散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊結(jié)合地諾孕素防治子宮內(nèi)膜異位癥的作用研究

謝震,李曉明,丁霄,滑天

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是一種病因和病理機(jī)制均十分復(fù)雜的常見(jiàn)婦科疾病,具有侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率較高等特點(diǎn),多發(fā)生于育齡期女性[1]。藥物和手術(shù)治療是目前治療EMs的主要手段,其中激素類(lèi)藥物是西醫(yī)治療的常用藥物,可有效改善患者的臨床癥狀,但不良反應(yīng)較多;手術(shù)治療可能會(huì)對(duì)患者的卵巢功能造成不良影響,影響再次妊娠[2]。中醫(yī)將EMs歸屬于“癥瘕”“不孕”及“痛經(jīng)”等范疇,并認(rèn)為腎虛血瘀是導(dǎo)致EMs發(fā)生的主要病機(jī)。大量臨床證據(jù)已證實(shí)中醫(yī)在治療EMs上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),其可在不影響卵巢功能的基礎(chǔ)上有效抑制病變內(nèi)膜的持續(xù)生長(zhǎng),縮小病灶大小,且中成藥與西藥治療的臨床療效較單藥治療更優(yōu)[3-4]。鎮(zhèn)痛散結(jié)膠囊是由浙貝母、三七、血竭及薏苡仁等藥物共同組成的中成藥,具有軟堅(jiān)散結(jié)之效[5]。李楠等[6]研究已證實(shí),鎮(zhèn)痛散結(jié)膠囊對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥具有明確的治療效果?；谝陨媳尘?本院將地諾孕素與散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合應(yīng)用于EMs患者的臨床治療,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2020年2月至2022年2月邢臺(tái)市人民醫(yī)院收治的100例EMs患者作為研究對(duì)象,根據(jù)入院先后順序分為對(duì)照組和研究組,各50例。

納入標(biāo)準(zhǔn):① 均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為EMs,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南(第三版)》[7];② 僅盆腔內(nèi)發(fā)生病變;③ 肝腎功能無(wú)明顯異常;④ 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):① 近半年內(nèi)有過(guò)激素類(lèi)藥物治療史者;② 合并原發(fā)性統(tǒng)計(jì)、子宮腺肌病及其他惡性腫瘤者;③ 合并生殖道及尿路感染者;④ 合并精神異常者;⑤ 同時(shí)參與其他研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組給予地諾孕素片(華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20213831,規(guī)格:2 mg)治療,給藥時(shí)間為月經(jīng)周期第2～5 d,劑量為2次/日,10 mg/次。若為周期性出血患者,可加大劑量至30 mg/d。研究組在此基礎(chǔ)上加用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030127,規(guī)格:每粒裝0.4 g)治療,3次/日,1.6 g/次,兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):目標(biāo)癥狀完全消失,腹部超聲未見(jiàn)盆腔腫塊視為痊愈;目標(biāo)癥狀基本消失,腹部超聲示盆腔腫塊明顯縮小視為顯效;目標(biāo)癥狀明顯緩解,盆腔腫塊有所縮小視為有效;目標(biāo)癥狀無(wú)明顯改善,盆腔腫塊無(wú)改變視為無(wú)效。治療有效率為痊愈、顯效和有效患者例數(shù)總和與總例數(shù)之比。

1.3.2 臨床癥狀 ① 兩組患者治療后的視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS),共10分,總分越高,表示疼痛感受越重;② 采用超聲檢測(cè)兩組患者囊腫最大徑線(xiàn)的變化;③ 中醫(yī)證候積分:納入患者的臨床主癥包括性交痛、離經(jīng)之血和腹部按壓痛抵抗感,由輕至重分別賦值,共0～6分;次癥包括痛經(jīng)、行經(jīng)不暢、形寒肢冷、痛有定處或刺痛或絞痛及、帶下量多色等,由輕至重分為0～4分,得分越高,表示癥候越嚴(yán)重。

1.3.3 雌激素水平、血清學(xué)指標(biāo)及致痛物質(zhì)水平 ① 于患者空腹條件下,采集10 mL外周靜脈血,以1 000 r/min離心15 min,而后轉(zhuǎn)移上層血清至EP管中,應(yīng)用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)雌激素水平,包括雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)和促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH),試劑盒購(gòu)自強(qiáng)生公司;② 血清學(xué)指標(biāo):采用酶聯(lián)免疫免疫法檢測(cè)基質(zhì)金屬的蛋白酶-9(matrix metalloprotease-9,MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平,糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)采用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè),試劑盒由美國(guó)R&B公司生產(chǎn);③ 致痛物質(zhì):前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)、緩激肽(bradykinin,BK)均采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè),試劑盒均購(gòu)自Enzo Life Sciences公司,檢測(cè)操作均符合試劑盒說(shuō)明書(shū)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4 比較兩組患者的不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

研究組年齡22～48歲,平均(32.36±1.83)歲,月經(jīng)周期24～36 d,平均(28.27±1.43)d,改良美國(guó)生育協(xié)會(huì)(r-AFS) EM分期:Ⅰ期15例,Ⅱ期 18例,Ⅲ期17例。對(duì)照組年齡23～49歲,平均(31.94±1.71)歲,月經(jīng)周期25～35 d,平均(27.83±1.56)d,改良美國(guó)生育協(xié)會(huì)(r-AFS) EM分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期20例,Ⅲ期12例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療效果對(duì)比

研究組中1例無(wú)效,治療有效率為98.00%,對(duì)照組中9例治療無(wú)效,治療有效率為82.00%。組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.111,P<0.05)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組治療效果比較

2.3 兩組痛經(jīng)VAS評(píng)分、囊腫大小及中醫(yī)證候積分比較

研究組治療后痛經(jīng)VAS評(píng)分、囊腫大小、中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)圖2。

注:A:痛經(jīng)VAS評(píng)分;B:囊腫大小;C:中醫(yī)證候積分;組間對(duì)比,*P<0.05圖2 兩組痛經(jīng)VAS評(píng)分、囊腫大小及中醫(yī)證候積分比較

2.4 兩組治療前后雌激素水平比較

兩組治療前各項(xiàng)雌激素指標(biāo)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與治療前對(duì)比,兩組治療后FSH、E2及P水平均明顯降低,且研究組的雌激素水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表2。

表2 兩組治療前后雌激素水平比較

2.5 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療后,兩組血清MMP-9、CA125及VEGF水平均較治療前明顯降低,研究組各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)改善效果更佳(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表3。

表3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.6 兩組治療前后致痛物質(zhì)水平對(duì)比

治療后,兩組血清BK、PGF2α水平均明顯降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表4。

表4 兩組治療前后致痛物質(zhì)水平比較

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

經(jīng)治療后,兩組患者均出現(xiàn)程度不一的不良反應(yīng),包括乳房輕度脹痛、陰道不規(guī)則少量出血及輕度皮疹等,經(jīng)對(duì)癥治療后有效緩解。研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.00%和24.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.353,P<0.05),見(jiàn)圖3。

圖3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

調(diào)查顯示EMs在育齡女性中的發(fā)病率可達(dá)3%～10%[8],且近年來(lái)呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。雖然目前關(guān)于EMs的具體病理機(jī)制尚未完全明確,但已有研究證實(shí)EMs的發(fā)生與卵巢內(nèi)分泌功能紊亂存在一定的相關(guān)性,在雌激素的影響下,EMs患者會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)異常,周?chē)M織在雌激素刺激下形成纖維性反應(yīng),繼而導(dǎo)致結(jié)節(jié)或囊腫的發(fā)生[9-10]。由此可見(jiàn),降低雌激素水平對(duì)于改善EMs患者的治療效果具有重要的意義。

地諾孕素是一種新研制的混合型孕激素,可通過(guò)介導(dǎo)下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)雌激素水平來(lái)實(shí)現(xiàn)緩解EMs患者盆腔疼痛和痛經(jīng)癥狀[11-12]。此外,該藥對(duì)血管形成和炎癥反應(yīng)均具有明顯的抑制作用,可進(jìn)一步阻礙異位病灶的形成,預(yù)防EMs的再次復(fù)發(fā)[13]。本研究結(jié)果顯示,研究組治療有效率更高,且研究組治療后痛經(jīng)VAS評(píng)分、中醫(yī)證候積分均較對(duì)照組顯著偏低,囊腫更小,提示兩種藥物治療方案均可明顯改善患者的臨床癥狀,但與地諾孕素單藥治療相比,聯(lián)合散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊治療可起到協(xié)同增效的作用,可更好地改善EMs患者的痛經(jīng)程度,縮小其囊腫病灶。這可能是因?yàn)閮伤幾饔脵C(jī)制存在差異,且彼此之間無(wú)相互拮抗,可從不同環(huán)節(jié)共同作用于異位的子宮內(nèi)膜,提高治療效果。此外,研究組治療后E2、FSH、P水平均顯著低于對(duì)照組,提示下調(diào)雌激素水平可能是散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合地諾孕素治療EMs患者療效的機(jī)制之一。分析其原因在于鎮(zhèn)痛散結(jié)膠囊組成中的血竭、三七等均具有散瘀補(bǔ)血之效,均可促進(jìn)臟腑的氣血運(yùn)行,恢復(fù)胞宮機(jī)能,抑制性激素對(duì)EMs疾病發(fā)展的促進(jìn)作用[14]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊中包含多種黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、酚酸類(lèi)及皂苷類(lèi)化學(xué)成分[15],以上成分均可與MMP-9靶蛋白相互作用,并通過(guò)PKA、PKG、PI3K 等信號(hào)通路和鈣離子通道調(diào)節(jié)血液中致痛物質(zhì)含量,發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。VEGF是一種促血管生長(zhǎng)因子,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有著明顯的促進(jìn)作用,徐群群等[16]研究指出,VEGF的基因多態(tài)性與EMs的發(fā)生存在密切聯(lián)系,可作為臨床診斷EMs和評(píng)估療效的有效參考指標(biāo)。CA125則是一種常見(jiàn)的糖蛋白類(lèi)物質(zhì),有報(bào)道指出當(dāng)EMs患者存在炎癥反應(yīng),其子宮內(nèi)膜可分泌大量CA125,明顯高于普通人[17]。雖然血清CA125對(duì)EMs疾病診斷的價(jià)值不高,但其在非經(jīng)期的水平變化可輔助臨床評(píng)估EMs患者的病情。本研究結(jié)果顯示,研究組治療后MMP-9、CA125及VEGF水平均明顯低于對(duì)照組,表明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊結(jié)合地諾孕素治療可有效下調(diào)EMs血液中CA125、MMP-9及VEGF水平,提示臨床可通過(guò)監(jiān)測(cè)血清CA125、MMP-9及VEGF水平來(lái)評(píng)估EMs患者的臨床療效。

BK是一種可直接或間接作用于初級(jí)傷害性感受神經(jīng)元的內(nèi)源性致痛物質(zhì),可加速炎癥介質(zhì)和P物質(zhì)的釋放,與EMs患者疼痛的產(chǎn)生存在密切聯(lián)系[18]。PGF2α則是一種可引起血管強(qiáng)烈收縮的炎性因子,具有較強(qiáng)的致痛作用,與EMs相關(guān)疼痛的病理反應(yīng)密切相關(guān)[19]。楊劍等[20]研究發(fā)現(xiàn),EMs患者的血清BK、PGF2α水平明顯高于正常人群,且與EMs患者的痛經(jīng)程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后血清BK、PGF2α水平均明顯降低,其中研究組患者的致痛物質(zhì)水平改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組,這表明在地諾孕素的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊治療可起到更為顯著的鎮(zhèn)痛作用。相關(guān)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)已證實(shí),散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊對(duì)黃體功能具有一定的保護(hù)作用,可拮抗腎上腺素收縮血管作用,并通過(guò)降低血漿中PGF2α水平和改善微循環(huán)血流灌注起到改善痛經(jīng)癥狀的作用。這表明下調(diào)致痛物質(zhì)表達(dá)水平是散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合地諾孕素改善EMs患者臨床癥狀的作用機(jī)制之一。三七、血竭可化瘀定痛、通絡(luò)止痛,通過(guò)改善盆腔瘀血狀態(tài)驅(qū)逐“離經(jīng)之血”,促進(jìn)異位病灶瘀血消散;浙貝母則可清熱化痰、散結(jié)消癰,薏苡仁具有除痹、排膿、解毒散結(jié)之效,多種藥物組方共同促進(jìn)機(jī)體正氣恢復(fù),促使氣血流通,發(fā)揮治療效果。此外,研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較低,提示此治療方案的安全性較高。

綜上所述,散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊結(jié)合地諾孕素對(duì)EMs患者具有明確的治療效果,可明顯減輕患者的疼痛癥狀,縮小盆腔包塊,可通過(guò)下調(diào)內(nèi)分泌水平及致痛物質(zhì)水平實(shí)現(xiàn)治療效果,且安全性較高。本研究仍存在不足之處,納入樣本均來(lái)源于本院區(qū),較為單一,仍需多中心、大樣本研究驗(yàn)證結(jié)論準(zhǔn)確性。