礙有著獨特的認(rèn)識，在治療心肌能量代謝上有很大的進(jìn)展，現(xiàn)將中醫(yī)藥防治心肌能量代謝的研究做一綜述，以期對臨床治療具有一定的借鑒意義。

關(guān)鍵詞：心肌能量代謝；中醫(yī)藥治療；研究進(jìn)展

中圖分類號：R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2023）09-0001-03

隨著人口老齡化和中國社會的發(fā)展，心血管疾病的發(fā)病率迅速上升，已成為現(xiàn)代社會的重要死因［1］。中國城市心血管疾病的死亡率為43.81%，農(nóng)村地區(qū)的死亡率為46.66%，是我國城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因之一［2］。心臟作為一個持續(xù)舒張和收縮的高能量消耗器官，每天的血液泵送功能都需要消耗大量的能量。研究表明，心臟病與心肌能量代謝有著密切的聯(lián)系。如果心臟功能不全，心肌細(xì)胞的能量代謝會發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為高能磷酸鹽化合物的變化、線粒體的功能障礙和從脂肪酸到葡萄糖轉(zhuǎn)換的底物利用改變［3］。特別是在心臟病的最后階段，心肌能量代謝紊亂被認(rèn)為是心力衰竭（HF）進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素［4］。因此，改善心肌能量代謝障礙對預(yù)防心血管疾病的進(jìn)展與惡化具有重要的臨床意義?，F(xiàn)將中醫(yī)藥治療心肌能量代謝障礙的研究現(xiàn)況綜述如下。

1 心肌能量代謝障礙的中醫(yī)認(rèn)識

1.1 氣虛相關(guān)理論 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，也是維持其生命活動的活力極強(qiáng)的精微物質(zhì)，精氣是宇宙萬物之源?！峨y經(jīng)·八難》說：“氣者，人之根本也”，《淮南子·原道訓(xùn)》曰：“氣者，生之充也”?！端貑枴ち⒅即笳摗吩唬骸拔镏?，從乎化，物之極，由乎變，變化之相薄，成敗之所由也”。氣在人體內(nèi)外的升降出入，可以促進(jìn)和調(diào)節(jié)人的物質(zhì)代謝過程，刺激體內(nèi)物質(zhì)和能量的轉(zhuǎn)化，從而維持著人的生命活動。氣與能量是相統(tǒng)一的，氣的運動就相當(dāng)于機(jī)體代謝過程中物質(zhì)和能量的轉(zhuǎn)化［5］。這與線粒體在心肌能量代謝過程中產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）的作用十分相似，線粒體作為一種細(xì)胞動力裝置，調(diào)控細(xì)胞的生長和周期，進(jìn)行的生物氧化反應(yīng)確保了能量供應(yīng)和物質(zhì)代謝，決定著生物反應(yīng)［6］。劉秀靈等［7］認(rèn)為中醫(yī)“氣”的功能與ATP的作用有諸多相同的特點。林飛等［8］認(rèn)為宗氣是構(gòu)成心臟和維持心臟活動的精微物質(zhì)，心肌線粒體的作用與宗氣相似，宗氣的物質(zhì)屬性類似于心肌線粒體的功能。林謙等［9］發(fā)現(xiàn)心氣虛是慢性心衰的基本病機(jī)，這與心臟收縮、舒張功能改變關(guān)系密切，能量代謝障礙是心氣虛的實質(zhì)。程磊等［10］也證實多種補氣藥能顯著改善患者的心功能指數(shù)，這與氣虛證的證候改善是平行的。

1.2 陽虛相關(guān)理論 《素問·生氣通天論》曰：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不僵”，這說明在人的生命活動過程中，陽氣起著重要作用。心五行屬火，是陽中之太陽，具有溫煦及促進(jìn)血液運行的功能，在調(diào)節(jié)水谷的運化以及水和液體的代謝中起著重要作用。崔仕衡［11］將心系疾病發(fā)生的始動環(huán)節(jié)歸因于心臟陽氣的虛衰，認(rèn)為心陽不通是其核心病機(jī)，在治療心系疾病時可以采用通陽療法。萬星［12］論述了心肌線粒體能量代謝與心陽之間存在關(guān)聯(lián)性，在慢性心力衰竭的治療中，中醫(yī)溫補心陽法與西醫(yī)改善心肌線粒體能量代謝方面有共通之處。劉茜等［13］發(fā)現(xiàn)溫補腎陽方能改善心肌能量代謝，主要通過影響三羧酸循環(huán)、提供高能磷酸鹽，改善心肌線粒體功能并增加心肌ATP含量，延緩心力衰竭的進(jìn)展。

1.3 與瘀血、痰濁關(guān)系密切 痰濁、瘀血的產(chǎn)生與氣虛、陽虛關(guān)系密切，《血證論·吐血》說：“氣為血之帥，血隨之而運行”。氣虛則無力推動血液運行，陽虛則不能溫煦脈道而血行滯澀，都會造成血液運行不暢形成瘀血。瘀血痹阻心脈，從而導(dǎo)致心失所養(yǎng)，臨床上表現(xiàn)為葡萄糖無糖酵解增強(qiáng)，導(dǎo)致乳酸累積發(fā)為胸痛；心肌持續(xù)耗氧抑制心肌細(xì)胞的三羧酸循環(huán)，影響心肌的能量代謝［14］。氣虛也會減慢津液的運行速度，陽虛則使水液代謝異常，均會使水液的運化失常、凝聚為痰。痰積聚于脈絡(luò)，氣血運行受阻，形成瘀血，長期以來則痰瘀交阻。

2 心肌能量代謝障礙的中醫(yī)藥治療

2.1 中醫(yī)辨證治療

2.1.1 益氣活血化瘀 李鶴等［15］在臨床中用益氣強(qiáng)心方治療心肌梗死后慢性心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者的心功能及心肌能量消耗水平（MEE）、N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，有效改善心肌能量代謝。王巍等［16］采用活血通脈方（黃芪、三七、紅參、漢防己、丹參、熟附子、當(dāng)歸、降香、炙甘草）干預(yù)腹主動脈縮窄法模型大鼠4周，結(jié)果顯示治療組大鼠心功能指標(biāo)、心質(zhì)量指數(shù)明顯升高，通過調(diào)節(jié)腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、輔助激活因子1α（PGC-1α）蛋白及mRNA 表達(dá)，糾正大鼠心肌代謝紊亂，明顯改善心肌纖維化，提高心肌細(xì)胞能量代謝。王臻等［17］實驗結(jié)果表明，補陽還五湯可增加心力衰竭模型大鼠ATP 含量，降低單磷酸腺苷（AMP）和二磷酸腺苷（ADP）含量，通過上調(diào)腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/過氧化物酶體增值物激活受體（PPARα），激活A(yù)MPK信號通路的表達(dá)，可以改善線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)心力衰竭細(xì)胞的能量生成。劉景峰等［18］實驗結(jié)果表明益氣活血中藥（黃芪、太子參、紅花、丹參、茯苓、葶藶子等）具有良好的補氣活血作用，可通過調(diào)節(jié)PGC-1αmRNA和蛋白的表達(dá)，增加心肌組織中 PGC-1α的含量，增加心力衰竭大鼠線粒體的生成，降低BNP，改善心肌的能量代謝，抑制心室重構(gòu)。

2.1.2 益氣溫陽 王新陸等［19］實驗結(jié)果表明，參附益心方（人參、附子、桂枝、丹參、赤芍、益母草、澤瀉、豬苓等）可以改善心功能指標(biāo)，降低血漿B型鈉尿肽（BNP）、Ⅰ型膠原蛋白（COLⅠ）、Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）含量，提高線粒體膜電位，改善線粒體相關(guān)因子的基因表達(dá)，增加高能磷酸化合物的產(chǎn)生，從而起到心肌保護(hù)作用。王瑩威等［20］采用溫陽補心湯（制附子、黃芪、生姜、茯苓、白術(shù)、桂枝、當(dāng)歸、益母草、川芎、紅花）干預(yù)腹主動脈縮窄法模型大鼠8周，結(jié)果表明，治療組通過誘導(dǎo)線粒體生物合成和增加ATP表達(dá)，改善心臟能量代謝和心功能，延緩心力衰竭的進(jìn)展。駱青林等［21］采用益氣強(qiáng)心膏（桂枝、丹參、黃芪、黑順片、葶藶子、細(xì)辛等）治療慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示益氣強(qiáng)心膏能顯著降低患者的收縮末期內(nèi)徑（LVESD），通過提高殘存心肌細(xì)胞的作用，促成心肌正常泵血和心室收縮改善，從而提高患者的心肌功能。

2.1.3 溫陽利水 鐘偉等［22］實驗結(jié)果表明參附子芎澤方（丹參、黨參、黃芪、附子、川芎、澤瀉等）能提高血清肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）含量，通過調(diào)節(jié)心肌組織 AMPK和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）的表達(dá)，降低血清游離脂肪酸（FFA）含量，可以減輕心肌組織的病理損害，改善心衰和心肌能量代謝。陶延麗等［23］實驗結(jié)果表明，加味真武湯（炮附子、茯苓、白芍、豬苓、白術(shù)、干姜、桂枝、細(xì)辛、甘草）可有效降低血清結(jié)締組織生長因子（CTGF）、血清丙二醛（MDA）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）、一氧化氮（NO）、血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、血清FFA水平，升高超氧化物歧化酶（SOD）水平，改善氧化應(yīng)激指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能，優(yōu)化心肌能量代謝，改善心肌纖維化。

2.1.4 益氣養(yǎng)陰 楊潔文等［24］研究了炙甘草湯（炙甘草、生地黃、阿膠、生姜、麻仁、人參、桂枝、麥門冬、大棗）對阿霉素（ADM）心衰模型大鼠心肌能量代謝的影響，結(jié)果表明炙甘草湯能明顯減少肌鈣蛋白I（cTnI）的含量，增加ATP 和ADP 的生成，證實了炙甘草湯對 ADM 引起的心肌損傷具有修復(fù)作用，能有效調(diào)節(jié)心衰大鼠的心肌能量代謝，延緩心衰的發(fā)展。楊麗萍［25］造模阿霉素心臟毒性大鼠，對比生脈散與失笑散的作用，發(fā)現(xiàn)二者均可降低大鼠氧化應(yīng)激損傷，提高心肌PPARα、mRNA表達(dá)，介導(dǎo)脂質(zhì)代謝過程，提高凋亡家族Bcl-2/Bax蛋白比值、抑制細(xì)胞凋亡等來改善心肌能量代謝障礙，但益氣養(yǎng)陰的生脈散作用優(yōu)于失笑散，且有一定的量效關(guān)系。

2.1.5 健脾祛痰化瘀 程巖巖［26］實驗結(jié)果表明健脾祛痰化瘀法（黨參、茯苓、白術(shù)、半夏、天花粉等）可以提高線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物的活性，增加ATP合成，改善線粒體能量代謝；增加過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的表達(dá)，降低脾虛痰濁型巴馬小型豬心肌氧自由基、MDA的生成，通過增加其抗氧化的能力降低線粒體的氧化應(yīng)激，減輕心肌細(xì)胞損傷。

2.1.6 祛瘀解毒 心肌能量代謝障礙是膿毒癥心肌功能障礙的重要原因，劉才?。?7］采用桃紅芩連湯，以祛瘀活血、除熱解毒為法治療膿毒癥大鼠，結(jié)果顯示治療組白介素-6（IL-6）、PGC-1α、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）及 cTnI 濃度明顯下降，表明桃紅芩連湯可降低膿毒癥相關(guān)炎癥因子水平，減輕膿毒癥心肌損傷，保護(hù)心肌，影響心肌細(xì)胞能量代謝。

2.2 中成藥

2.2.1 芪藶強(qiáng)心膠囊 芪藶強(qiáng)心膠囊主要成分包括黃芪、澤瀉、人參、桂枝、附子、紅花、丹參等，具有益氣溫陽、活血利水的作用，臨床常用于心衰的輔助治療。臨床研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊能明顯改善患者癥狀，并在BNP、6 min步行距離（6MWD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVIDd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評分等指標(biāo)上均有顯著改善作用，且安全有效［28］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊不僅具有強(qiáng)心利尿的作用，還可以抑制心室重構(gòu)和改善心肌能量代謝［29］。它通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）依賴、激活A(yù)MPK/PGC-1α軸調(diào)節(jié)葡萄糖攝取、FFA攝取和能量代謝的關(guān)鍵酶來保護(hù)心肌細(xì)胞和線粒體功能，改善心臟功能，調(diào)節(jié)心肌能量代謝［30-31］。

2.2.2 參附益心顆粒 參附益心顆粒主要包括人參、赤芍、附子、桂枝、丹參、豬苓、益母草、澤瀉、葶藶子等，具有益氣溫陽，活血利水的功效。吳繁等［32］將參附益心顆粒與常規(guī)治療相合用于慢性心力衰竭患者，結(jié)果表明治療組可顯著降低心衰患者的MEE和血清FFA水平，提示參芪益心方對衰竭心肌產(chǎn)生了積極的影響，能有效改善心肌能量代謝。鄭榮菲等［33］研究發(fā)現(xiàn)參附益心顆?？赏ㄟ^KATP通道改善缺氧心肌細(xì)胞的能量代謝，改善其ATP濃度和細(xì)胞增殖能力，降低細(xì)胞的凋亡率。

2.2.3 桂枝養(yǎng)心膠囊 桂枝養(yǎng)心膠囊主要由黃芪、桂枝、當(dāng)歸、丹參組成，具有調(diào)和營衛(wèi)、補中益氣的作用。楊開燕［34］治療慢性心力衰竭時，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用桂枝養(yǎng)心膠囊，結(jié)果顯示治療組的LVIDd與左室收縮末內(nèi)徑（LVIDs）值、血清FFA均顯著低于對照組，證實了桂枝養(yǎng)心膠囊能改善機(jī)體的心肌能量代謝，提高心功能，有助于慢性心力衰竭患者的治療。

2.2.4 心復(fù)康口服液 心復(fù)康口服液由人參、黃芪、丹參、附子、淫羊藿、靈芝等藥物組成，常用于治療氣虛血瘀型心力衰竭。杜柏等［35］建立了心肌梗死后心衰大鼠模型，觀察心復(fù)康口服液對大鼠梗死周圍心肌組織肌酸激酶能量穿梭中線粒體肌酸激酶（mit-CK）mRNA 及mit-CK蛋白表達(dá)水平，結(jié)果表明心復(fù)康口服液可使心肌細(xì)胞mit-CK 蛋白含量增加，從而提高心衰時肌酸激酶穿梭系統(tǒng)的效率，增加ATP轉(zhuǎn)運，使心肌收縮力增強(qiáng)，進(jìn)而優(yōu)化心肌能量代謝過程，改善心衰引起的心肌能量代謝障礙及心肌功能損傷。

2.2.5 坎離顆粒 坎離顆粒是治療慢性心衰心腎陽虛證的心衰驗方，由生黃芪、熟附子、白術(shù)、白芍、茯苓、三棱、莪術(shù)、葶藶子、車前子、麥冬組成，具有益氣溫陽，活血蠲飲的功效。阮小芬［36］用腹主動脈縮窄法構(gòu)建了心臟壓力負(fù)荷超載心衰模型，分別灌胃坎離顆粒和培哚普利、曲美他嗪32周后，對比2組的血流動力學(xué)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)坎離顆粒各劑量組LVIDd均顯著降低，中劑量組ATP 顯著增高，表明與曲美他嗪相比，坎離顆粒能顯著該心衰模型改善左室舒張功能，改善心肌能量代謝。

2.3 單藥單方

2.3.1 黃芪 黃芪是豆科植物蒙古黃芪的根，具有益氣固表的作用，是中醫(yī)治療心衰的常用藥物。黃芪及其制劑已被證實能有效改善心肌能量代謝，在提高心臟收縮和舒張能力、保護(hù)心肌、利尿、抑制心室重構(gòu)等方面具有顯著作用［37］。張夢等［38］用黃芪甲苷干預(yù)阿霉素誘導(dǎo)心力衰竭模型大鼠，結(jié)果顯示治療組LVIDd、LVIDs、LVEF 等心室重構(gòu)指標(biāo)、心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)及心肌能量代謝指標(biāo)明顯改善，提示黃芪甲苷可明顯改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝。陳彥［39］認(rèn)為黃芪及其組分可以通過保護(hù)心肌線粒體結(jié)構(gòu)，改善心肌能量代謝延緩心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能與增加生物氧化有關(guān)的多種酶的活性和調(diào)節(jié)肌酸激酶的表達(dá)有關(guān)。

2.3.2 降香 降香是豆科植物降香樹干和根的干燥心材，能散能行，具有化瘀理氣止痛的作用。研究表明降香主要的有效化學(xué)成分為揮發(fā)油及黃檀素，對心血管疾病具有改善心肌重構(gòu)、促進(jìn)血管內(nèi)皮新生、改善心功能以及抗血栓、抗血小板凝集的功能［40］。趙美娜等［41］通過對后負(fù)荷增加型心衰動物模型進(jìn)行主動脈弓結(jié)扎手術(shù)及降香治療，證明降香可以改善心力衰竭的氧化應(yīng)激水平，延緩后負(fù)荷增加引起的心衰的發(fā)展進(jìn)程，改善心肌重塑，增強(qiáng)心臟功能。壽斌耀等［42］也證實了降香油主要是通過上調(diào)AMPK、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT1）表達(dá)，增強(qiáng)脂肪酸氧化；降香水提物主要通過抑制M2-型丙酮酸激酶（PKM2）、二磷酸酶3（PFKFB3）和抑制糖酵解，調(diào)整心肌能量代謝，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.3.3 附子 附子為毛茛科植物烏頭的加工品，為辛甘大熱之品，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效，常用于治療心衰。研究發(fā)現(xiàn)附子可通過激活A(yù)MPK/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，增加心肌細(xì)胞能量代謝和細(xì)胞自噬，通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）磷酸化抑制心肌細(xì)胞凋亡，緩解心衰進(jìn)程［43］。陳海媚等［44］發(fā)現(xiàn)附子的強(qiáng)心作用主要依靠其水溶性生物堿和總堿，可通過降低血清中與心力衰竭有關(guān)的神經(jīng)體液因子，有效治療急性心衰。

2.3.4 玉竹 玉竹是來自百合科植物玉竹的干燥根莖，具有養(yǎng)陰生津，潤燥止渴之功效。楊禹晗［45］分析玉竹提取物可以降低心肌損傷組織中游離脂肪酸、乳酸含量，促使半胱氨酸蛋白酶蛋白表達(dá)降低，ATP/AMP值明顯升高，從而改善大鼠心肌缺血再灌注損傷，減少心肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)心肌細(xì)胞線粒體能量代謝。

2.3.5 丹參注射液 丹參注射液是臨床治療心血管疾病的常用中藥制劑，具有抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血脂和抗動脈粥樣硬化等多種藥理活性［46］。丁芳萍等［47］用丹參注射液治療冠心病心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)丹參注射液通過降低血清FFA水平、抑制脂肪酸氧化來影響心肌能量代謝，減少心肌耗氧量和心肌缺血量，保護(hù)心肌并減少臨床心血管不良反應(yīng)事件的發(fā)生。馬晨等［48］對離體大鼠心臟給予丹參注射液干預(yù)，結(jié)果顯示大鼠心臟中乳酸含量顯著降低，可以有效抑制其脂肪酸氧化，并升高ATP含量，促進(jìn)葡萄糖氧化，減少氧耗保護(hù)心肌，提高心肌能量代謝效率。

3 小結(jié)

心肌能量代謝障礙是心臟疾病發(fā)展過程中的重要因素之一，干預(yù)其代謝障礙對提高相關(guān)疾病的防治水平具有重要價值。部分醫(yī)家將能量代謝與中醫(yī)的“氣”“陽”“痰濁”“瘀血”聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)益氣溫陽、活血利水等作用的中藥在治療心肌能量代謝障礙上有一定的優(yōu)勢。但目前中醫(yī)藥對心肌能量代謝的治療研究仍存在很多不足，如治療心肌能量代謝的研究大多為動物實驗，缺乏臨床研究；中藥改善心肌能量的作用靶點尚不明確等問題。因此，針對心肌能量代謝障礙的中西醫(yī)結(jié)合治療，開展進(jìn)一步研究，發(fā)掘整理有效的方藥，具有重要的臨床價值。

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