不伴認知功能障礙早期2型糖尿病腦結構改變＊

唐湘雍 陳彥孜 于大飛 李 笑 曾 婷 邱小玲 張玉忠,* 吳仁華

1.南方醫(yī)科大學附屬龍華人民醫(yī)院影像科 (廣東 深圳 518109)

2.汕頭大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院影像科 (廣東 汕頭 515041)

2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)是一種嚴重影響人類健康的慢性代謝性疾病[1]，具有多器官、多系統(tǒng)受累的特點[2]。糖尿病可導致大腦廣泛的結構與功能損傷，這種損傷被認為與認知功能障礙密切相關[2-3]，主要表現(xiàn)為記憶力及學習力下降[4]。既往多數(shù)對于糖尿病認知功能損害的研究多針對白質微結構改變，而皮層及皮下灰質核團的改變亦是患者認知功能損害的病因之一[5],研究表明T2DM患者深部灰質核團發(fā)生了結構改變[5-9]。且既往大多數(shù)對于糖尿病腦損傷研究主要針對出現(xiàn)了認知功能障礙的患者，本文致力于研究早期T2DM在認知功能出現(xiàn)障礙前的腦皮層結構及皮下核團損傷區(qū)域，有望為T2DM的認知功能損傷機制提供一定參考，并對早期糖尿病腦損傷的早期認識、及時干預提供新的臨床指標及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院2021年6月至2022年6月門診及住院確診為早期T2DM的患者(診斷標準參照美國糖尿病協(xié)會：有糖尿病癥狀，空腹血糖＞7.0mmol/L，隨機血糖＞11.1mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗后2小時血糖＞11.1mmol/L)27例(病例組)，且無明顯并發(fā)癥。

納入標準：年齡＜60歲，確診為2型糖尿??；右利手，視覺、聽覺、語言功能良好；簡易精神狀態(tài)量表檢查(the mini-mental state examination，MMSE)評分均≥27分，蒙特利爾認知量表(MoCA)評分均≥26分；腦白質變性灶評分(ARWMC score)＜2；病程小于10年；無高血壓、高脂血癥；無MRI檢查禁忌癥。排除標準：有顱腦感染、腫瘤病史、手術史或外傷史，或其他脫髓鞘疾、先天發(fā)育異常病史；有基礎病、慢性病及全身性疾病史，如乙肝，甲狀腺功能障礙，肝、腎功能損傷，嚴重貧血，風濕免疫系統(tǒng)疾病等；有腦缺血缺氧史(如呼吸心臟驟停)、長期低血糖史，或曾發(fā)生過酮癥酸中毒或因糖尿病引起的昏迷；有酗酒、吸煙成癮及長期服用藥物、毒品依賴。對照組為21例年齡、性別、教育程度、BMI指數(shù)、血壓、血脂與病例組匹配，且自愿參加本研究的正常志愿者，無明顯MRI檢查禁忌癥，無高血壓、血糖血脂增高。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學附屬龍華人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有納入本研究的T2DM患者及正常志愿者均簽署知情同意書，批準文號：KY2019114。

1.2 儀器與方法對每個被試進行磁共振掃描，采用Siemens 3.0T磁共振掃描儀，選用16通道頭部線圈進行掃描，采集矢狀位3D-T1WI圖像、軸位T2WI及矢狀位T2-FLAIR圖像，主要掃描參數(shù)設置如下：3D-T1WI：TR 600ms，TE 28ms，F(xiàn)OV 250mm×250mm×176mm，矩陣 252×250，體素 1×1×1，層間距 -0.5mm，激勵次數(shù) 1，翻轉角 90°。T2WI：TR 3000ms，TE 105ms，層厚 5mm。T2-FLAIR：TR 9000ms，TE 130ms，TI 2500ms，層厚5mm。所有被試均基于T2-FLAIR序列進行腦白質變性灶評分，由三名臨床經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)師評估，評分均小于2分(ARWMC score＜2)方可納入研究。

1.3 數(shù)據(jù)處理使用dcm2nii工具對原始數(shù)據(jù)DICOM文件進行格式轉換，轉換成NIFTI文件，并檢查數(shù)據(jù)質量，使用調整方向和去脖子后的文件作為T1結構像用于皮層厚度及皮下核團體積分析。使用Freesurfer 6.0(https://freesurfer.net)軟件對每個被試的皮層厚度、皮下核團體積指標進行計算，并檢查各步驟的結果質量，皮層厚度指的是軟膜表面和白質表面之間的最短距離。每一個頂點都生成一個皮層厚度值。將原始T1像轉換格式為mgz格式，使用recon-all命令對每個被試進行Freesurfer分割和配準，并計算得到皮層厚度、皮下核團體積指標。

1.4 統(tǒng)計學方法在Freesurfer軟件下，采用雙樣本T檢驗分析，使用DODS(different offset different slope)統(tǒng)計模型，將去均值后的年齡，性別，受教育程度作為協(xié)變量，選擇頂點閾值絕對值2，團塊水平蒙特卡洛模擬方法進行多重比較校正，比較T2DM組和正常對照組間的皮層厚度、不同皮下核團體積差異，vertexP＜0.01，ClusterP＜0.05作為顯著性閾值。

應用SPSS 21軟件對兩組間人口學及臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-Wilk(S-W)檢驗來檢測數(shù)據(jù)的正態(tài)性。利用卡方檢驗(交叉分析)去研究不同組別對于性別差異關系，采用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗對兩組間年齡、BMI指數(shù)、血糖、血脂、血壓及不同皮下核團體積數(shù)據(jù)進行兩兩比較。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學及臨床數(shù)據(jù)本研究納入27例T2DM患者及21例正常健康志愿者。統(tǒng)計結果顯示，T2DM組及對照組在年齡、性別、受教育程度及BMI指數(shù)方面，兩組間無顯著差別。T2DM組病程時間中位數(shù)(四分位數(shù))M(QR)為4(0.48,7)，見表1。

表1 病例組及對照組人群及臨床指標統(tǒng)計

2.2 T2DM 組及對照組皮層厚度指標雙側大腦半球vertexP＜0.01，ClusterP＞0.05，顯示差異無統(tǒng)計學意義(表2～3)。-log10P值＞0，表示該團塊病例組相比對照組提高；-log10P值＜0，表示該團塊病例組相比對照組降低。但左側下頂葉、上顳葉、內嗅及右側紡錘、上頂葉、上顳葉部分腦區(qū)皮層厚度有減低趨勢(-log10P值＜0，vertexP＜0.01)(圖1)。

圖1 皮層厚度前后側差異，紅色區(qū)域表示該團塊病例組相比對照組提高；藍色團塊表示該團塊病例組相比對照組降低，差異無統(tǒng)計學意義。圖2 差異腦區(qū)顯示圖。紅色：左側丘腦；藍色：左側蒼白球。

表2 左側大腦半球皮層厚度差異區(qū)域

表3 右側大腦半球皮層厚度差異區(qū)域

2.3 皮下核團結果T2DM組及對照組19個皮下核團體積差異結果顯示，病例組左側蒼白球及丘腦的體積較正常對照組縮小，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。余右側蒼白球及丘腦、雙側尾狀核、殼核、海馬、杏仁核、伏隔、胼胝體后、中后、中、中前、前均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，見表4及圖2。

表4 19個不同皮下核團及腦脊液體積及其差異對比(mm3)

3 討論

本研究通過基于皮層的形態(tài)學測量方法，利用Freesurfer軟件對皮層及皮下核團結構進行分割，得出結果如下：早期T2DM及正常對照組皮層厚度差異無統(tǒng)計學意義，但顳頂葉多發(fā)腦區(qū)表現(xiàn)出皮層厚度減低趨勢；皮下核團中，T2DM左側丘腦及蒼白球體積較正常組減低。

3.1 早期不伴認知功能障礙糖尿病患者皮層厚度改變糖尿病患者皮層厚度改變受很多因素影響，其中年齡、高血壓是其最大危險因素，多數(shù)學者認為不同年齡段的大腦灰白質體積存在明顯差異，Mulholland MM等人在對黑猩猩的研究里，認為年齡更大的黑猩猩存在更多關于認知功能的腦區(qū)體積縮小[10]，另外Jenkins LM等人認為高血壓存在多發(fā)腦區(qū)結構的改變[11]。本研究所有納入病例組及對照組被試年齡均小于60歲，可認為去除了年齡對于皮層體積丟失的影響。其次，所有納入研究的T2DM及正常對照組均無明顯血壓、血脂異常，既往研究證實血壓、血脂的增高對于皮層結構亦有較大影響，Jeff DW等在一項大樣本研究中證實血壓及血脂控制不良是糖尿病患者認知功能下降的危險因素，可加重患者記憶喪失，甚至導致最嚴重的并發(fā)癥癡呆的發(fā)生[12]。Li等則認為血壓增高主要表現(xiàn)為頂葉、扣帶、楔前葉多發(fā)腦區(qū)皮層的厚度減低[13]。筆者選取單純糖尿病人進行皮層及皮下核團改變的研究，去除了多方面因素的影響，顯示雖然T2DM組皮層厚度較正常對照組無明顯統(tǒng)計學差異，但是在多個區(qū)域出現(xiàn)了皮層厚度vertexP＜0.01，如左側下頂葉、上顳葉、內嗅及右側紡錘、上頂葉、上顳葉，說明這些區(qū)域雖無明顯統(tǒng)計學差異，皮層厚度表現(xiàn)出減低趨勢。分析具體原因如下：可能由于本研究選取的T2DM病人病程較短，無明顯并發(fā)癥，且有部分初發(fā)患者納入研究。糖尿病腦損傷是慢性、漸近性過程，患者患病時間較短，高血糖的狀態(tài)維持時間較短，皮層厚度改變沒有呈現(xiàn)顯著差異，只表現(xiàn)顳葉及頂葉部分腦區(qū)皮層厚度減低趨勢，隨著病程時間延長，長期高血糖對腦組織損傷可能表現(xiàn)更加明顯。顳葉是聽覺、語言、記憶中樞，顳葉受損會導致認知相關功能減低[14]；而頂葉的感覺聯(lián)合區(qū)域可進行多種感覺信息與言語的整合，頂葉受損會出現(xiàn)嚴重的認知功能障礙(如失用、失認、失算及情境記憶障礙)[15]。既往研究也證實在T2DM患者的額葉、顳葉、頂葉及邊緣皮層區(qū)尤其是顳葉，容易導致皮層萎縮，尤其是在病程長達15年的患者中皮層萎縮更加明顯[16-17]，長期持續(xù)高血糖狀態(tài)會加重患者腦實質萎縮。本研究選取的患者病程均小于10年，亦可能是導致皮層厚度尚未發(fā)生顯著改變的原因之一。且多發(fā)顳頂葉腦區(qū)的vertexP＜0.01，這些區(qū)域的潛在改變，可能是導致糖尿病人容易發(fā)展成認知功能障礙的原因之一。本組T2DM患者MMSE及MoCA評分無明顯異常，雖無明顯臨床意義的認知功能障礙，但隨著病程的延長，這種顳、頂葉的潛在損傷趨勢是否會加重糖尿病人認知功能障礙進展，是否會表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異，這是今后我們值得深入探索的方向之一。

3.2 皮層下核團研究早期T2DM組左側丘腦及蒼白球體積較對側縮小，差異具有統(tǒng)計學意義。既往很多研究證實糖尿病對皮下核團的影響主要發(fā)生在雙側海馬、丘腦、尾狀核等，是公認導致認知功能障礙的主要指標[18-19]。丘腦及蒼白球是人體的感覺及運動神經(jīng)通路重要的中間樞紐，其結構缺陷，亦可能導致機體的運動或認知功能障礙[20]，本組T2DM患者丘腦及蒼白球體積的縮小，與既往研究基本相對應。但本研究T2DM僅表現(xiàn)左側皮下核團的差異，而右側不明顯，右利手是否與團塊體積改變相關，今后需要進一步探索。本組納入T2DM患者雖認知功能評分正常，其腦內核團如丘腦及蒼白球卻表現(xiàn)出微結構差異，說明在患者臨床癥狀出現(xiàn)前，就出現(xiàn)了一定程度的腦結構改變，腦實質宏觀結構的損傷早于臨床認知障礙出現(xiàn)，早在之前Li等人在一項研究中，就證實了這一點[21-22]，也與本文的結果基本符合。有文獻表明，癡呆是糖尿病發(fā)生的最嚴重腦損害，T2DM導致癡呆發(fā)生風險增高50%[23]，而腦萎縮、認知功能障礙、癡呆是無法逆轉的損傷，給社會造成了沉重的負擔，對其進行及時干預、延緩病程進展相當重要。本文探索T2DM這種早期結構改變，也為今后臨床上對于這類患者的認知功能損傷進行早期干預提供了參考及線索。

總之，T2DM患者持續(xù)高血糖狀態(tài)，容易發(fā)生多器官、多系統(tǒng)的損害，相對于其他器官損害，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等，糖尿病腦病由于其臨床癥狀相對隱匿，在臨床中相對容易忽略。但這種損傷是不可逆的，不容易發(fā)現(xiàn)及診斷，因此本研究對無認知功能障礙早期T2DM的研究，有望對糖尿病腦病的早期診斷提供一定的參考，具有一定的臨床意義。

本研究存在以下不足：首先是本研究為橫斷面研究，沒有對病程時間長短做縱向分組，可在今后的研究中對比一組病程較長的患者，研究不同病程時間T2DM腦損害的改變；另外本研究沒有考慮胰島素等藥物對腦微觀結構改變的影響，可能會對實驗結果產(chǎn)生一定的干擾。

總之，對于不伴認知功能障礙的早期糖尿病患者，皮層厚度多發(fā)區(qū)域的減低趨勢以及左側丘腦及蒼白球體積縮小，提示早期糖尿病對于皮層及皮下核團的結構改變，可為臨床對糖尿病腦病的進展及時干預提供一定的參考。