地夸磷索鈉聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療瞼板腺功能障礙

沈錦霞,呂學(xué)鋒,陳雅瓊,楊丹丹,許續(xù)娟

目的:探討3%地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療瞼板腺功能障礙的療效及瞼板腺形態(tài)的變化。

方法:前瞻性研究。選取2021-01/2022-05在我院確診的瞼板腺功能障礙患者141例282眼,使用數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組(73例146眼,給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療)及觀察組(68例136眼,給予3%地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療)。結(jié)束治療后2wk對(duì)兩組主觀癥狀評(píng)分、體征評(píng)分、非侵入性淚膜破裂時(shí)間、淚河高度、淚膜脂質(zhì)層厚度、瞼板腺密度情況等進(jìn)行比較及兩組治療前后的差異性。

結(jié)果:兩組患者治療前主觀癥狀評(píng)分、體征評(píng)分、非侵入性淚膜破裂時(shí)間、淚河高度、淚膜脂質(zhì)層厚度、瞼板腺密度等比較均無差異(P>0.05)。治療后2wk兩組患者眼部癥狀評(píng)分、體征評(píng)分均持續(xù)降低,非侵入性淚膜破裂時(shí)間、淚膜脂質(zhì)層厚度均持續(xù)升高,瞼板腺密度均增加,觀察組淚河高度升高而對(duì)照組變化不明顯。觀察組各項(xiàng)臨床指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。所有患者均未見明顯并發(fā)癥發(fā)生。

結(jié)論:地夸磷索鈉聯(lián)合強(qiáng)脈沖光在瞼板腺功能障礙治療中相互協(xié)同,療效顯著且能促進(jìn)瞼板腺修復(fù),明顯優(yōu)于單純強(qiáng)脈沖光治療。

?KEYWORDS：diquafosol sodium; intense pulsed light; meibomian gland dysfunction; meibomian gland density

0 引言

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)是由于瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞導(dǎo)致瞼脂分泌的質(zhì)或量異常[1]、淚膜穩(wěn)定性下降而引起干眼,嚴(yán)重時(shí)可影響患者視功能,約占干眼患者的65%[2]。目前強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light,IPL)已被證實(shí)對(duì)MGD治療安全有效[3],但并沒能改善瞼板腺腺體的萎縮程度[4]。地夸磷索鈉(diquafosol,DQS)是P2Y2受體激動(dòng)劑,能促進(jìn)淚液和黏蛋白分泌[5],改善干眼癥狀。P2Y2受體不僅存在于角膜和結(jié)膜上皮中,也存在于瞼板腺中[6],提示DQS可能刺激瞼板腺的功能,目前相關(guān)的研究比較少。本研究使用地夸磷索鈉聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療,觀察其對(duì)MGD的療效及瞼板腺形態(tài)變化。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選取2021-01/2022-05在我院確診的瞼板腺功能障礙患者141例282眼,使用數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組73例146眼,給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合IPL治療;觀察組68例136眼,給予3%地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合IPL治療。對(duì)照組中男25例50眼,女48例96眼,年齡19～70(平均43.79±11.54)歲;觀察組中男23例46眼,女45例90眼,年齡18～71(平均44.24±11.06)歲。兩組間性別、年齡比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.003、t=0.334,均P>0.05)。入組標(biāo)準(zhǔn)[1]:病程6mo以上,未接受過任何眼部治療;眼部癥狀:有瞼緣異常、瞼脂分泌異常、瞼板腺缺失、脂質(zhì)層厚度變薄。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]:(1)結(jié)膜炎、瞼腺炎等眼部急性炎癥;(2)治療前的4wk內(nèi)有過暴曬、皮膚過敏(特別要注意日光性皮炎患者)、去角質(zhì);(3)有過帶狀皰疹、系統(tǒng)性全身紅斑狼瘡、紫質(zhì)癥病史患者;(4)服用四環(huán)素、異維甲酸等光敏劑及植物藥;(5)預(yù)治療部位有皮膚癌變或黃褐斑等;(6)近1a內(nèi)接受過放療或擬進(jìn)行放療;(7)淚小點(diǎn)栓塞及進(jìn)行過玻尿酸注射、硅膠填塞、水光針等;(8)懷孕及哺乳期婦女。本研究已得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(醫(yī)院倫理批號(hào):AGJMB-05),所有入選患者均知情同意并簽字。

1.2方法

1.2.1治療方法對(duì)患者行IPL治療,能量在10～14J/cm2,先蓋上眼部防護(hù)罩,治療區(qū)域均勻涂滿耦合凝膠,在頰部近下瞼及顳側(cè)皮膚強(qiáng)脈沖光照射,每側(cè)10～15點(diǎn),來回2次,清除耦合凝膠行瞼板腺按摩,冷敷15min。治療后避免日光暴曬,對(duì)照組滴用0.3%玻璃酸鈉滴眼液,每日4次,觀察組滴用3%地夸磷索鈉滴眼液,每日6次。所有患者均行4次IPL治療,間隔2wk,注意皮膚情況及有無眼部并發(fā)癥發(fā)生。治療結(jié)束后2wk對(duì)各項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1眼表疾病指數(shù)評(píng)分眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index,OSDI)評(píng)分:根據(jù)眼部癥狀、視覺質(zhì)量、是否有眼部不適等持續(xù)時(shí)間按0～4分進(jìn)行評(píng)分,總分100分,得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2.2體征評(píng)分[2](1)瞼緣形態(tài)評(píng)分:瞼緣充血、肥厚、不規(guī)則及瞼板腺開口阻塞等體征,每項(xiàng)計(jì)1分,共計(jì)0～4分。(2)瞼板腺分泌能力評(píng)分(上瞼中央5條瞼板腺):所有腺體均有脂質(zhì)擠出為0分,3～4條腺體有脂質(zhì)擠出為1分,1～2條腺體有脂質(zhì)擠出為2分,所有腺體均無脂質(zhì)擠出為3分。(3)根據(jù)上瞼中央5條瞼板腺分泌物性狀進(jìn)行評(píng)分:脂質(zhì)清亮為0分,污濁為1分,顆粒狀或乳糜狀為2分,牙膏狀為3分。

1.2.2.3非侵入性淚膜破裂時(shí)間和淚河高度非侵入性淚膜破裂時(shí)間(noninvasive break-up time,NIBUT)及非侵入性淚河高度(noninvasive tear meniscus height,NITMH):采用Oculus眼表綜合分析儀自動(dòng)檢查NIBUT、NITMH。翻轉(zhuǎn)眼瞼進(jìn)行瞼板腺拍攝。

1.2.2.4淚膜脂質(zhì)層厚度淚膜脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness,LLT):使用LipiView干涉儀測(cè)定LLT數(shù)值,脂質(zhì)層厚度低于100nm為異常[1]。

1.2.2.5瞼板腺密度采用瞼板腺密度[8](meibomian gland density)進(jìn)行評(píng)價(jià),使用Image J軟件,選取上瞼瞼板腺照片,手工標(biāo)出整個(gè)瞼結(jié)膜區(qū)域,測(cè)量出瞼板面積(以像素為單位),然后將圖片轉(zhuǎn)化8-bit,測(cè)量出所有瞼板腺腺體的面積,計(jì)算所有瞼板腺面積與瞼板面積的比值乘以100即為瞼板腺密度(%)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者主觀癥狀OSDI評(píng)分比較治療前兩組患者OSDI比較無差異(t=1.2876,P>0.05),兩組治療后2wk OSDI評(píng)分均明顯減小,與治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.1827、27.6923,均P<0.001),患者主觀癥狀明顯好轉(zhuǎn),觀察組改善更為顯著(t=5.0814,P<0.001),見表1。

表1 兩組治療前后OSDI、體征評(píng)分、NIBUT比較

2.2兩組患者體征評(píng)分比較治療前兩組患者體征評(píng)分無差異(t=0.4571,P>0.05),治療后2wk均有降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.7736、19.5372,均P<0.001),患者體征明顯改善,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.5129,P<0.05),見表1。

2.3兩組患者NIBUT比較治療前兩組患者NIBUT無差異(t=1.3982,P>0.05),治療后2wk NIBUT均有延長,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.2049、14.2156,均P<0.001),淚膜穩(wěn)定性增強(qiáng),觀察組相較于對(duì)照組改善程度更為明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.8985,P<0.001),見表1。

2.4兩組患者NITMH比較治療前兩組患者淚河高度無差異(t=0.1564,P>0.05),治療后2wk觀察組淚河高度有升高趨勢(shì),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.3075,P<0.05),而對(duì)照組則無明顯變化(t=0.3527,P>0.05),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.6402,P<0.01),見表2。

表2 兩組治療前后NITMH、LLT、瞼板腺密度比較

2.5兩組患者淚膜LLT比較治療前兩組患者淚膜LLT無差異(t=0.3776,P>0.05),治療后2wk均有增厚趨勢(shì),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.6226、17.6948,均P<0.001),兩組相比觀察組增厚更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.4390,P<0.001),見表2。

2.6兩組患者瞼板腺密度比較治療前兩組患者瞼板腺密度無差異(t=0.8676,P>0.05),治療后2wk均有所升高(t=2.0521、4.8223,均P<0.05),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.2614,P<0.05),見表2。

2.7并發(fā)癥有8眼IPL治療后治療區(qū)皮膚出現(xiàn)紅腫、無水泡,5眼結(jié)膜充血,經(jīng)過冷敷后消退。所有患者視力、眼壓無影響,未發(fā)生葡萄膜炎、虹膜脫色素、晶狀體或視網(wǎng)膜損傷等并發(fā)癥。

3 討論

MGD發(fā)病率高,各個(gè)年齡段均可發(fā)生,各種因素引起瞼板腺終末導(dǎo)管過度角化導(dǎo)致瞼板腺體阻塞,瞼脂排出減少,淚液蒸發(fā)過強(qiáng),滲透壓增加[9],淚膜穩(wěn)定性下降,引起干眼。瞼脂的淤積及細(xì)菌產(chǎn)生的毒性介質(zhì)、炎性因子等最終導(dǎo)致腺體缺失和腺泡萎縮[10]。MGD患者的主要體征是瞼板腺不同程度的缺失,以往按瞼板腺缺失范圍:無缺失為0分,<1/3為1分,1/3～2/3為2分,>2/3為3分進(jìn)行評(píng)分[1],比較粗略,不能量化,且?guī)в幸欢ǖ闹饔^性,很難準(zhǔn)確反映治療前后瞼板腺缺失的變化。周奕文等[11]使用瞼板腺缺失面積評(píng)價(jià)有較好的準(zhǔn)確度,但沒有考慮瞼板腺腺體變細(xì)、不連續(xù)及個(gè)別腺體缺失等情況。張祖輝等[8]認(rèn)為瞼板腺密度能更精確定量評(píng)價(jià)瞼板腺形態(tài)。本研究中選取上瞼的瞼板腺圖像,使用Image J軟件測(cè)量所有瞼板腺腺體及瞼板的像素?cái)?shù),計(jì)算出瞼板腺密度,能比較準(zhǔn)確地定量分析MGD患者治療前后瞼板腺腺體的變化。

目前IPL正逐步成為MGD的主要物理治療方式[7,12-13],通過熱輻射熔解瞼脂并排出、疏通瞼板腺導(dǎo)管,淚膜脂質(zhì)層厚度增加[14];同時(shí)能夠封閉瞼緣擴(kuò)張的毛細(xì)血管[12]、減少炎癥介質(zhì)的釋放[15]、除螨和殺菌[16-17],減輕對(duì)瞼板腺及眼表的損害,能明顯改善MGD相關(guān)癥狀及體征。本研究中,對(duì)照組經(jīng)過IPL治療后OSDI、體征明顯改善,淚膜脂質(zhì)層增厚,BUT明顯延長,與既往研究結(jié)果一致[18-19]。地夸磷索鈉作為目前唯一的促泌滴眼液,與以往補(bǔ)充淚液成分的人工淚液不同,它是P2Y2受體激動(dòng)劑,能與結(jié)膜上皮、杯狀細(xì)胞和瞼板腺的P2Y2受體結(jié)合,促進(jìn)水分、黏蛋白分泌和脂質(zhì)分泌[5,20-21],促使角膜上皮修復(fù)[22],全方位提高了淚膜的穩(wěn)定性,用于不同淚液成分異常干眼的治療。

MGD的治療除了減輕癥狀外,關(guān)鍵是要促進(jìn)瞼板腺結(jié)構(gòu)的改善和恢復(fù)。IPL通過光生物調(diào)節(jié)作用可以降低腺體上皮更新而減輕腺管阻塞、促進(jìn)瞼板腺腺泡基底細(xì)胞增殖,促使腺體修復(fù)[23]。本研究中對(duì)照組經(jīng)過IPL治療瞼板腺密度與治療前相比升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.0521,P<0.05),但劉暢等[4]、張美美等[24]報(bào)道單純IPL治療多數(shù)瞼板腺腺體未見明顯恢復(fù),這可能與瞼板腺評(píng)價(jià)方法不同有關(guān)。3%地夸磷索鈉促進(jìn)脂質(zhì)的分泌釋放,減輕了腺體導(dǎo)管和腺泡內(nèi)的壓力,從而緩解了腺體萎縮[25];激活受體介導(dǎo)的EGFR/ERK通路誘導(dǎo)腺體上皮細(xì)胞的增殖和修復(fù)[22]。Atria等[26]報(bào)道使用3%地夸磷索鈉滴眼液治療4mo后,干眼均得到顯著改善,并且瞼板腺密度由36.9%增大到41.5%(P<0.05)。MGD患者淚液中IL-6顯著升高[27],可引起瞼板腺缺失[28];劉子彬等[29]報(bào)道MGD患者使用3%地夸磷索鈉后淚液中IL-6明顯下降,瞼板腺腺管缺失率明顯下降。

地夸磷索鈉聯(lián)合IPL通過不同的機(jī)制,對(duì)MGD有相互協(xié)同治療作用,能迅速疏通瞼板腺、消除局部炎癥,促進(jìn)淚液各成分的分泌,還能促進(jìn)腺體的恢復(fù),快速改善瞼板腺功能,明顯減輕患者的病情。本研究結(jié)果顯示觀察組地夸磷索鈉聯(lián)合IPL治療后,癥狀評(píng)分及體征評(píng)分明顯降低、BUT延長、NITMH升高、LLT增厚、瞼板腺密度由(29.37±7.68)%增加至(33.87±7.71)%(P<0.05),各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),取得了良好的臨床療效。

綜上所述,地夸磷索鈉聯(lián)合IPL治療MGD療效顯著且能促進(jìn)瞼板腺修復(fù),明顯優(yōu)于單獨(dú)IPL治療,是治療MGD更有效的方法。但本研究的病例數(shù)較少、觀察時(shí)間短,另外未對(duì)不同年齡段、不同瞼板腺缺失程度進(jìn)行分類觀察,下一步將繼續(xù)研究,探索MGD更佳的治療方案。