芳香化酶抑制劑對(duì)眼表微環(huán)境影響的分析

徐 鵬,趙媛媛,袁 琛,劉 超

目的:分析芳香化酶抑制劑(AIs)對(duì)服用者眼表微環(huán)境的影響。

方法:橫斷面觀察性研究。研究對(duì)象為2022-11/2023-05我院乳腺科就診的接受AIs治療的藥物絕經(jīng)后的女性,根據(jù)AIs的種類分為甾體組和非甾體組。對(duì)照組為年齡相匹配的職業(yè)健康體檢女性。所有參與者都進(jìn)行了眼表疾病指數(shù)(OSDI)問卷評(píng)分,詳細(xì)的眼科檢查包括:最佳矯正視力、眼壓、眼軸、角膜曲率、淚河彎曲面的曲率半徑、淚液滲透壓、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素鈉染色評(píng)分、淚液分泌試驗(yàn)(SchirmerⅠ試驗(yàn))、瞼板腺紅外線評(píng)分。

結(jié)果:對(duì)照組與甾體組、非甾體組的年齡、最佳矯正視力、眼壓、眼軸、角膜曲率比較均無差異(P>0.05);甾體組和非甾體組的藥物服藥時(shí)長比較無差異(P>0.05)。對(duì)照組與甾體組、非甾體組的OSDI評(píng)分、淚河彎曲面的曲率半徑、淚液滲透壓、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素鈉染色評(píng)分、SchirmerⅠ試驗(yàn)、瞼板腺紅外線評(píng)分比較均有差異(P<0.05);甾體組和非甾體組SchirmerⅠ試驗(yàn)結(jié)果比較有差異(P<0.05),其余數(shù)據(jù)之間均無差異(P>0.05)。

結(jié)論:接受AIs治療的藥物絕經(jīng)后女性患者,眼表微環(huán)境改變明顯,干眼的發(fā)生既有淚液分泌不足,也存在淚液蒸發(fā)過強(qiáng)。特別是接受非甾體類AIs者主淚腺分泌減少更明顯。

?KEYWORDS：dry eye; aromatase inhibitor; breast cancer; ocular surface microenvironment

0 引言

芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)是絕經(jīng)后女性激素受體陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。乳腺癌是女性中最常見的腫瘤之一,2022年報(bào)告了220萬例新發(fā)患者,激素受體陽性乳腺癌是世界上最常見的乳腺癌亞型,約占所有診斷的75%[2-3]。年輕女性通過藥物維持絕經(jīng)狀態(tài),AIs將體內(nèi)雌、孕激素維持在極低水平,治療時(shí)間一般為5～10a,作為目前發(fā)病率最高的腫瘤,可以預(yù)測(cè)未來會(huì)有越來越多的女性使用此類藥物[4]。雌激素和孕激素受體廣泛存在于角膜、晶狀體、虹膜、睫狀體、結(jié)膜、淚腺、副淚腺和瞼板腺,對(duì)眼表微環(huán)境的穩(wěn)定性和功能起著至關(guān)重要的作用[5]。AIs分非甾體類(來曲唑、阿那曲唑)和甾體類(依西美坦),AIs治療的婦女中,報(bào)告出現(xiàn)干眼癥狀的比例為4%～46%[6-7],AIs對(duì)眼表微環(huán)境的影響及不同類型藥物的影響是否存在差異性將是本研究的主要目標(biāo)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象橫斷面觀察性研究。研究對(duì)象為2022-11/2023-05我院乳腺科就診的接受芳香化酶抑制劑治療的藥物絕經(jīng)后的女性,藥物治療時(shí)間≥6mo,根據(jù)AIs的種類分為甾體組和非甾體組。對(duì)照組為年齡相匹配的職業(yè)健康體檢女性。年齡27～49(平均39.00±6.73)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):既往眼部手術(shù)史(包括但不限于,如翼狀胬肉、斜視、視網(wǎng)膜脫離、抗青光眼等)、角膜疾病及手術(shù)史、配戴隱形眼鏡、青光眼、高度屈光不正(±6.00D以上)、糖尿病、高血壓(收縮壓>140mmHg和/或舒張壓>90mmHg)、既往診斷為干眼、吸煙和有風(fēng)濕病,其他需要長期使用甾體、非甾體類藥物治療者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,并已通過青島市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批{[Y]KY202210101}。研究開始前,工作人員向受試者詳細(xì)講解此次研究的目的、內(nèi)容、操作流程、風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的情況,并簽署知情同意書。

1.2方法所有參與者都進(jìn)行了國際上常用于干眼的主觀癥狀量化問卷(眼表疾病指數(shù)、OSDI)評(píng)分,詳細(xì)的眼科檢查,包括:最佳矯正視力(LogMAR視力表示)、眼壓、眼軸、角膜曲率、淚河彎曲面的曲率半徑、淚液滲透壓、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素鈉染色評(píng)分、淚液分泌試驗(yàn)(SchirmerⅠ試驗(yàn))、瞼板腺紅外線評(píng)分。

1.2.1淚河彎曲面的曲率半徑檢查裂隙燈使用窄光帶,45°切入后通過眼前節(jié)照相獲取照片,應(yīng)用圖片系統(tǒng)自帶測(cè)量圖形功能,沿淚河轉(zhuǎn)折處兩條切線做圓形,圓形的半徑為淚河彎曲面的曲率半徑,可反映淚河高度[8]。

1.2.2淚液滲透壓檢查熒光素染色前,用微量淚液收集管在外側(cè)結(jié)膜囊收集0.1μL淚液,放入摩爾濃度滲透壓儀中測(cè)量。

1.2.3淚膜破裂時(shí)間檢查檢測(cè)時(shí)用圓頭超細(xì)玻璃棒蘸取0.125%熒光素鈉溶液,在患者結(jié)膜囊內(nèi)滴入1滴后囑患者閉眼,熒光素均勻分布于角膜表面,在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍(lán)光觀察角膜前淚膜的情況,記錄最后一次瞬目到開始出現(xiàn)第一個(gè)干燥斑的時(shí)間。

1.2.4角膜熒光素鈉染色評(píng)分檢測(cè)時(shí)染色同淚膜破裂時(shí)間,在裂隙燈下用鈷藍(lán)光觀察,若角膜表面出現(xiàn)著色點(diǎn)則說明該處存在角膜上皮缺損。角膜熒光素鈉染色評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9]。

1.2.5 SchirmerⅠ試驗(yàn)將Schirmer試紙折疊端輕輕放置于每個(gè)受試者未麻醉的下眼瞼中外1/3處,持續(xù)5min,記錄試紙顯示的數(shù)據(jù)?？芍苯臃从持鳒I腺的分泌功能。

1.2.6瞼板腺紅外線評(píng)分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):腺體無萎縮0分;腺體萎縮占整體的1/3為1分;腺體萎縮占整體的2/3為2分;腺體萎縮占整體的2/3以上為3分;上下瞼板腺評(píng)分相加,最高分?jǐn)?shù)6分[10]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,三組間比較采用單因素方差分析,進(jìn)一步的兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究中,OSDI評(píng)分≥13分的,對(duì)照組2例(14%),甾體組4例(29%),非甾體組5例(36%)。對(duì)照組與甾體組、非甾體組的年齡、最佳矯正視力、眼壓、眼軸、角膜曲率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);甾體組和非甾體組的藥物服藥時(shí)長比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組與甾體組、非甾體組的OSDI評(píng)分、淚河彎曲面的曲率半徑、淚液滲透壓、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素鈉染色評(píng)分、SchirmerⅠ試驗(yàn)、瞼板腺紅外線評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);甾體組和非甾體組SchirmerⅠ試驗(yàn)結(jié)果比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余數(shù)據(jù)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

表1 三組受試者參數(shù)比較

3 討論

AIs通過抑制外周組織中將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶而發(fā)揮作用。甾體類AIs是不可逆的芳香化酶滅活劑,是雄烯二酮衍生物,可競(jìng)爭(zhēng)性與芳香化酶的底物不可逆的結(jié)合,阻斷雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素;非甾體藥物是可逆的芳香化酶抑制劑,與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)活性位點(diǎn),可與芳香化酶的血紅素鐵原子結(jié)合成牢固但可逆的配價(jià)鍵,從而阻斷雌激素的生成[11-12]。AIs治療過程不但會(huì)干擾體內(nèi)性激素的水平,還會(huì)影響性激素之間的穩(wěn)態(tài),從而影響眼表各種組織結(jié)構(gòu),引起眼表微環(huán)境的紊亂,導(dǎo)致干眼的發(fā)生和發(fā)展[13]。

本研究中觀察到AIs治療組OSDI評(píng)分明顯高于對(duì)照組,OSDI評(píng)分≥13分的,對(duì)照組2例(14%),甾體組4例(29%),非甾體組5例(36%),干眼患病率明顯高于對(duì)照組[9,14]。AIs治療組干眼的患病率與老年女性的干眼患病率大致相同,這與體內(nèi)性激素水平降低、反饋機(jī)制改變、受體結(jié)合位點(diǎn)改變等多種機(jī)制相互作用,降低眼表穩(wěn)態(tài),最終導(dǎo)致干眼的觀點(diǎn)相一致[5,15-17]。

本研究中,甾體組和非甾體組SchirmerⅠ試驗(yàn)結(jié)果比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),非甾體組主淚腺的刺激性分泌更低,這可能與依西美坦除了抑制芳香酶活性外,還具有多種生物學(xué)功能,如抗增殖、抗炎和抗氧化活性,以及依西美坦及其主要代謝物具有微弱的雄激素活性,共同參與保護(hù)主淚腺[21-23]。

總之,接受AIs治療的藥物絕經(jīng)后女性患者,眼表微環(huán)境改變明顯,干眼的發(fā)生既有淚液分泌不足,也存在淚液蒸發(fā)過強(qiáng)。特別是接受非甾體類AIs者主淚腺分泌減少更明顯。對(duì)接受AIs治療者,建議加強(qiáng)治療期間眼表相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)和對(duì)眼表的保護(hù)。