柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的Meta分析

盧露星 肖政華 李青 鐘燕 譚芊任 崔峻松

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評價柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良（FD）的臨床效果。方法：對知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫進行檢索，收集柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD的隨機對照試驗文獻，時限從建庫至2022年9月。參照 Cochrane系統(tǒng)評價方法，運用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇文獻，涉及1055例患者。Meta分析顯示：兩組均能改善FD患者生活質(zhì)量。相比較單獨使用中藥、中成藥或西藥，使用柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療能顯著提高臨床總有效率、痊愈率，改善臨床癥狀如餐后飽脹、噯氣呃逆、急躁易怒等，降低FD癥狀總積分、焦慮抑郁評分及不良反應發(fā)生率。經(jīng)敏感性分析得出，納入的研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論：柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD能提高臨床總有效率、痊愈率，改善臨床癥狀及焦慮抑郁評分，具有較好的安全性。因為納入研究的文獻數(shù)量及質(zhì)量有限，上述結(jié)論仍需開展大樣本、高質(zhì)量、多中心、雙盲的RCT研究進一步驗證。

【關鍵詞】 功能性消化不良；柴胡疏肝散；中醫(yī)外治；Meta分析

【中圖分類號】R573.9 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）17-0102-08

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.17.zgmzmjyyzz202317021

Meta-analysis of Chaihu Shugan San Combined with External Treatment of TCM for Functional Dyspepsia

LU Luxing1 XIAO Zhenghua2* LI Qing1 ZHONG Yan1 TAN Qianren2 CUI Junsong2

1.The Second Clinical Medical College of Guizhou University of traditional Chinese Medicine， Guiyang 550002，China; 2.The Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditiongal Chinese Medicine，Guiyang 550003，China

Abstract：Objective To evaluate clinical efficacy of Chaihu Shugan San combined with external treatment of TCM for functional dyspepsia （FD）. Methods Literature of randomized controlled trials （RCT） about Chaihu Shugan San combined with external treatment of TCM for FD in CNKI， Wanfang， VIP and PubMed databases from the establishment to Sept. 2022 were retrieved. With reference to Cochrane system evaluation method， RevMan 5.4 software was used for data analysis.Results Totally 13 articles including 1055 patients were enrolled. Meta-analysis showed that the experimental group and the control group both can improve the living quality of patients with FD.Compared with using traditional Chinese medicine， Chinese patent medicine and western medicine alone， Chaihu Shugan San combined with external treatment of TCM could significantly improve the clinical total effective rate and the recovery rate， improve clinical symptoms such as postprandial fullness， belching， hiccup and dysphoric disorder， reduce the symptom score， anxiety-depression score and the incidence of adverse reactions.After sensitivity analysis，meta-analysis results of the included studies were stable.Conclusion Chaihu Shugan San combined with external treatment of TCM for FD can improve the clinical total effective rate and the recovery rate，improve clinical symptoms and anxiety-depression score，with good safety.Due to the limited quantity and quality of enrolled articles，it needs large-sample，high-quality，multi-center and double-blind RCTs for the further confirmation.

Key words：Functional Dyspepsia;Chaihu Shugan San;External Treatment of TCM;Meta-analysis

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是經(jīng)胃鏡、腹部彩超、血生化等相關檢查后排除消化性潰瘍、消化系統(tǒng)腫瘤等病變，其臨床癥狀難以用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病進行解釋，并且以餐后飽脹不適、早飽感、上腹疼痛、上腹燒灼感等為主要表現(xiàn)的臨床上最常見的一種功能性胃腸疾病。FD發(fā)病率較高，全球患病率為10%～30%［1］，在我國的發(fā)病率高達18%～45%［2］，嚴重影響患者生活質(zhì)量。FD病因機制尚未明確，西醫(yī)認為，本病主要與胃腸動力障礙、內(nèi)臟敏感性增加、腦-腸軸功能異常、精神心理因素有關，目前西醫(yī)對FD無特效干預措施，主要以促進胃腸動力、保護胃黏膜、抑制胃酸分泌、抗焦慮抑郁等對癥治療為主［3-4］。西藥治療FD療效欠佳，易復發(fā)，不良反應多。中醫(yī)學注重整體觀念、辨證論治，對于功能性胃腸疾病的診治有著獨特優(yōu)勢。已有大量研究表明，中醫(yī)外治法與藥物內(nèi)服配合使用，可為FD提供更多的治療方法，且進一步提高FD患者的生活質(zhì)量［5］。柴胡疏肝散是疏肝理氣之代表方，擅長治療肝胃不和型或肝郁氣滯型FD。目前，柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD在臨床上取得較為可觀的治療效果，但缺乏從循證醫(yī)學角度的證據(jù)，本研究運用Meta分析方法學對其進行系統(tǒng)評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫，收集柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD的隨機對照臨床試驗，檢索時限為建庫至2022年9月。中文檢索詞包括“功能性消化不良”“非潰瘍性消化不良”“餐后不適綜合征”“上腹痛綜合征”“柴胡疏肝散”“柴胡疏肝丸”“中醫(yī)外治”“灸”“針刺”“耳穴”“埋線”“穴位”“按摩”“推拿”等；英文檢索詞包括“functional dyspepsia”“chaihushugan”“external therapy of Chinese medicine”“moxibustion”“acupuncture”“manipulation”“Auricular point”“Catgut”“Acupoint”“Massage”等。

1.2 文獻納入標準 ①研究對象：符合FD診斷標準的患者，如羅馬Ⅲ診斷標準；②研究類型：隨機對照試驗（RCT）；③干預措施：試驗組使用柴胡疏肝散口服聯(lián)合中醫(yī)外治法，對照組采用中藥、中成藥或西藥口服（不包括外治法）；④結(jié)局指標：如臨床總有效率、痊愈率、癥狀積分、焦慮抑郁評分、FD生活質(zhì)量評分、不良反應發(fā)生率等。

1.3 文獻排除標準 ①非RCT、動物實驗、經(jīng)驗總結(jié)類；②重復發(fā)表文獻；③主題不相關文獻；④采用自身對照；⑤診斷標準不明確；⑥干預措施不相符；⑦無可選用的結(jié)局指標；⑧基本信息不全。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨立完成文獻篩選，然后交叉核對，如遇分歧，則需第三名研究者參與討論。仔細閱讀納入文獻，使用Excel提取資料，包括一般資料（作者、年份、樣本量、年齡、病程、干預措施、療程）、方法學資料（隨機方法、分配隱藏、盲法采用與否、撤出與退出）、所需數(shù)據(jù)資料（臨床總有效率、痊愈率、癥狀積分、焦慮抑郁評分、FD生活質(zhì)量評分、不良反應發(fā)生率等）。

1.5 文獻質(zhì)量評估 由兩位研究員分別按照Cochrane手冊，針對RCT的偏倚風險評價工具進行文獻質(zhì)量評價，并交叉核對結(jié)果。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用Review Manager 5.4軟件進行Meta分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應指標，二分類變量則以比值比（OR）為效應指標，檢驗標準為α＝0.05。對所得結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若I2＜50%且P＞0.1，表明無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應模型進行分析；反之則提示各研究間存在異質(zhì)性，使用隨機效應模型分析。若納入的文獻數(shù)量≥10，繪制倒漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 通過檢索得到902篇文獻，其中知網(wǎng)416篇、萬方數(shù)據(jù)328篇、維普網(wǎng)158篇，排除重復發(fā)表的文獻并仔細閱讀題目及文摘，排除動物實驗、經(jīng)驗總結(jié)、主題不相關、干預措施不符、非RCT等文獻，再仔細閱讀全文，排除干預措施不符、結(jié)局指標不符、基本信息不全、自身對照等文獻，最后納入13篇RCT文獻［6-18］，共1055例患者，文獻篩選流程如圖1所示。

2.2 文獻基本特征與質(zhì)量評價 文獻基本特征見表1，納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果如圖2所示。

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率 納入研究的所有文獻均有報道，患者共1055例。試驗組523例，其中490例有效；對照組532例，其中401例有效。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），采用固定效應模型，結(jié)果表明，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.86，95%CI［3.25，7.29］，P＜0.05），如圖3所示。表明柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD能提高臨床總有效率。同時根據(jù)外治法種類進行亞組分析，結(jié)果顯示：柴胡疏肝散分別聯(lián)合針刺（I2=0%；OR=2.71，95%CI［1.19，6.13］，P＜0.05），穴位貼敷（I2=0%；OR=5.83，95%CI［2.80，12.15］，P＜0.05），耳壓（I2=0%；OR=4.96，95%CI［2.05，11.98］，P＜0.05），點灸（I2=0%；OR=7.86，95%CI［2.60，23.81］，P＜0.05）均能提高FD的臨床總有效率，如圖4所示。

2.3.2 痊愈率 共有10篇文獻［6，8-16］報道痊愈率，納入文獻無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），用固定效應模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.09，95%CI［1.42，3.09］，P＜0.05），如圖5所示。表明柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法能提高FD的痊愈率。

2.3.3 癥狀總積分 6篇文獻［6-7，9-10，13，18］提及，各研究間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=95%），采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-3.53，95%CI［-4.77，-2.29］，P＜0.05），如圖6所示。表明柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法可顯著降低FD癥狀總積分。

2.3.4 單項癥狀積分 納入研究中有2篇［8，11］報道了FD的臨床癥狀，其中包括餐后飽脹、噯氣呃逆、急躁易怒等。異質(zhì)性檢驗提示存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=84%），采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD比單純運用中藥、中成藥或西藥更能緩解餐后飽脹、噯氣呃逆、急躁易怒等臨床癥狀（MD=-0.88，95%CI［-1.18，-0.59］），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），如圖7所示。

2.3.5 焦慮抑郁評分 共有2篇文獻［9，17］進行了報道，各研究間不存在異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型分析，結(jié)果表明，兩組改善焦慮評分（MD=-2.14，95%CI［-2.98，-1.29］，P＜0.05）、抑郁評分（MD=-2.03，95%CI［-2.86，-1.20］，P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），如圖8、圖9所示。

2.3.6 功能性消化不良生活質(zhì)量評分 2篇文獻［9，11］報道了FD生活質(zhì)量評分，各研究間存在異質(zhì)性（P<0.00001，I2=99%），采用隨機效應模型，結(jié)果顯示兩組在改善FD生活質(zhì)量評分方面（MD=20.42，95%CI［-7.76，48.61］，P=0.16），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。如圖10所示。

2.3.7 不良反應 有3篇研究［11，16，18］提及不良反應。其中1篇研究未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應［16］，1篇［11］試驗組出現(xiàn)1例腹瀉，對照組出現(xiàn)2例痙攣、1例腹瀉、2例皮疹、2例神經(jīng)過敏、1例頭痛，1篇［18］試驗組未發(fā)現(xiàn)不良反應，對照組出現(xiàn)頭暈1例、失眠加重1例。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性（P=0.69，I2=0%），用固定效應模型分析，結(jié)果顯示：柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD發(fā)生不良反應的情況較單純使用中藥、中成藥、西藥組少，更具有安全性（OR=0.13，95%CI［0.02，0.75］，P＜0.05），如圖11所示。

2.4 發(fā)表偏倚分析 以臨床總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果表明，倒漏斗圖不完全對稱，結(jié)合納入研究的樣本量小及質(zhì)量不夠高等因素，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖12所示。

3 討論

中醫(yī)學無“功能性消化不良”這一病名，《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［1］指出，可將FD歸于中醫(yī)“胃痞”“胃脘痛”等范疇?！案螢槠鸩≈矗笧閭鞑≈?，中醫(yī)認為情志不暢、肝失疏泄是此病的始發(fā)因素，肝氣犯胃，肝胃不和為該病的主要病機。本病雖病位在胃，但治病求本，首應從肝論治。

柴胡疏肝散源自明代葉文齡《醫(yī)學統(tǒng)旨》，為疏肝理氣劑的代表方。方中柴胡疏肝解郁，為君藥；芍藥養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，與甘草相伍，酸甘化陰以益肝體、助肝用；香附理氣疏肝止痛，川芎活血通絡止痛，二藥相合，氣血同調(diào)；陳皮合枳殼理氣行滯，消脹調(diào)中。全方共奏疏肝解郁，行氣止痛之效?；诰W(wǎng)絡藥理學發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散的有效成分槲皮素、木犀草素、山柰酚、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、柚皮素、川陳皮素等可能通過EGFR、PI3K-AKT、TNF、IL-17等信號通路促進胃排空，促胃腸動力，改善抑郁狀態(tài)，減輕炎癥，從而改善FD患者臨床癥狀［19］?，F(xiàn)代藥理學研究［20］表明，柴胡的柴胡皂苷D成分可通過影響L型鈣離子通道活性進而增強十二指腸平滑肌收縮力，調(diào)節(jié)十二指腸蠕動障礙；另外又可下調(diào)IL-1β、IL-6和TNF-α的表達水平改善焦慮狀態(tài)［21］。白芍中的芍藥內(nèi)酯苷及芍藥苷成分，可能通過對腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及環(huán)核苷酸的調(diào)節(jié)作用來抵抗肝郁狀態(tài)［22］。川陳皮素和柚皮素為陳皮活性成分，二者皆可通過激活大鼠海馬BDNF-TrkB信號通路發(fā)揮抗抑郁作用［23］。川芎內(nèi)的蒿本內(nèi)酯可被十二指腸顯著吸收，調(diào)節(jié)十二指腸對物質(zhì)的敏感性［24］。枳殼、甘草、芍藥中的有效成分辛弗林、甘草酸、芍藥苷聯(lián)合運用，通過降低5-羥色胺信號通路中色氨酸羥化酶1和5-羥色胺3受體的蛋白及mRNA表達水平，進而改善內(nèi)臟高敏感狀態(tài)［25］。香附正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、石油醚成分對胃動素、胃泌素有升高作用，可明顯改善胃腸道癥狀［26］。經(jīng)過多項研究證明，柴胡疏肝散具有調(diào)節(jié)腸道蠕動、改善內(nèi)臟高敏狀態(tài)、改善焦慮、抗抑郁等藥理作用，其臨床運用廣泛，為眾多醫(yī)家所青睞。

《理瀹駢文》有云：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥?！闭f明中醫(yī)外治法可達到與內(nèi)治法相似的療效。郭郁等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，針刺能通過干預JNK信號通路中cJun的蛋白表達水平發(fā)揮抗抑郁作用。多數(shù)研究［28］已證實通過針刺穴位可改善患者的神經(jīng)生物功能，進而改善FD癥狀。因此，中醫(yī)外治法治療FD具有堅實的理論依據(jù)。臨床實踐已經(jīng)證明，中醫(yī)辨證分型聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD，不僅療效顯著，患者依從性好，副作用少，且能真正體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)“簡、便、效、廉”的綜合優(yōu)勢。

本次選用Meta分析方法學，共納入13篇RCT，分析與評價柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的臨床效果。結(jié)果表明，兩組均能改善FD患者的生活質(zhì)量，但試驗組在臨床總有效率、痊愈率、癥狀積分、焦慮抑郁評分方面均優(yōu)于對照組，且不良反應較少，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。受文獻質(zhì)量和數(shù)量的局限，得出的結(jié)論僅能作為評價中醫(yī)藥聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的參考，肯定的結(jié)論需要日后大樣本、高質(zhì)量、多中心、雙盲的隨機對照試驗做進一步證實，以便為臨床未來的治療與決策提供參考。

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