介入栓塞聯(lián)合普萘洛爾治療嬰幼兒彌漫型肝血管瘤7 例

趙 磊， 丁 語， 徐偉洋， 皮夢奇， 徐 淼， 范新東

嬰幼兒肝血管瘤（infantile hepatic hemangioma，IHH）是兒童最常見良性肝臟腫瘤，高發(fā)于出生后6 個(gè)月內(nèi)，女性多見［1-2］。 成人“肝血管瘤”實(shí)際上是靜脈畸形［3-4］，兩者存在區(qū)別。IHH 雖為良性腫瘤，但病變進(jìn)展也會出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥［5-6］。 局灶型IHH 臨床癥狀輕微，病變進(jìn)展緩慢，絕大部分患兒不經(jīng)治療也可自然消退［7-8］，而彌漫型和多灶型IHH未經(jīng)治療大多可進(jìn)展為高輸出性充血性心力衰竭，雖經(jīng)積極治療兩者總體死亡率仍高達(dá)16%，彌漫型IHH 死亡率更高［9-11］，應(yīng)予積極治療。 本研究采用介入栓塞聯(lián)合口服普萘洛爾治療7 例彌漫型IHH 患兒，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2022 年1 月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受介入栓塞聯(lián)合口服普萘洛爾治療的彌漫型IHH 患兒臨床資料。 男性3 例，女性4 例；中位年齡2 個(gè)月10 天，范圍1 個(gè)月20 天至5 個(gè)月12 天；體質(zhì)量（6.0±1.2） kg， 范圍4.8～8.2 kg。 5 例為本院首診，2 例由外院轉(zhuǎn)入（曾單純口服普萘洛爾治療，效果不理想）。 術(shù)前CT 或MRI 檢查均顯示有肝腫大表現(xiàn)，6 例出現(xiàn)腹脹，3 例伴發(fā)嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH，即皮膚血管瘤），其中1 例IH 有3 枚，2 例分別有5 枚以上。4 例出現(xiàn)甲狀腺功能減退，2 例出現(xiàn)呼吸困難，1 例出現(xiàn)心力衰竭。術(shù)前患兒家長均簽署手術(shù)知情同意書。7 例患兒臨床資料見表1。

表1 7 例患兒臨床資料

1.2 介入栓塞治療指征（符合3～4 項(xiàng)）

①CT 或MRI 明確診斷為彌漫型IHH； ②影像學(xué)檢查提示可能存在動靜脈或門靜脈分流；③有臨床癥狀，尤其是并發(fā)心力衰竭、呼吸困難等；④單純口服普萘洛爾治療控制不佳。

1.3 治療方法

介入栓塞術(shù)在全身麻醉下進(jìn)行， 患兒取仰臥位，選擇右側(cè)或左側(cè)股動脈為穿刺點(diǎn)，彩色超聲導(dǎo)引下以改良Seldinger 技術(shù)穿刺股動脈，置入4 F 動脈鞘，經(jīng)靜脈推注肝素（75～100 U/kg）予以全身肝素化，引入4 F Cobra 導(dǎo)管至肝固有動脈造影，顯示肝內(nèi)病變彌漫性分布，部分病變相互融合；明確肝血管瘤分布、大小、位置及是否存在明顯動靜脈分流， 優(yōu)先栓塞具有明顯動靜脈分流的病灶；2.4 F 微導(dǎo)管超選擇有動靜脈分流病灶的供血?jiǎng)用}，緩慢注射粒徑350～560 μm 聚乙烯醇（PVA）栓塞瘺口，復(fù)查造影提示動靜脈分流消失后緩慢注射平陽霉素碘油乳劑 （碘化油5 mL＋平陽霉素5 mg＋地塞米松2 mg）， 病灶外圍被碘油覆蓋后再緩慢注射粒徑350～560 μm 栓塞供血?jiǎng)用}主干（若無明顯動靜脈分流， 栓塞病變分布較多的肝段，2.4 F 微導(dǎo)管超選肝段動脈緩慢注射平陽霉素碘油乳劑， 病灶外圍被碘油乳劑覆蓋后再緩慢注射PVA， 肝段動脈各血管瘤供血?jiǎng)用}流速緩慢后即停止栓塞； 若在注射碘油乳劑過程中發(fā)現(xiàn)有大量碘油乳劑經(jīng)肝靜脈回心現(xiàn)象發(fā)生，提示存在微瘺，或栓塞過程中出現(xiàn)門靜脈顯影，均及時(shí)停止注射，改用PVA 進(jìn)行栓塞），40%～50%病灶被栓塞后停止栓塞，于肝固有動脈灌注5 mL 平陽霉素稀釋液（1 mg/mL，速率1 mL/min）；術(shù)畢拔除動脈鞘，適當(dāng)壓力壓迫10 min，自黏性彈力繃帶壓迫穿刺點(diǎn)，下肢制動8 h。 術(shù)后第1 天口服普萘洛爾1 mg/kg（2 次/d），無明顯不良反應(yīng)增至2 mg/kg（2 次/d）。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

①完全緩解：病變和（或）癥狀完全消失；②部分緩解：病灶大小縮小＞20%，癥狀改善和血流動力學(xué)紊亂影像學(xué)征象消失；③疾病進(jìn)展：病灶大小擴(kuò)大＞20% 、出現(xiàn)新病灶、癥狀加重［9］。 治療有效率＝（完全緩解＋部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

7 例患兒超選擇性肝動脈栓塞術(shù)均獲成功。5 例伴有異常動靜脈分流，其中1 例（外院轉(zhuǎn)入）可見明顯動靜脈分流，4 例造影未見明顯動靜脈分流，但栓塞過程中可見碘油乳劑經(jīng)肝靜脈回心，提示動靜脈微瘺。 術(shù)后造影顯示40%～50%病灶被栓塞，均未出現(xiàn)異位栓塞、穿刺點(diǎn)出血、穿刺肢體缺血等并發(fā)癥。術(shù)后口服普萘洛爾均未出現(xiàn)與之相關(guān)不良反應(yīng)。術(shù)后1 例呼吸困難患兒明顯緩解，1 例伴發(fā)心力衰竭、低氧血癥持續(xù)加重，最終多臟器衰竭死亡。 3 例甲狀腺功能減退患兒口服優(yōu)甲樂，3～4 個(gè)月后復(fù)查均恢復(fù)正常，停藥后未復(fù)發(fā)。術(shù)后隨訪5～14 個(gè)月，每月根據(jù)患兒體質(zhì)量調(diào)整普萘洛爾劑量（2 mg/kg，2 次/d）， 最終4 例完全緩解，2 例部分緩解， 總有效率為85.7%（6/7）?；颊? 介入栓塞過程和隨訪結(jié)果見圖1。

圖1 患兒1 介入栓塞過程和隨訪結(jié)果

3 討論

IHH 是兒童第三常見肝腫瘤［12］，由于許多無癥狀病變無法識別，其真實(shí)發(fā)病率并不確定［2］。局灶型IHH 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）染色陰性，被認(rèn)為是先天性血管瘤，且大多為快速消退型［13-14］。多灶型和彌漫型IHH 是真正的IH，GLUT-1 表達(dá)均為陽性， 具有與IH 相同的先快速增殖再緩慢消退的生長特性［8，15］。 在3 種類型IHH 中，局灶型占比最高（＞50%）［8］。IH 是篩查是否伴發(fā)IHH 的重要臨床表現(xiàn)，研究報(bào)道60%～80%多灶型IHH 和50%～60%彌漫型IHH 會伴有IH［7，16-17］。 有研究建議對出現(xiàn)5 枚或以上IH 患兒行IHH 篩查［18］。 本組患者有3 例伴發(fā)IH（1 例有3 枚，2 例有5 枚以上），伴發(fā)IH 比例為3/7，比上述研究報(bào)道的比例稍低，可能與患者數(shù)少有關(guān)。

IHH 臨床表現(xiàn)不一，從無癥狀到肝腫大、腹脹、黃疸、貧血、血小板減少等，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸困難、心力衰竭、腹腔間隔室綜合征、消耗性甲狀腺功能減退、卡-梅現(xiàn)象［7，19-20］。本組患兒均有肝腫大影像學(xué)表現(xiàn)，6 例出現(xiàn)腹脹，兩者是主要首發(fā)癥狀。 彌漫型IHH 患兒絕大多數(shù)正常肝組織被病變替代，臨床癥 狀 較 局 灶 型 或 多 灶 型IHH 更 嚴(yán) 重［10，15］。 彌 漫 型IHH 患兒中50%會出現(xiàn)心力衰竭，大部分患兒會出現(xiàn)消耗性甲狀腺功能減退［7，10，21］，可能是由于這類患兒病灶內(nèi)伴有動靜脈分流， 導(dǎo)致回心血量增加［19］，同時(shí)甲狀腺功能減退引起心肌功能收縮力降低，從而加重心力衰竭［15，22］。 肝臟彌漫性腫大增加腹腔內(nèi)壓力，向上擠壓膈肌致使胸腔壓力升高，引起呼吸困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)腹腔間隔室綜合征，最終發(fā)生多器官衰竭而死亡［7，10，15，19］。 本組患兒中5 例伴有異常動靜脈分流，其中1 例可見明顯動靜脈分流，4 例存在廣泛動靜脈微瘺；僅1 例出現(xiàn)心力衰竭，可能與及早干預(yù)有關(guān)；4 例出現(xiàn)消耗性甲狀腺功能減退，經(jīng)內(nèi)分泌科會診后給予口服左甲狀腺素鈉片，除1 例死亡外， 其余3 例3～4 個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能正常后予以停藥，未復(fù)發(fā)；2 例出現(xiàn)呼吸困難，未達(dá)到腹腔間隔室綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮與肝腫大或心力衰竭有關(guān)。

目前普遍認(rèn)為IHH 無癥狀可予隨訪觀察，有癥狀則進(jìn)行藥物治療、介入治療、外科手術(shù)或聯(lián)合治療［23］。 外科手術(shù)已不是IHH 首選治療方案［8］。 目前普萘洛爾已成為IH 治療一線藥物， 多灶型和彌漫型IHH 與IH 具有同樣的生物學(xué)特性。 有學(xué)者采用口服普萘洛爾或聯(lián)合口服激素治療IHH 取得良好效果，但仍有部分患者服藥期間病情進(jìn)展，甚至死亡［8，11］。 本組2 例患兒單純口服普萘洛爾效果不理想由外院轉(zhuǎn)入本院。 介入栓塞術(shù)已廣泛應(yīng)用于成人肝臟疾病治療， 相對于外科手術(shù)治療具有微創(chuàng)、風(fēng)險(xiǎn)低優(yōu)勢。 有學(xué)者證實(shí)介入栓塞術(shù)治療IHH 安全，效果良好， 尤其適用于口服藥物治療失敗患者［24］。介入栓塞術(shù)能較快糾正或減少肝動靜脈分流，迅速減少血管瘤供血，促進(jìn)萎縮，盡快縮小肝臟體積。 平陽霉素為抗腫瘤抗生素，對血管內(nèi)皮細(xì)胞有抑制和破壞作用，在介入治療中對肝動脈進(jìn)行灌注可起到輔助治療作用［25］。 但需要注意平陽霉素具有劑量依賴的肺毒性， 累計(jì)劑量＞160 mg 后即有引發(fā)肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)［26］。 本組患兒平陽霉素單次用量均＜10 mg，未出現(xiàn)纖維化。 考慮到本組患兒年齡偏小，尤其是癥狀較重患兒不能耐受較長時(shí)間的全身麻醉手術(shù)，故術(shù)中僅栓塞動靜脈分流較嚴(yán)重病灶或病變較多的肝段，所有患者僅栓塞40%～50%病灶，盡量減少手術(shù)操作時(shí)間。由于彌漫型IHH 患兒殘余正常肝組織較少，本組術(shù)中并未行密實(shí)栓塞，同時(shí)在碘油乳劑栓塞中若出現(xiàn)“碘油門靜脈征”［27］，即停止碘油栓塞，以降低肝壞死風(fēng)險(xiǎn)；若出現(xiàn)碘油經(jīng)肝靜脈回心，提示微動靜脈瘺存在，即停止栓塞，改用PVA 顆粒栓塞。 嬰幼兒卵圓孔往往閉合不完全，碘油回心除可能引起肺栓塞外，還可能引起腦栓塞。 術(shù)前應(yīng)常規(guī)行心臟彩色多普勒超聲檢查，若存在卵圓孔未閉，術(shù)中造影及栓塞過程中應(yīng)仔細(xì)觀察有無動靜脈分流，及時(shí)調(diào)整栓塞方式。 術(shù)后24 h 內(nèi)要密切觀察患兒精神狀態(tài)及肢體活動情況，出現(xiàn)昏睡、肢體活動障礙等應(yīng)及時(shí)行MRI 檢查，評估有無腦梗死及顱內(nèi)大血管缺失。 本組患兒均接受微導(dǎo)管行超選擇栓塞， 栓塞劑在供血?jiǎng)用}流速緩慢后即停止栓塞，以避免發(fā)生栓塞劑反流引起膽囊動脈栓塞所致膽囊炎。 本組患兒均無肺栓塞、腦栓塞、肝壞死、膽囊炎等異位栓塞事件發(fā)生。

嬰幼兒介入術(shù)時(shí)股動脈穿刺是主要難點(diǎn)之一，需要有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師在彩色超聲導(dǎo)引下盡量一次穿刺成功，避免多次穿刺引起血管痙攣，導(dǎo)致穿刺失敗。雖然本組患兒年齡偏小，術(shù)前測量股動脈直徑均＞1.8 mm，4 F 動脈鞘完全可置入，術(shù)后均未出現(xiàn)動脈栓塞、肢體缺血壞死等并發(fā)癥。

本組患兒1 例死亡，其轉(zhuǎn)入本院時(shí)有嚴(yán)重并發(fā)癥，雖經(jīng)積極搶救，仍死于多臟器衰竭。 建議對彌漫型IHH 患兒出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀前應(yīng)盡早治療。

總之，本組患兒經(jīng)介入栓塞聯(lián)合普萘洛爾治療后4 例完全緩解，2 例部分緩解，總有效率為85.7%（6/7），且均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的并發(fā)癥，表明介入栓塞聯(lián)合普萘洛爾治療彌漫型IHH 安全有效。