冠狀動(dòng)脈分層斑塊的研究進(jìn)展

于澤寧，陳清杰，楊毅寧，2

斑塊破裂或斑塊侵蝕后繼發(fā)血栓形成造成冠狀動(dòng)脈血流急性中斷是觸發(fā)急性缺血事件的主要機(jī)制［1］，但在大部分動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)程中，抗栓機(jī)制的存在使斑塊破裂或斑塊侵蝕后出現(xiàn)斑塊修復(fù)，因此患者并未表現(xiàn)出任何臨床癥狀。冠狀動(dòng)脈分層斑塊提示斑塊曾發(fā)生過(guò)亞臨床破裂或侵蝕，其為斑塊不穩(wěn)定的特征，而反復(fù)的斑塊修復(fù)可加重冠狀動(dòng)脈狹窄程度和斑塊負(fù)荷［2-3］。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一種分辨率極高（10～20 μm）的腔內(nèi)影像學(xué)成像技術(shù)，其可在體觀察血管壁微結(jié)構(gòu)和斑塊組織特征。研究表明，經(jīng)OCT評(píng)估的冠狀動(dòng)脈分層斑塊特征與病理組織學(xué)表現(xiàn)一致［4］。本文主要綜述了冠狀動(dòng)脈分層斑塊的病理學(xué)特征、腔內(nèi)影像學(xué)表現(xiàn)、臨床特征及治療策略，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)冠狀動(dòng)脈分層斑塊的認(rèn)識(shí)。

1 冠狀動(dòng)脈分層斑塊的病理學(xué)特征

冠狀動(dòng)脈分層斑塊是亞臨床斑塊破裂或侵蝕繼發(fā)血栓形成并反復(fù)修復(fù)形成的一種具有分層結(jié)構(gòu)的斑塊，其又被稱為“愈合斑塊”［5］。病理學(xué)研究表明，冠狀動(dòng)脈分層斑塊經(jīng)天狼星紅染色后表現(xiàn)為由平滑肌細(xì)胞增殖、遷移產(chǎn)生的一層或多層疏松膠原纖維構(gòu)成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［2］。斑塊破裂可直接激活血小板，導(dǎo)致血小板黏附、聚集并刺激平滑肌細(xì)胞向斑塊處遷移，進(jìn)而釋放生長(zhǎng)因子，進(jìn)一步促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，尤其是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）可直接促進(jìn)平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈分層斑塊形成［4］。斑塊破裂后的修復(fù)過(guò)程是由Ⅲ型膠原纖維和蛋白多糖覆蓋在破裂的纖維帽上，此后逐漸被Ⅰ型膠原纖維取代并重內(nèi)皮化，該病變通常存在于具有壞死核心的薄纖維帽斑塊中。斑塊侵蝕后的修復(fù)過(guò)程由含散在平滑肌細(xì)胞和蛋白多糖的致密膠原纖維層參與，且通常含有纖維蛋白和血小板［6］，通常沒(méi)有壞死的脂質(zhì)核心和明顯破裂的纖維帽。

2 冠狀動(dòng)脈分層斑塊的腔內(nèi)影像學(xué)表現(xiàn)

OCT是一種可在體識(shí)別冠狀動(dòng)脈管壁微結(jié)構(gòu)和斑塊特征的腔內(nèi)影像學(xué)檢查手段，其軸向分辨率高達(dá)10～15 μm，具有“光學(xué)活檢”之稱［7］。目前有大量研究表明，OCT可在體評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈分層斑塊的結(jié)構(gòu)及特征，且與病理組織學(xué)特征高度一致［8-9］。研究表明，冠狀動(dòng)脈分層斑塊在OCT圖像上表現(xiàn)為靠近管腔表面、具有不同光學(xué)密度、與底層組織有明顯分界的具有分層結(jié)構(gòu)的斑塊［10］。因此，當(dāng)OCT觀察到原有斑塊破裂或斑塊侵蝕表面出現(xiàn)含有新生內(nèi)膜和殘余血栓的具有分層結(jié)構(gòu)的斑塊時(shí)可認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈分層斑塊［11］。OCT相關(guān)研究表明，冠狀動(dòng)脈分層斑塊常存在于富含脂質(zhì)斑塊和薄纖維帽粥樣硬化斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）處，其存在時(shí)微通道、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率升高［12-13］。上述研究進(jìn)一步說(shuō)明，冠狀動(dòng)脈分層斑塊處的脂質(zhì)負(fù)荷及炎癥反應(yīng)較嚴(yán)重，分層斑塊為斑塊的易損特征。

3 冠狀動(dòng)脈分層斑塊的臨床特征

冠狀動(dòng)脈分層斑塊的概念最先由MANN和DAVIES［3］在一項(xiàng)缺血性心臟病患者的尸檢報(bào)告中提出，其發(fā)現(xiàn)伴有重度冠狀動(dòng)脈狹窄的缺血性心肌病患者相較于伴有輕度冠狀動(dòng)脈狹窄的缺血性心肌病患者冠狀動(dòng)脈分層斑塊檢出率更高，并認(rèn)為冠狀動(dòng)脈分層斑塊的形成可刺激斑塊體積增長(zhǎng)，其是造成冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)一步加重的危險(xiǎn)因素。近年研究表明，與非冠狀動(dòng)脈分層斑塊患者相比，冠狀動(dòng)脈分層斑塊患者有高脂血癥史（44.4%比33.2%，P=0.041）、糖尿病史（35.2%比23.5%，P=0.021）、心肌梗死史（15.7%比6.3%，P=0.009）者占比及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平更高［14］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者罪犯血管的冠狀動(dòng)脈分層斑塊檢出率高于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者（75%比51.4%，P=0.001），有心肌梗死史的患者冠狀動(dòng)脈分層斑塊檢出率高于無(wú)心肌梗死史的患者（74.4%比54.5%，P=0.024）；冠狀動(dòng)脈分層斑塊組患者管腔狹窄率和斑塊負(fù)荷高于非冠狀動(dòng)脈分層斑塊組，病變長(zhǎng)度長(zhǎng)于非冠狀動(dòng)脈分層斑塊組［15］。一項(xiàng)納入100例行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者的研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈分層斑塊與冠狀動(dòng)脈狹窄程度、病變復(fù)雜程度呈正比，與支架擴(kuò)張率、平均支架偏心率指數(shù)呈反比，提示冠狀動(dòng)脈分層斑塊的存在與支架失敗率、血運(yùn)重建率更高有關(guān)［16］。近年研究表明，冠狀動(dòng)脈分層斑塊常出現(xiàn)于SAP患者中，而SAP可作為冠狀動(dòng)脈分層斑塊的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［17］，分析其機(jī)制可能為：SAP患者抗栓機(jī)制的增強(qiáng)抑制了血栓形成，但其存在的殘余血栓又導(dǎo)致了后續(xù)斑塊的修復(fù)。KURIHARA等［18］進(jìn)行的2年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈分層斑塊與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生相關(guān)，罪犯血管處存在冠狀動(dòng)脈分層斑塊是患者行血運(yùn)重建的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。USUI等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在接受PCI的538例SAP患者的726個(gè)非罪犯血管（non-culprit lesions，NCLs）中，冠狀動(dòng)脈分層斑塊檢出率為17.8%，存在冠狀動(dòng)脈分層斑塊的患者占21.9%；中位隨訪2.2年，65例患者發(fā)生NCLs相關(guān)MACE；相較于非冠狀動(dòng)脈分層斑塊患者，冠狀動(dòng)脈分層斑塊患者NCLs相關(guān)MACE發(fā)生率更高（33.3%比2.5%，P＜0.01），且冠狀動(dòng)脈分層斑塊是NCLs相關(guān)MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔HR=3.72，95%CI（1.35，10.30），P=0.01〕。

冠狀動(dòng)脈分層斑塊具有斑塊不穩(wěn)定的特征。RUSSO等［17］研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈分層斑塊常出現(xiàn)于脂質(zhì)斑塊中，且冠狀動(dòng)脈分層斑塊處鈣化程度較非冠狀動(dòng)脈分層斑塊處更嚴(yán)重（78.2%比63.2%，P=0.035），提示冠狀動(dòng)脈分層斑塊與病變嚴(yán)重程度相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了77例新發(fā)急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）患者，患者分別于PCI后48 h和12個(gè)月進(jìn)行OCT檢查，結(jié)果顯示，與未合并冠狀動(dòng)脈分層斑塊的STEMI患者相比，合并冠狀動(dòng)脈分層斑塊的STEMI患者管腔狹窄率更高、斑塊體積和壞死核心面積更大，提示冠狀動(dòng)脈分層斑塊具有易損性特征［20］。VERGALLO等［21］研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈分層斑塊處的TCFA、富含脂質(zhì)斑塊、點(diǎn)狀鈣化發(fā)生率均高于非冠狀動(dòng)脈分層斑塊處。研究發(fā)現(xiàn)，在斑塊破裂后形成冠狀動(dòng)脈分層斑塊時(shí)，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和微通道的檢出率較高，冠狀動(dòng)脈分層斑塊處管腔狹窄更嚴(yán)重，同時(shí)缺血驅(qū)動(dòng)的血管重建率較高［22］。冠狀動(dòng)脈分層斑塊與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，進(jìn)一步提示冠狀動(dòng)脈分層斑塊的出現(xiàn)與斑塊處炎癥反應(yīng)較嚴(yán)重相關(guān)［23］。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，35%的ASTEMI患者出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈分層斑塊，且該研究證實(shí)三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）升高是冠狀動(dòng)脈分層斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TMAO預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈分層斑塊的最佳截?cái)嘀禐?.9 μmol/L；此外，冠狀動(dòng)脈分層斑塊與年齡增長(zhǎng)、低BMI相關(guān)，冠狀動(dòng)脈分層斑塊處TCFA檢出率較非冠狀動(dòng)脈分層斑塊處更高（42.6%比20.6%，P=0.004），巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)更多（70.4%比26.5%，P＜0.001）［24］。一項(xiàng)評(píng)估465條狹窄率≥30%的NCLs的研究發(fā)現(xiàn)，NCLs處冠狀動(dòng)脈分層斑塊檢出率較高（28.4%），冠狀動(dòng)脈分層斑塊常分布于前降支，在冠狀動(dòng)脈分層斑塊處發(fā)現(xiàn)的斑塊長(zhǎng)度更長(zhǎng)、脂質(zhì)指數(shù)更高，冠狀動(dòng)脈分層斑塊可加速斑塊進(jìn)程和增加斑塊不穩(wěn)定性［25］。由此可見(jiàn)，在冠心病患者中，無(wú)論是罪犯血管還是NCLs，斑塊愈合過(guò)程并非傾向于穩(wěn)定，該過(guò)程可加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展及導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)一步加重，冠狀動(dòng)脈分層斑塊與斑塊易損性和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。研究表明，冠狀動(dòng)脈分層斑塊更傾向于不穩(wěn)定斑塊，其炎癥反應(yīng)更重，斑塊易損性更高，MACE發(fā)生率更高［26］。

4 冠狀動(dòng)脈分層斑塊的治療策略

4.1 降脂治療 IBIS-4研究［27］發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降脂治療后斑塊處最小纖維帽厚度從（64.9±19.9）μm增加到（87.9±38.1）μm（P=0.008），巨噬細(xì)胞線弧度從（9.6 °±12.8 °）下降到（6.4 °±9.6 °）（P＜0.01）；69.2%的TCFA表型轉(zhuǎn)變?yōu)榉荰CFA表型，斑塊更趨于穩(wěn)定，提示強(qiáng)化降脂治療能有效降低斑塊易損性、減緩斑塊進(jìn)展、抑制冠狀動(dòng)脈分層斑塊形成。

4.2 抗栓治療 冠狀動(dòng)脈分層斑塊是血栓機(jī)化后修復(fù)時(shí)出現(xiàn)的一種斑塊類型，提示抗栓治療在防止冠狀動(dòng)脈分層斑塊形成過(guò)程中具有重要作用。JIA等［28］研究發(fā)現(xiàn)，給予斑塊侵蝕患者抗栓治療后其血栓體積縮小，其中40%的患者無(wú)可見(jiàn)血栓，血栓總體體積從3.7 mm3縮小到0.2 mm3，提示抗栓治療可減少缺血事件、斑塊破裂、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可減少亞臨床斑塊破裂、斑塊侵蝕后的斑塊修復(fù)過(guò)程，從而降低冠狀動(dòng)脈分層斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 其他 目前研究發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細(xì)胞在斑塊穩(wěn)定性和動(dòng)脈粥樣硬化消退中發(fā)揮了一定作用，通過(guò)改變遺傳表型或某些介質(zhì)可調(diào)節(jié)促炎性M1型巨噬細(xì)胞向抗炎性M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使斑塊趨向穩(wěn)定，從而降低ACS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［29］。更多研究表明，白介素1β拮抗劑和低劑量秋水仙堿具有抗炎作用，均可降低冠心病患者不良心血管事件發(fā)生率［30-31］。

5 小結(jié)

目前，雖然冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)飛速發(fā)展，但仍有不少患者血運(yùn)重建后發(fā)生MACE及進(jìn)行再次血運(yùn)重建，可見(jiàn)支架覆蓋率并不完全。因此，及早發(fā)現(xiàn)高危斑塊類型并進(jìn)行干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后極為重要。OCT是一種可識(shí)別真正罪犯斑塊類型、斑塊特征的影像學(xué)手段，其可在體識(shí)別冠狀動(dòng)脈分層斑塊，并能很好地指導(dǎo)血運(yùn)重建。無(wú)論在罪犯血管處還是非罪犯血管處，冠狀動(dòng)脈分層斑塊的存在均提示斑塊不穩(wěn)定，而抗栓治療和降脂治療可穩(wěn)定斑塊。冠狀動(dòng)脈分層斑塊作為連接急性心肌梗死與SAP之間的橋梁，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展中扮演著十分重要的角色。冠狀動(dòng)脈分層斑塊與斑塊進(jìn)展、斑塊易損性及MACE密切相關(guān)，而冠狀動(dòng)脈分層斑塊與心血管疾病危險(xiǎn)因素的關(guān)系、如何盡早識(shí)別冠狀動(dòng)脈分層斑塊及冠狀動(dòng)脈分層斑塊精確的治療策略更有待進(jìn)一步研究明確。

作者貢獻(xiàn)：于澤寧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)收集/整理以及撰寫(xiě)論文；于澤寧、陳清杰進(jìn)行論文修訂；楊毅寧負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。