腦結(jié)構(gòu)和功能MR成像研究?jī)和癜d癇進(jìn)展

張家仁,江 林,馬文敏,李棟學(xué)

[遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(遵義市第一人民醫(yī)院)影像科,貴州 遵義 563000]

兒童失神癲癇(childhood absence epilepsy, CAE)屬常染色體顯性遺傳性疾病,是最常見(jiàn)的兒童癲癇綜合征之一,占所有兒童癲癇的10%～17%[1];臨床表現(xiàn)以每日高頻且短暫的意識(shí)障礙為主,發(fā)作期間腦電圖(electroencephalogram, EEG)顯示特征性的雙側(cè)同步性廣泛棘慢波放電(generalized spike-and-slow wave discharge, GSWD),而常規(guī)MR檢查常無(wú)明顯異常。近年研究[2]發(fā)現(xiàn)CAE患兒存在不同程度注意力及認(rèn)知功能障礙,甚至癲癇發(fā)作消失后依然存在上述異常。近年來(lái),無(wú)創(chuàng)神經(jīng)成像技術(shù)已用于分析CAE患兒腦結(jié)構(gòu)及功能改變,有學(xué)者[3-4]發(fā)現(xiàn)CAE患兒失神發(fā)作期間大腦皮層和丘腦存在異?；顒?dòng),而扣帶回、顳葉和額葉皮質(zhì)體積和厚度異?？赡芘c認(rèn)知障礙有關(guān)[5-7]。本文就腦結(jié)構(gòu)和功能MR成像研究CAE進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腦結(jié)構(gòu)MR成像

腦結(jié)構(gòu)MR成像技術(shù)包括基于薄層T1數(shù)據(jù)觀察腦皮層體積、形態(tài)及區(qū)域間結(jié)構(gòu)連通性等方面的結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI, sMRI),基于水分子運(yùn)動(dòng)觀察白質(zhì)纖維連接數(shù)目及密度等的彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等彌散成像技術(shù),均已廣泛用于研究癲癇腦形態(tài)學(xué)改變,包括測(cè)量皮層灰質(zhì)體積、大腦皮層厚度及定量識(shí)別腦白質(zhì)纖維微觀結(jié)構(gòu)改變等。

1.1 sMRI CAE患兒大腦結(jié)構(gòu)異常與失神發(fā)作及其相關(guān)認(rèn)知和行為障礙有關(guān),但目前對(duì)其特有改變模式尚不清楚。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)指由靜息態(tài)下仍持續(xù)激活的腦區(qū)構(gòu)成的人腦網(wǎng)絡(luò),與人腦對(duì)內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測(cè)及意識(shí)覺(jué)醒等功能密切相關(guān)[8]。額葉皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是涉及失神發(fā)作的主要結(jié)構(gòu),而額葉為DMN重要組成部分,與GSWD產(chǎn)生密切相關(guān)[5]。有學(xué)者[9]認(rèn)為CAE患兒DMN相應(yīng)腦區(qū)存在形態(tài)學(xué)改變;針對(duì)灰、白質(zhì)體積及皮質(zhì)厚度的研究[6-7]結(jié)果亦支持上述觀點(diǎn),即CAE患兒與DMN有關(guān)的雙側(cè)額葉皮層灰質(zhì)體積縮小,而丘腦、右側(cè)后扣帶回體積明顯增大。丘腦及后扣帶回皮質(zhì)是DMN核心樞紐[10],參與意識(shí)、認(rèn)知及警覺(jué)等功能,其結(jié)構(gòu)改變可能與CAE兩個(gè)核心特征有關(guān),即注意力障礙和意識(shí)中斷。另外,一項(xiàng)采用髓磷脂水分?jǐn)?shù)(myelin water fraction, MWF)成像技術(shù)對(duì)比觀察CAE患兒與正常兒童髓鞘形成的研究[11]顯示,CAE患兒額葉髓鞘水含量較低。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋CAE患兒注意力障礙:額葉和顳葉參與認(rèn)知、語(yǔ)言、行為及情緒表達(dá),而上述功能改變可致兒童學(xué)習(xí)和行為困難、語(yǔ)言延遲、注意力缺陷及多動(dòng)癥狀發(fā)生率增加[12]。

CAE患兒癲癇發(fā)作特征與大腦結(jié)構(gòu)改變情況基本相符。另一方面,現(xiàn)已證實(shí)部分用于治療CAE的抗癲癇藥物(anti-epileptic drug, AED),如丙戊酸和左乙拉西坦可致大腦結(jié)構(gòu)重構(gòu)[13],故對(duì)CAE患兒是否存在特有腦結(jié)構(gòu)改變尚需進(jìn)一步觀察。

1.2 DWI和DTI CAE患兒腦白質(zhì)(white matter, WM)存在異常[14];GSWD源于丘腦與大腦皮層之間的超同步化并沿白質(zhì)纖維束傳播[15],WM在CAE病理生理機(jī)制中具有關(guān)鍵作用[16]。一項(xiàng)自動(dòng)纖維量化技術(shù)(automated fiber quantification, AFQ)研究[17]顯示,CAE患兒存在WM改變和顯著結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)的異常模式,且右前額葉和丘腦之間的投射纖維各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)降低,而白質(zhì)FA下降通常反映其纖維密度或髓鞘完整性降低,提示CAE患兒WM異?？赡芘c髓鞘特性改變有關(guān)。神經(jīng)元異?；顒?dòng)誘導(dǎo)髓鞘形成假說(shuō)已被證實(shí)[18],即適應(yīng)不良的髓鞘形成可促進(jìn)丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的超同步性,表現(xiàn)為頻繁失神發(fā)作和GSWD產(chǎn)生并促進(jìn)癲癇發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]結(jié)果亦表明,失神癲癇大鼠腦結(jié)構(gòu)連接增加是神經(jīng)元同步性提高和失神發(fā)作的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)。以上研究結(jié)果表明,CAE患兒局部及整體腦結(jié)構(gòu)連接均已發(fā)生顯著變化,并可能為其致病基礎(chǔ)。

2 功能MR成像

利用EEG、腦磁圖(magnetoencephalography, MEG)和功能MRI(functional MRI, fMRI)等成像技術(shù)可對(duì)人腦內(nèi)在功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。局部和整體網(wǎng)絡(luò)特征性的拓?fù)鋮?shù)已用于在神經(jīng)科學(xué)研究中描述復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的非隨機(jī)拓?fù)鋵傩訹20]。癲癇患者存在特殊拓?fù)涓淖兲卣?且拓?fù)鋮?shù)異常與其臨床特征相關(guān)[21-22]。

2.1 EEG EEG是臨床診斷和評(píng)估癲癇的重要工具,具有無(wú)創(chuàng)、高時(shí)間分辨率和可持續(xù)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn),已廣泛用于CAE研究。EEG研究有助于解釋癲癇發(fā)作期間腦活動(dòng)的不同模式。既往多針對(duì)癲癇發(fā)作期間GSWD的產(chǎn)生及擴(kuò)散進(jìn)行分析。近年腦電信號(hào)的時(shí)間變異性逐漸受到關(guān)注,且發(fā)現(xiàn)癲癇患者功能連接(functional connectivity, FC)變化可能與治療有關(guān)[23]。一項(xiàng)將功率譜與同步化結(jié)合的時(shí)空-頻率特性研究[24]顯示,失神發(fā)作期間,CAE患兒EEG功率、頻率和空間同步性均增強(qiáng),且來(lái)源于額葉的放電源在數(shù)秒內(nèi)以2～4 Hz頻率在整個(gè)大腦中擴(kuò)散;CAE發(fā)作期間功率擴(kuò)散和腦網(wǎng)絡(luò)FC均具有類(lèi)似的“先增后抑”模式,而這種“后抑制”可能由FC“先增強(qiáng)”引起,與大腦負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制類(lèi)似。癲癇發(fā)作間期EEG頻譜功率亦可作為診斷和評(píng)估特發(fā)性全面性癲癇的生物標(biāo)志物[25]。有學(xué)者[26]提取頻譜功率,并與機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作,結(jié)果顯示,相比亞臨床放電,發(fā)作性放電在各頻段的頻譜功率均更高、各通道的FC則更低[27]。一項(xiàng)采用eLoreta源定位方法的研究[28]發(fā)現(xiàn),CAE發(fā)作期患兒額上回EEG α頻段明顯降低,而α頻段與記憶和注意力等認(rèn)知功能有關(guān)[29]。

2.2 MEG MEG可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腦神經(jīng)元神經(jīng)磁信號(hào),有助于定位癲癇活動(dòng)區(qū)[30],其時(shí)間分辨率達(dá)毫秒級(jí);MEG檢測(cè)不同頻段信號(hào)源有助于觀察CAE患兒異常腦網(wǎng)絡(luò)。

皮質(zhì)-丘腦環(huán)路完整是產(chǎn)生GSWD的前提條件;大腦皮層和丘腦在CAE癲癇發(fā)作中具有重要作用[3]。TENNEY等[31]指出,CAE患兒失神發(fā)作相關(guān)的重要皮層區(qū)域(額葉皮層、楔前葉)在各頻率之間的連接性均較強(qiáng)。CAE發(fā)作期,額葉、顳頂交界處和頂葉是腦源活動(dòng)的主要部位,丘腦則相對(duì)不活躍[32],可能阻止信息傳輸,對(duì)意識(shí)及認(rèn)知等產(chǎn)生影響;此時(shí)部分重要大腦區(qū)域可能重新組合而形成癲癇網(wǎng)絡(luò),調(diào)節(jié)失神發(fā)作,額葉皮質(zhì)在失神發(fā)作的啟動(dòng)和傳播中起重要作用[4]。失神發(fā)作的終止是漸進(jìn)過(guò)程而非突然事件[33]。SUN等[34]針對(duì)CAE發(fā)作及終止的FC動(dòng)態(tài)變化的研究結(jié)果顯示,相比發(fā)作期,CAE發(fā)作終止時(shí)額葉皮質(zhì)FC網(wǎng)絡(luò)模式出現(xiàn)明顯變化;且失神發(fā)作終止階段額葉皮質(zhì)活性顯著降低[35]。了解CAE發(fā)作終止特點(diǎn)有助于進(jìn)一步解釋失神發(fā)作的潛在自我調(diào)節(jié)機(jī)制,以制定新治療策略。研究[36]發(fā)現(xiàn),CAE發(fā)作約第1秒時(shí)患兒MEG頻譜功率增加,并推測(cè)其為CAE發(fā)生、發(fā)展的重要時(shí)間點(diǎn)。YIZHAR等[37]指出,可于癲癇發(fā)作1 s內(nèi)阻止GSWD發(fā)生。上述研究為臨床干預(yù)CAE提供了新思路。

2.3 fMRI 聯(lián)合人工智能算法有助于提高fMRI預(yù)測(cè)癲癇療效及預(yù)后的能力。一項(xiàng)以度中心性(degree centrality, DC)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法聯(lián)合預(yù)測(cè)CAE患兒對(duì)AED治療反應(yīng)的研究[38]顯示,CAE患兒DC發(fā)生顯著變化,但于AED治療后恢復(fù)正常,且AED治療后癲癇發(fā)作頻率與雙側(cè)角回DC呈顯著負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)采用rs-fMRI觀察CAE患兒腦網(wǎng)絡(luò)異常的研究[39]發(fā)現(xiàn),服用AED后,CAE患兒腦網(wǎng)絡(luò)間整合和分離顯著改善,且頂葉與丘腦間FC改變與治療后癥狀改善呈正相關(guān)。功能分離和整合對(duì)人腦功能網(wǎng)絡(luò)處理和綜合信息至關(guān)重要;fMRI數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法聯(lián)合有助于預(yù)測(cè)AED治療CAE的效果。低頻振幅分?jǐn)?shù)(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)研究[40]顯示,AED治療前,CAE患兒與DMN高度重疊區(qū)域的fALFF增高、殼核和丘腦fALFF降低,治療后fALFF均明顯改善;與DMN高度重疊區(qū)域fALFF增加提示DMN異常,提示癲癇相關(guān)區(qū)域自發(fā)異常放電可能導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)中斷。

EEG-fMRI有助于探索與癲癇放電相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化[41]。一項(xiàng)采用靜息態(tài)EEG-fMRI和圖論方法分析未用藥CAE患兒發(fā)作間期局部和整體腦功能網(wǎng)絡(luò)特征的研究[42]發(fā)現(xiàn),未用藥CAE患兒全腦水平小世界和聚集系數(shù)減少;從節(jié)點(diǎn)水平看,降低主要集中在雙側(cè)前額葉-丘腦皮質(zhì)環(huán)路, FC增加則主要集中于左側(cè)海馬區(qū)和右側(cè)顳中回;小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)減少反映了局部專(zhuān)業(yè)化與整體一體化之間的不平衡,而部分節(jié)點(diǎn)FC增加可能為維持認(rèn)知能力的代償反應(yīng)。

3 小結(jié)與展望

多種結(jié)構(gòu)和功能MR成像技術(shù)均已用于研究CAE,并已發(fā)現(xiàn)CAE患兒存在多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能改變,如額葉、顳葉、丘腦及扣帶回等,這些研究成果有助于了解CAE病理生理機(jī)制,為尋找疾病影像生物標(biāo)識(shí)、監(jiān)測(cè)病程、制定治療方案及評(píng)估療效等提供影像學(xué)依據(jù)。目前仍有許多問(wèn)題亟待解決,如按照是否用藥對(duì)CAE患兒進(jìn)行分類(lèi)觀察,以及整合各種成像技術(shù)、利用人工智能及機(jī)器學(xué)習(xí)等新技術(shù)提高評(píng)估效能等;未來(lái)將基于此更深入地了解CAE神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,為臨床提供更優(yōu)診治方案。