神經(jīng)精神性狼瘡患者靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)改變

李一凡,孫中茹,王 寧,夏建國(guó)*,高俊逸,張 繼,田為中

(1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 南通 226001;2.泰州市人民醫(yī)院影像科,江蘇 泰州 225300)

神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)指與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)相關(guān)的一系列神經(jīng)和精神癥狀。目前臨床主要根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)標(biāo)準(zhǔn)[1]診斷NPSLE,但特異性有限[2]?；诜N子點(diǎn)的功能連接(functional connectivity, FC)可直觀顯示種子點(diǎn)腦區(qū)與全腦其他腦區(qū)的FC情況,但選取種子點(diǎn)具有主觀性。度中心性(degree centrality, DC)可逐體素分析大腦網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)的重要性[3],已用于SLE及非神經(jīng)精神性狼瘡相關(guān)研究[4-5]。本研究基于DC和FC分析觀察NPSLE患者腦功能連接改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2020年6月—2022年10月于泰州市人民醫(yī)院就診的23例NPSLE患者(NPSLE組),年齡18～60歲,右利手,符合ACR NPSLE診斷標(biāo)準(zhǔn),并能配合完成臨床相關(guān)量表評(píng)估及MR檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病前精神/神經(jīng)疾病史;②腦腫瘤、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦萎縮等顱內(nèi)異常;③合并其他結(jié)締組織疾病;④MR檢查禁忌證或MRI質(zhì)量差。以同期28名年齡、性別與NPSLE組相匹配的健康志愿者作為對(duì)照組。對(duì)全部受試者完善簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評(píng)估,MMSE<27或MoCA<26提示存在認(rèn)知障礙。對(duì)NPSLE組行運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能疲勞量表(fatigue scale for motor and cognitive functions, FSMC)(包括FSMC-M及FSMC-C)和醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS)(包括HADS-A及HADS-D)評(píng)估:以FSMC-M≥22分且<27分為輕度、≥27分且<32分為中度、≥32分為重度運(yùn)動(dòng)疲勞;FSMC-C≥22分且<28分為輕度、≥28分且<34分為中度、≥34分為重度認(rèn)知疲勞;HADS-A>8提示焦慮狀態(tài),HADS-D>8提示抑郁狀態(tài)。記錄NSPLE患者M(jìn)R檢查前后5天內(nèi)C3、C4、IgA、IgM及IgG等生化指標(biāo)。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY 2022-188-01)。檢查前受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 囑受試者檢查期間保持清醒、平靜、閉眼,頭部固定。采用Siemens Skyra 3.0T MR掃描儀和8通道頭部線圈,采集頭部常規(guī)T1WI、T2WI、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列圖像、高分辨率3D-T1WI及靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)。參數(shù):3D-T1WI,采用T1-MPRAGE序列,TR 2 300 ms,TE 2.98 ms,FA 9°,層數(shù)176,層厚1 mm,FOV 256 mm×256 mm,體素1 mm×1 mm×1 mm;rs-fMRI,采用回波平面成像序列,TR 2 160 ms,TE 30 ms,FA 90°,層數(shù)40,層厚3.0 mm,FOV 256 mm×256 mm,體素4 mm×4 mm×3 mm,240個(gè)采集時(shí)間點(diǎn),掃描時(shí)間8 min 38 s。

1.3 分析圖像 于Matlab R2013b平臺(tái)以Restplus-V1.25軟件對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理:①格式轉(zhuǎn)換;②去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像;③通過(guò)時(shí)間層、頭動(dòng)校正剔除頭動(dòng)平移距離>2 mm或任意角度旋轉(zhuǎn)>2°的圖像;④采用DARTEL配準(zhǔn)法空間標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板,并重采樣至體素為3 mm×3 mm×3 mm;⑤采用半高全寬6 mm平滑核進(jìn)行空間平滑;⑥去線性趨勢(shì);⑦回歸協(xié)變量,包括24個(gè)頭動(dòng)參數(shù)、白質(zhì)信號(hào)和腦脊液信號(hào);⑧以頻率0.01～0.08 Hz進(jìn)行濾波。

基于Restplus-V1.25軟件分析DC及FC。首先計(jì)算大腦每個(gè)體素與其他體素之間的時(shí)間序列相關(guān)系數(shù),即DC值,之后通過(guò)Fisher-Z變換獲得zDC圖,并以半高全寬6 mm平滑核進(jìn)行平滑而獲得zDC值;將組間DC差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)設(shè)為種子點(diǎn),分析其與大腦其他體素之間的時(shí)間序列相關(guān)性,即FC值,并利用Fisher-Z變換進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化而得到zFC圖并提取zFC值。

以性別、年齡、受教育程度為協(xié)變量,采用SPM 12.0軟件以?xún)瑟?dú)立樣本t檢驗(yàn),比較組間zDC、zFC值的差異,并對(duì)結(jié)果行基于隨機(jī)場(chǎng)理論的團(tuán)塊水平家族誤差校正(family-wise error correction, FWE),體素水平P<0.001,校正后P<0.05。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者,組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。以性別、年齡、受教育程度作為協(xié)變量,采用偏相關(guān)分析觀察NPSLE患者zDC、zFC與神經(jīng)心理量表和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 組間受試者性別及年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),NPSLE組受教育年限、MMSE及MOCA評(píng)分均低于對(duì)照組(P均<0.05),見(jiàn)表1。NPSLE組病程8(4,12)年,FSMC-M評(píng)分33.57±9.19,FSMC-C評(píng)分33.65±9.35,HADS-A評(píng)分9.87±5.65,HADS-D評(píng)分9.00±5.45,IgG (12.48±4.56)g/L,IgM(0.82±0.43)g/L,IgA (3.55±1.63)g/L,C3 0.84(0.64,1.03)g/L,C4 0.11(0.09,0.22)g/L。

表1 23例NPSLE患者與28名健康人一般資料

2.2 rs-fMRI指標(biāo)

2.2.1 DC 相比對(duì)照組,NPSLE組左側(cè)距狀裂周?chē)印⒂覀?cè)眶內(nèi)額上回zDC降低(PFWE校正<0.05)。見(jiàn)表2及圖1。

圖1 NPSLE患者zDC降低腦區(qū)(冷色區(qū)域) (色帶代表t值)

表2 NPSLE患者與健康人zDC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)

2.2.2 FC 相比對(duì)照組,NPSLE組左側(cè)距狀裂周?chē)优c右側(cè)眶內(nèi)額上回FC下降,右側(cè)眶內(nèi)額上回與右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)楔前葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)頂下緣角回及右側(cè)角回FC均下降(PFWE校正均<0.05)。見(jiàn)表3及圖2。

圖2 NPSLE患者zFC降低腦區(qū)(冷色區(qū)域) A.以右側(cè)眶內(nèi)額上回為種子點(diǎn); B.以左側(cè)距狀裂周?chē)訛榉N子點(diǎn) (色帶代表t值)

表3 NPSLE患者與健康人zFC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)

2.3 相關(guān)性分析 NPSLE患者左側(cè)距狀裂周?chē)?右側(cè)眶內(nèi)額上回zFC與FSMC-M、FSMC-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.493、P=0.027,r=-0.471、P=0.036),右側(cè)眶內(nèi)額上回-左側(cè)楔前葉zFC與FSMC-M、FSMC-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.485、P=0.030,r=-0.553、P=0.011),右側(cè)眶內(nèi)額上回-左側(cè)頂下緣角回zFC及右側(cè)眶內(nèi)額上回-右側(cè)角回zFC與IgA均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.460、P=0.041,r=-0.483、P=0.031)。見(jiàn)圖3。

3 討論

人腦是由節(jié)點(diǎn)和邊組成的復(fù)雜的拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

DC可反映節(jié)點(diǎn)屬性,每個(gè)節(jié)點(diǎn)與全腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他節(jié)點(diǎn)的直接連邊數(shù)能間接反映其在全腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的重要性;基于種子點(diǎn)的FC則可通過(guò)不同腦區(qū)之間時(shí)間序列的相關(guān)性而分析其整合功能。

NPSLE患者存在廣泛且嚴(yán)重的視覺(jué)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、注意力、執(zhí)行功能及記憶等高級(jí)認(rèn)知功能障礙[6]。距狀裂周?chē)游挥谡砣~內(nèi)側(cè)面,與初級(jí)視覺(jué)皮層緊密相連,涉及視覺(jué)記憶、注意、情緒刺激等視覺(jué)相關(guān)神經(jīng)心理活動(dòng)。SLE患者存在距狀裂周?chē)踊顒?dòng)異常[7-8]?？魞?nèi)額上回位于內(nèi)側(cè)眶額皮層(orbitofrontal cortex, OFC),是組成邊緣系統(tǒng)的主要腦區(qū)之一,與情緒調(diào)節(jié)、決策、預(yù)期獎(jiǎng)賞等高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)[9];眶內(nèi)額上回功能異常可能是識(shí)別早期帕金森伴認(rèn)知功能障礙的潛在標(biāo)識(shí)[10]。WU等[11]發(fā)現(xiàn),SLE患者執(zhí)行愛(ài)荷華博弈任務(wù)(Iowa Gambling Task, IGT)時(shí),OFC激活減少,提示其決策相關(guān)認(rèn)知功能受損。本研究發(fā)現(xiàn)NPSLE患者左側(cè)距狀裂周?chē)?、右?cè)眶內(nèi)額上回zDC值降低,證實(shí)上述腦區(qū)功能受損,且上述腦區(qū)之間zFC亦減低,推測(cè)系信息整合障礙所致。

內(nèi)側(cè)額上回屬于額頂網(wǎng)絡(luò),為少有的左右不對(duì)稱(chēng)腦網(wǎng)絡(luò);右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)主要處理活動(dòng)抑制、感知覺(jué)等。楔前葉、顳下回、角回及頂下緣角回是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的重要組成腦區(qū),參與處理情景記憶、視覺(jué)空間加工和自我意識(shí)、語(yǔ)言流利性[12]。本研究結(jié)果顯示,NPSLE患者右側(cè)眶內(nèi)額上回與上述腦區(qū)之間的zFC降低,這在一定程度上反映眶額皮層與額頂網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)FC受損。由此推測(cè),NPSLE患者左側(cè)距狀裂周?chē)?、右?cè)眶內(nèi)額上回zDC降低及上述腦區(qū)之間zFC降低可能是出現(xiàn)高級(jí)認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制。

疲勞是SLE患者常見(jiàn)的非炎癥表現(xiàn),具有波動(dòng)性,影響患者生活質(zhì)量。本研究NPSLE患者處于中-重度疲勞狀態(tài),且左側(cè)距狀裂周?chē)优c右側(cè)眶內(nèi)額上回、右側(cè)眶內(nèi)額上回與左側(cè)楔前葉zFC減低越明顯,患者越易產(chǎn)生認(rèn)知和體力疲勞并出現(xiàn)認(rèn)知障礙及負(fù)面情緒。SLE是自身免疫性疾病,IgA反映SLE疾病活動(dòng)度[13]。本研究結(jié)果顯示,NPSLE處于疾病活動(dòng)期時(shí),隨體內(nèi)IgA水平升高,患者右側(cè)眶內(nèi)額上回與左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回zFC降低,提示免疫炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致上述腦區(qū)FC異常。

綜上,NPSLE患者左側(cè)距狀裂周?chē)蛹坝覀?cè)眶內(nèi)額上回DC及多個(gè)腦區(qū)FC降低。但本研究樣本量小,僅為橫斷面觀察,且觀察指標(biāo)單一,有待積累更多病例后進(jìn)一步完善。