新型抗心力衰竭藥物可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑的獲益證據(jù)及相關(guān)機制研究進(jìn)展

王聰穎，馮露，孫鑫，陳淑霞，王立立，谷劍

心力衰竭（heart failure，HF）是由任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜的臨床綜合征［1］，其常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難和外周液體潴留，可嚴(yán)重危害人們的生命健康和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，全世界有超過6 000萬人罹患HF［2］。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）可將HF分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly-reduced ejection fraction，HFmrEF）［3］。目前，HF患者常采用“新四聯(lián)療法”，即腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，但部分患者因病情惡化會再次入院甚至死亡。因此，研發(fā)新型抗HF藥物對進(jìn)一步改善患者預(yù)后具有重要意義。研究表明，在一氧化氮（nitricoxide，NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）-環(huán)鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信號通路中［4］，sGC是NO的細(xì)胞內(nèi)受體，其可將三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為第二信使分子cGMP，進(jìn)而發(fā)揮心血管保護(hù)作用，如抗心肌纖維化［5］、擴張血管平滑?。?］、抗炎［7］、減輕氧化應(yīng)激［8］等。研究表明，sGC刺激劑既可增加sGC對NO的敏感性，亦可直接刺激sGC，進(jìn)而在不依賴NO的條件下啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)cGMP表達(dá)水平，具有雙重作用［4］?；诖耍狙芯烤C述了sGC刺激劑使HF患者獲益的證據(jù)及相關(guān)機制，以期為尋找HF患者新的治療方法提供參考依據(jù)。

1 sGC刺激劑使HF患者獲益的證據(jù)

1.1 利奧西呱 2013年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將利奧西呱用于治療成人動脈型肺高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）［9］，二者均屬于肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）。研究表明，PH的存在會促進(jìn)HF進(jìn)展，而利奧西呱可通過擴張肺血管而增加肺血流量和降低肺動脈壓，從而延緩HF進(jìn)程、改善HF患者預(yù)后［6］。LEPHT試驗［10］招募了201例收縮性左心室功能障礙引起PH后導(dǎo)致HF的患者，結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療者相比，盡管接受2 mg利奧西呱治療者平均動脈壓峰值未明顯降低，但每搏輸出量明顯增加、收縮壓明顯降低、右心室舒張末期容積明顯縮小，與DILATE-1試驗［11］結(jié)果相似。haemoDYNAMIC試驗［12］結(jié)果顯示，治療26周后，接受2 mg利奧西呱治療的先天性心臟病相關(guān)PH患者的靜息心排血量增加了（0.37±1.26）L/min，分析原因可能與利奧西呱擴張肺血管有關(guān)。上述研究提示，利奧西呱可能通過降低肺動脈壓而改善HF患者癥狀，但目前仍缺乏大型臨床試驗證實利奧西呱在HFrEF患者中的應(yīng)用效果。

1.2 維利西呱 2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將維利西呱用于治療近期HF失代償期和治療后病情穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)減低的成年癥狀性HF患者［13］。

1.2.1 HFrEF患者 2015年，SOCRATES-REDUCED隨機試驗［14］招募了456例近期HF惡化且NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF患者，主要分析了不同劑量（2.5、5.0、10.0 mg）維利西呱組和安慰劑組治療12周時對數(shù)轉(zhuǎn)換的N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）較基線降低幅度，結(jié)果顯示，與其他組相比，10.0 mg維利西呱組治療12周時對數(shù)轉(zhuǎn)換的NT-proBNP較基線降低幅度更大，該結(jié)果推進(jìn)了Ⅲ期臨床研究（即VICTORIA試驗［15］）。VICTORIA試驗［15］是一項臨床隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），該試驗招募了5 050例近期HF惡化且NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF患者，其在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合維利西呱進(jìn)行治療，所有患者隨訪中位時間為10.8個月，結(jié)果顯示，維利西呱組心血管死亡或因HF住院風(fēng)險較安慰劑組下降了10%〔HR=0.90，95%CI（0.82，0.98），P=0.019〕，且在伴有腎功能不全的HFrEF患者中，維利西呱組與安慰劑組腎小球濾過率較基線下降幅度比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示近期HF惡化且NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF合并腎功能不全患者采用維利西呱治療是安全、有效的。此外，維利西呱還可避免許多臨床問題，如藥物依賴、耐受、有效性逐漸下降及脫靶效應(yīng)。

1.2.2 HFpEF患者 2017年，SOCRATES-PRESERVED研究［16］招募了429例NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的HFpEF患者，主要觀察指標(biāo)是治療12周時對數(shù)轉(zhuǎn)化的NT-proBNP和左心房容積（left atrial volume，LAV）較基線變化幅度，結(jié)果顯示，維利西呱組與安慰劑組治療12周時對數(shù)轉(zhuǎn)化的NT-proBNP和LAV較基線變化幅度比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但維利西呱組患者生活質(zhì)量有所改善，故研究人員應(yīng)對維利西呱治療HFpEF進(jìn)行更高劑量、更長時間的研究。2020年，VITALITY-HFpEF隨機臨床試驗［17］招募了789例近期HF惡化且NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級的HFpEF患者，旨在分析維利西呱對其日常生活活動能力的改善作用，主要觀察指標(biāo)為堪薩斯城心肌病問卷的物理限制評分（Physical Limitation Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ-PLS），次要觀察指標(biāo)為治療24周時6 min步行距離較基線變化幅度，結(jié)果表明，維利西呱并不能改善近期HF惡化且NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級的HFpEF患者的日常生活活動能力，分析原因可能與納入樣本量不足或表型異質(zhì)性對結(jié)局產(chǎn)生影響有關(guān)。

綜上，針對近期病情惡化的HFrEF患者，采用維利西呱治療有效且安全，其能有效降低患者心血管死亡或因HF住院風(fēng)險；但針對近期病情惡化的HFpEF患者，維利西呱尚未顯示出良好的治療效果。

2 sGC刺激劑治療HF的相關(guān)機制

2.1 減輕PH PH是一種進(jìn)行性疾病，如不及時治療會引發(fā)右心衰竭，導(dǎo)致患者死亡率升高［18］。PATENT-1試驗［9］招募了443例PH患者，開展了為期12周的RCT，結(jié)果顯示，利奧西呱組6 min步行距離較基線平均增加30 m，肺動脈阻力較安慰劑組降低226 dyn·sec·cm-5；此外，NT-proBNP、NYHA分級也得到明顯改善。CHEST-1試驗［19］招募了261例CTEPH患者，開展了為期16周的RCT，結(jié)果顯示，利奧西呱組6 min步行距離較基線平均增加39 m，肺動脈阻力較安慰劑組降低246 dyn·sec·cm-5；此外，NT-proBNP、NYHA分級也得到明顯改善，提示利奧西呱可有效減輕PH。分析原因可能為：利奧西呱可以不依賴NO直接刺激sGC，從而導(dǎo)致血管擴張和肺動脈壓下降；此外，還可能與cGMP具有抗纖維化和抗細(xì)胞增殖作用有關(guān)。

2.2 抗炎 炎癥是HF患者病情惡化的重要因素，被視為疾病進(jìn)展的標(biāo)志。研究表明，HF患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子升高程度與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)［20］，且這種關(guān)系在HFrEF和HFpEF患者中亦存在［21］。炎癥因子可在心肌輕微受損時啟動必要的修復(fù)程序，但過度激活炎癥因子會導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、纖維化，甚至改變心臟結(jié)構(gòu)，進(jìn)而嚴(yán)重影響心臟功能。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，研究表明，利奧西呱可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)的膠原蛋白的生成、成纖維細(xì)胞激活［22］、細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗纖維化作用，進(jìn)而起到間接的抗炎作用。此外，利奧西呱還可有效減輕腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、心臟間質(zhì)纖維化，從而發(fā)揮抗炎作用［23］。

2.3 改善血管功能 血管平滑肌和內(nèi)皮功能障礙是HF的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［24］。NO是內(nèi)皮細(xì)胞最重要的調(diào)節(jié)物質(zhì)，其可維持血管穩(wěn)態(tài)。在NO-sGC-cGMP信號通路中，NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生后進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，激活sGC，產(chǎn)生cGMP，進(jìn)而激活cGMP依賴的蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）、環(huán)核苷酸磷酸二酯酶及環(huán)核苷酸門控離子通道。因此，cGMP升高和PKG被激活可使血管平滑肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子減少，并促使肌球蛋白去磷酸化，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，從而達(dá)到舒張血管的作用［25］。血管功能損傷會導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，研究者通過研究血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（新生內(nèi)膜的主要貢獻(xiàn)者之一）與血管平滑肌細(xì)胞中的cGMP途徑之間的相互作用發(fā)現(xiàn)，PDGF在直接抑制sGC表達(dá)的同時，改變了Notch配體信號，進(jìn)而加重了動脈粥樣硬化進(jìn)程［26］。因此，在心血管系統(tǒng)中，sGC刺激劑具有雙重作用，即抗血小板及抗動脈粥樣硬化作用，進(jìn)而改善血管功能［26］。

2.4 減輕氧化應(yīng)激 心臟線粒體功能障礙是HF發(fā)展的標(biāo)志，也是氧化應(yīng)激的主要原因［8］。研究表明，在HF患者和HF動物模型中均可以觀察到過多的心肌線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起的損傷，其會增強氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙，反過來ROS生成增多又可加劇心肌損傷，形成惡性循環(huán)，從而促進(jìn)HF進(jìn)展［27］。研究表明，當(dāng)sGC被氧化到不含血紅素的狀態(tài)時就無法與NO結(jié)合，進(jìn)而抑制NOsGC-cGMP信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)［8］。而sGC刺激劑可以增加對NO的敏感度，上調(diào)cGMP水平，從而可能對抗氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心臟內(nèi)皮功能障礙和炎癥［27］。

2.5 預(yù)防心肌不良重塑 心肌不良重塑是評估HF進(jìn)展的重要指標(biāo)，其可表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、凋亡、間質(zhì)纖維化等［28］，是心肌長期負(fù)荷過重的一種適應(yīng)性病理改變。在采用腹主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建的HF小鼠模型中，術(shù)后給予利奧西呱治療5周，結(jié)果顯示，利奧西呱對小鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能具有有益影響，同時逆轉(zhuǎn)了腹主動脈縮窄術(shù)引起的心肌蛋白質(zhì)組和microRNA的改變，此外其LVEF明顯升高，左心室質(zhì)量與體質(zhì)量比值明顯降低，心肌間質(zhì)纖維化明顯減輕［29］。研究表明，利奧西呱還可以抑制心肌應(yīng)激和重塑基因的表達(dá)，從而減輕心肌肥大及心肌不良重塑［30］。另外，cGMP依賴的PKG是cGMP信號通路的主要效應(yīng)者，在敲除PKG基因的小鼠［31］中，心肌肥厚明顯減輕，這可能與敲除PKG基因抑制了心臟肥厚的主要通路雷帕霉素靶蛋白通路有關(guān)。此外，通過sGC刺激劑預(yù)防心肌不良重塑可能與纖維化減少和抗炎作用相關(guān)。

2.6 減輕心肌缺血/再灌注損傷 心肌缺血/再灌注損傷是心肌梗死患者冠狀動脈再灌注后的重要并發(fā)癥之一［32］。近期研究表明，sGC刺激劑維利西呱可縮小心肌缺血/再灌注損傷小鼠模型的心肌梗死面積，且在急性期和亞急性期對小鼠心肌微循環(huán)具有明顯的擴張作用，提示維利西呱對心肌缺血/再灌注損傷模型小鼠的心臟具有保護(hù)作用［33］；但維利西呱組與對照組缺血/再灌注損傷區(qū)心肌組織蛋白表達(dá)無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，推測維利西呱的心臟保護(hù)作用不是與維利西呱直接減少細(xì)胞凋亡有關(guān)，其可能通過某種間接方式減輕心肌損傷。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，sGC刺激劑可能通過多種機制、多種途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用，是HF患者藥物治療的新方向。sGC刺激劑可抑制患者HF進(jìn)程，降低HF患者死亡率和再次住院率，提高患者生活質(zhì)量；且在安全性方面，維利西呱所致的癥狀性低血壓和暈厥事件發(fā)生率雖然高于安慰劑組，但無統(tǒng)計學(xué)差異［34］。因此，最新的HF管理指南將維利西呱作為一線藥物治療后仍有癥狀的HF患者的第二步治療（Ⅱb類建議）［35］。

作者貢獻(xiàn)：王聰穎進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計及可行性分析，撰寫、修訂論文；馮露、陳淑霞、王立立進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；孫鑫進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；谷劍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。